Fisiopatologia JLC

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Dr. Alejandro Correa Flores • Tema: Fisiopatología de la Diabetes Mellitus • Subtemas: Historia natural de la Diabetes Melllitus tipo-1 Historia natural de la Diabetes Mellitus tipo-2 Fisiología de la secreción de insulina Insulinoresistencia Prediabetes • Presentación del tema: La importancia de las bases fisiológicas de la historia natural de la diabetes mellitus, en la transición del estado normal euglucémico, prediabetes y diabetes mellitus. La caracterización de los diferentes tipos de diabetes mellitus, en base a las características fisiopatológicas, identificando la diabetes mellitus tipo 1, tipo 2 y diabetes gestacional. La participación activa continua de diferentes hormonas que influyen para mantener el estado euglucémico normal y los cambios bioquímicos que pueden alertar al paciente/médico, la familia y a la población en general. Identificación de los factores genéticos y ambientales modificables y no modificables que influyen para que se presente la insulinoresistencia y las características bioquímicas y manifestaciones clínicas de síndrome metabólico. • Objetivos de aprendizaje: 1. Unificar criterios en los conceptos de la fisiopatología de la diabetes mellitus 2. Identificar las bases fisiopatológicas de la historia natural de la diabetes mellitus150 3. Identificar las características fisiopatológicas de la Diabetes mellitus tipo 1, tipo 2 4. Identificar las diferencias entre diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 5. Identificar los picos de liberación de insulina en la génesis de la diabetes mellitus tipo-2 6. Interpretar la fisiopatología e identificar los cambios incipientes en el metabolismo de la glucosa “Prediabetes” 7. Identificar el ambiente hormonal que favorece la insulinoresistencia 8. Analizar e identificar los factores geneticos/ambientales modificables y no modificables que participan en la insulinoresistencia y diabetes melltus tipo-2 • Materiales de Consulta: 1. Reaven G, et al. Diabetes 1988;37:1020–1024 2. UKPDS 33 Lancet. 1998;332:837-53 3. Lebovitz H. Diabetes Review 1999:7:139-153 4. American Diabetes Association.Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2004;(Supplemento 1):S5- S10 5. American Diabetes Association.Standars of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2004; 27(Supplemento 1):S15-S35 6. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The Effect of Intensive Treatment of diabetes on the development and progression oflong term complications in insulin-dependent diabetes mellitus (DCCT). N. Engl J Med 329:977-986,1993 Guía de Estudio “Actualización en Diabetes, Obesidad e Hipertensión Arterial como factores de Riesgo Cardiometabólico”
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    25-Jun-2015
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Gua de EstudioActualizacin en Diabetes, Obesidad e Hipertensin Arterial como factores de Riesgo CardiometablicoDr. Alejandro Correa Flores Tema: Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus Subtemas: Historia natural de la Diabetes Melllitus tipo-1Historia natural de la Diabetes Mellitus tipo-2 Fisiologa de la secrecin de insulina Insulinoresistencia Prediabetes

Presentacin del tema: La importancia de las bases fisiolgicas de la historia natural de la diabetes mellitus, en la transicin del estado normal euglucmico,prediabetes y diabetes mellitus. La caracterizacin de los diferentes tipos de diabetes mellitus, en base a las caractersticas fisiopatolgicas, identificando la diabetes mellitus tipo 1, tipo 2 y diabetes gestacional. La participacin activa continua de diferentes hormonas que influyen para mantener el estado euglucmico normal y los cambios bioqumicos que pueden alertar al paciente/mdico, la familia y a la poblacin en general. Identificacin de los factores genticos y ambientales modificables y no modificables que influyen para que se presente la insulinoresistencia y las caractersticas bioqumicas y manifestaciones clnicas de sndrome metablico.

Objetivos de aprendizaje:1. Unificar criterios en los conceptos de la fisiopatologa de la diabetes mellitus 2. Identificar las bases fisiopatolgicas de la historia natural de la diabetes mellitus150 3. Identificar las caractersticas fisiopatolgicas de la Diabetes mellitus tipo 1, tipo 2 4. Identificar las diferencias entre diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 5. Identificar los picos de liberacin de insulina en la gnesis de la diabetes mellitus tipo-2 6. Interpretar la fisiopatologa e identificar los cambios incipientes en el metabolismo de la glucosa Prediabetes 7. Identificar el ambiente hormonal que favorece la insulinoresistencia 8. Analizar e identificar los factores geneticos/ambientales modificables y no modificables que participan en la insulinoresistencia y diabetes melltus tipo-2

Materiales de Consulta:

1. Reaven G, et al. Diabetes 1988;37:10201024 2. UKPDS 33 Lancet. 1998;332:837-53 3. Lebovitz H. Diabetes Review 1999:7:139-153 4. American Diabetes Association.Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2004;(Supplemento 1):S5-S10 5. American Diabetes Association.Standars of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2004; 27(Supplemento 1):S15-S35 6. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The Effect of Intensive Treatment of diabetes on the development and progression oflong term complications in insulin-dependent diabetes mellitus (DCCT). N. Engl J Med 329:977-986,1993

FISIOPATOLOGA DE LA DIABETES MELLITUS

HISTORIA NATURAL DE LA DM-1

Puede tener varios escenarios, el ms comn es aquel en que la enfermedad sigue una secuencia: 1. Glucosa alterada en ayunas 2. Intolerancia a la glucosa 3. Disminucin en la secrecin de insulina 4. Agotamiento en la secrecin de insulina

HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES (DM1)

El proceso de desarrollo de la DM 1 es gradual, pudiendo ser necesarios varios aos antes de que se manifieste clnicamente La enfermedad se desarrolla por el ataque del sistema inmune contra las propias clulas beta del pncreas, encargadas de producir la insulina. Este proceso parece tener varias etapas: 1. Susceptibilidad o predisposicin gentica, en la que parece haber implicados varios genes. 2. Adems, parece necesario que ocurra un factor desencadenante ambiental (infeccin viral, estrs, toxinas, etc.), tras el cual, aparece el proceso inmunolgico frente a las propias clulas beta, que son destruidas

HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 1 DE PRESENTACIN AUTOINMUNEAnticuerpos negativos Evento precipitante Anticuerpos positivosGlucemia En ayuno Cantidad de clulas beta

C.T.O.G. anormal Diabetes manifiesta

Aos

Pptido C ausente

HISTORIA NATURAL DE LA DM 1En trminos generales, la historia de la diabetes tipo 1 (auto inmune) es la siguiente:

Enfermedad viral

Formacin de autoanticuerpos

Destruccin inmune de clulas beta

Hiperglucemia postprandial

Contina dao a clulas beta

Secrecin de insulina an suficiente

Contina dao inmune a clulas beta Diabetes Mellitus tipo 1

Hiperglucemia en ayuno

Persiste dao inmune Alteracin en tolerancia a la glucosa

La secrecin de insulina se agota

FISIOPATOLOGA DE LA DIABETES TIPO 2 (DM-2)

Las alteraciones metablicas que desembocan en el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 estn presentes durante aos e incluso dcadas previas a la aparicin de la enfermedad Se han distinguido tres puntos clave o alteraciones metablicas que caracterizan a la misma: a. Resistencia a la insulina b. Aumento de la produccin heptica de glucosa c. Presencia de un defecto secretor de insulina

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDADEn trminos generales, la historia de la DM 2 es: Individuo sano Factores de riesgo Resistencia a la insulina

+ =

= + =

Gluco y lipotoxicidad

Obesidad y malos hbitos dietticos

Hipersecrecin de insulina

Alteracin en tolerancia a la glucosa

Disminuye secrecin de insulina

Diabetes mellitus

FACTORES DE RIESGOFactores genticos

Historia familiar positiva

Incidencia 25-50%; padre y madre con DM 2 = riesgo para los hijos a los 65 aos = 45%. Si los padres desarrollan DM 2 antes de los 50 aos, riesgo para los hijos = 25%. Si los padres desarrollan DM 2 despus de los 50 aos, riesgo para los hijos = 15%.

Factores ambientales:Nutricionales:

Desnutricin ancestral- peso subnormal en no prematuros Obesidad - principalmente visceral -central- de larga duracin Sedentarismo

Medicamentos - glucocorticoides, tiazidas, anticonceptivos, etc.

Edad:

Adolescencia = aumento de la resistencia, Obesidad y sedentarismo, cerca del 40% de los nuevos Dx. de DM en adolescentes y nios corresponde al tipo 2 Ancianos = disminucin de la sensibilidad a la insulina inactividad + obesidad

Sexo:

No hay diferencia significativa Niveles altos de testosterona y niveles disminuidos de protena transportadora de hormonas sexuales (SHBG) en mujeres = prediabetes e hiperinsulinemia

FACTORES DE RIESGO NO MODIFICABLES

HISTORIA FAMILIAR de Primer grado con DM (Padres, hermanos) RAZA (HISPANA) EDAD > 45 AOS Mujer con antecedentes de Diabetes Gestacional MUJERES CON NIOS QUE AL NACER HAN PESADO MS DE 4 KILOS

FACTORES DE RIESGO MODIFICABLES:

Sobrepeso y Obesidad ndice Cintura-Cadera > 0.9 en Hombre y en mujer >0.8 Presin Arterial sistlica >140 mmHg Triglicridos > 150 mg/dl Sedentarismo Hbitos alimenticios inadecuados Dietas hipercalricas- en CARBOHIDRATOS Y GRASA SATURADA Prediabetes en el postparto

AMERICAN ASSOCIATION OF DIABETES EDUCATORS, 2001 COMPREHENSIVE REVIEW COURSE; NORMAL PHYSIOLOGY AND PATHOPHYSIOLOGY

FASES EN EL DESARROLLO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2Sensibilidad insulina 30% 50% 70% 100% Secrecin insulina 50% 70-100% 150% 100% Diabetes Prediabetes Metabolismo de la glucosa alterado Metabolismo normal de la glucosa Enfermedad cardiovascular 50% 40% 10%

EL ICEBERG DE LA DIABETESHorizonte Clnico

Personas con diabetes ( 6.5 millones) Desconocen su enfermedad 50%

Con Prediabetes (10-14millones) Poblacin sin diabetes (expuesta a factores de riesgo 35 37 millones)

INSULINA HUMANA1GLY

Cadena A

2

ILE

VAL

3GLU

ASN

Cadena BPHE

4GLN

SCYS

CYS

21 20

5

SASN CYS GLU THR SER ILE CYS GLN SER LEU TYR LEU

TYR

6 7

19 18

1VAL

2ASN

8

17 16

3 4

SGLN HIS

9 10 11 12 13 14

15

STHR Lys LYS

SLEU CYS

30

5 6

SGLY SER PHE HIS PHE LEU VAL GLY ARG GLU ALA LEU TYR LEU VAL CYS GLY GLU TYR

LYS PRO THR

29 28

7

27 26

8 9

25 24

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19 20

21

22

23

INSULINA (I) Hormona peptdica formada por dos cadenas de aminocidos, unidas entre s por puentes disulfuro Peso molecular de 6.000 Efectos pleiotropicos en el organismo Captacin, almacenamiento y liberacin de glucosa, aminocidos y cidos grasos Participa en el control de la funcin simptica Participa en el transporte inico a travs de las membranas Tiene efectos en la proliferacin y diferenciacin celular

INSULINA (II)

Promueve la captacin, depsito y uso de glucosa por el hgado Promueve el metabolismo de glucosa en el msculo Aumenta el transporte de glucosa a la mayor parte de las clulas del organismo, a excepcin de las clulas cerebrales, las gnadas y los eritrocitos Facilita el depsito de grasa en el tejido adiposo Promueve la entrada de aminocidos a las clulas, estimula la formacin de protenas e impide su degradacin

FASE (BASAL) DE SECRECIN DE INSULINA (FBSI)

No Diabtico

FBSI Inhibicin de

Captacin de glucosa en el hgadoy tejidos perifricos

gluconeognesis heptica

GPA

FASE (BASAL) DE SECRECIN DE INSULINA (FBSI)

FBSIDiabtico Captacin de glucosa en el hgado y tejidos perifricos Inhibicin de gluconeognesis heptica

GPAResistencia a la insulina Glucotoxicidad

SECRECIN NORMAL DE INSULINADesayuno Almuerzo Comida Cena Ayuno80 40 007 11 15 19 23 03 07 11 15 19 23 03 07

Insulina ( U/mL) Glucemia ( U/mL)

120

100

80

6007 11 15 19 23 03 07 11 15 19 23 03 07

Horario

DIABETES MELLITUS

FISIOPATOLOGA

La funcin de la clula beta se agota con el tiempo La diabetes mellitus es una enfermedad crnica, de carcter progresivo y sin curacin El efecto aterognico de la diabetes mellitus inicia antes del diagnstico clnico

PRDIDA DE LA PRIMERA Y SEGUNDA FASE DE SECRECIN DE INSULINA EN LA DIABETES TIPO 2100

Insulinemia U/mL

80

Normales n = 18 2-3% 20% Diabticos n = 15

60

40

20 Glucemia Ayuno = 98 2 mg/dL 0 -30 0 30 -30 0 30 60 % contenido de insulina en clula betaD Porte Jr : Diabetes 1991; 40:166

Glucemia Ayuno = 177 9 mg/dL

DIABETES MELLITUS TIPO-2

La hiperglucemia postprandial se produce por la prdida de la primera fase de secrecin de la insulina en el pncreas La importancia clnica de Intolerancia a la glucosa y de Glucemia en ayunas alterada (Prediabetes) es el mayor efecto aterognico a nivel macro que microvascular que incluso la diabetes mellitus misma

PATRONES DE SECRECIN INSULNICA EN PACIENTES DIABTICOS Y EN INDIVIDUOS SANOS800

Secrecin Insulnica (pmol/min)

Individuos Sanos Pacientes con DM

700 600 500 400 300 200 100 6am 10am 2pm 6pm 10pm

2am

6am

Polonsky KS y col N Eng J Med 1996; 334:777

FACTORES QUE MANTIENEN LA TOLERANCIA A LA GLUCOSA EN PERSONAS SANAS

Secrecin de insulina Captacin de glucosa por los tejidos Perifrica (msculo) > 90% Esplcnica (hgado e intestino) Tejido adiposo 1 a 2% Supresin de la gluconeognesis heptica

De Fronzo RA, Bonadonna RC, Ferrannini E. Diab Care 1992; 15: 319

GLUCEMIA PLASMTICA EN 24 HRS. PERSONAS SIN DIABETES Y CON DIABETES TIPO 2Picos hiperglucmicos No diabticos Diabetes tipo 2 al diagnstico Diabetes tipo 2 avanzada

Glucosa (mg/dL)

500

Postprandial

400

300

200

100

Reaven G, et al. Diabetes 1988;37:10201024.

0800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200 0000 0200 0400 0600 0800 Tiempo (horas)

EL MANTENIMIENTO DE LA MASA DE CLULAS ES UN PROCESO DINMICO EQUILIBRADO QUE SE ALTERA EN DM-2

Clulas Insulino-Positivas (clulas ) Conducto Pancretico

Equilibrio dinmico de prdida de clulas vs. neognesis Los islotes se reabastecen de nuevas clulas Replicacin: Clulas epiteliales ductales Proliferacin: Clulas madre y precursoras

Butler AE et al. Diabetes. 2003;52:102-110.; Bonner-Weir S. J Mol Endocrinol. 2000;24:297-302.; Finegood DT, et al. Diabetes. 1995;44:249-256.

RESISTENCIA A LA INSULINA

Respuesta disminuida al efecto fisiolgico de la insulina, en el metabolismo de la glucosa, lpidos, protenas, y en la funcin del endotelio vascular. Actualmente el trmino de RI se aplica a un amplio rango de condiciones, donde la tolerancia a la glucosa puede ser normal, de prediabetes o francamente en rangos diabticos, pero donde la respuesta a la insulina es subnormal.

Gonzlez Ortiz. Sndrome metablico y enfermedad cardiovascular.2004.Intersistemas edit. 42

RESISTENCIA A LA INSULINA

Defecto esencial en la fisiopatologa de la diabetes mellitus tipo 2 2 Predictor bien establecido de la diabetes mellitus tipo 2 3 Es el sustento de una serie de factores de riesgo cardiovascular y resistencia a la insulina, que son conocidos colectivamente como Sndrome Metablico y pudiera ser mecanismo primario para varias anormalidades de ste4

American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:310314; 2Beck-Nielsen H & Groop LC. J Clin Invest 1994; 94:17141721. 3Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20:216231. 4Reaven P. Phys Rev 1995; 75:6679.1

FISIOPATOLOGAQu efectos predisponen la resistencia a la insulina?

PREVALENCIA DE LA INSULINORRESISTENCIA

92% de pacientes con DMT2 Afecta a msculo estriado, hgado y tejido adiposo 12 al 25% de sujetos normales 80 % de sujetos obesos con CTGO normal

Diabetes Today. Consensus Developen Conference of de ADA 1997

PREVALENCIA Ms del 80% de los pacientes con diabetes tipo 2 son obesos La resistencia a la Insulina es menor cuando el ndice de masa corporal (IMC) < 25 kg/m2 La obesidad central (abdominal) correlaciona mejor con la resistencia a la insulina que el IMC o el ndice cintura /cadera (WHR) Slo la adiposidad central correlaciona con la insulina plasmtica, la tasa de aclaramiento de glucosa y la presin arterial sistlica. Adiposidad en peraBeck-Nielsen H, et al. In: Diabetes Melitus. A Fundamental and Clinical Text. Philadelphia, 2000; 567-575. Anwar AJ, et al. In: Diabetes and Cardiovascular Disease. Humana Press, 2001; 23-44.

Adiposidad en manzana o central

CUL ES LA FISIOPATOLOGA DEL SNDROME METABLICO?Ambiente GenticaDisfuncin clula beta Hiperinsulinismo Resistencia a la insulina HAS Hipertrigliceridemia

ObesidadAdipocinas, AGL

?

DMT2

IAM AVC EVP

HDL bajo

LA RESISTENCIA A LA INSULINA Y DISFUNCIN DE LAS CLULAS ESTN VINCULADASResistencia a la insulina

Captacin disminuida de glucosa en el msculo y tejido adiposo con una mayor produccin de glucosa heptica Hiperglucemiaglu co

Liplisis aumentada

Circulacin elevada de cidos grasos libres

tox ic

ida d

Disfuncin de las clulas

x oto lip

d ida ic

IG G G G G G G G G G G G G G G

G G G

G

G

G G

G

G G

G

G G

I

Insulina G G G

G G

G

G G G

G G G G G

I

CLULA

I

G G G G G G

G G G G

G G G G G G G G G G I G G G G G G G I DM 2 G G

4- T UL G

I

G G G

GL Microsoma UT -4 Glut4 de baja densidad

Receptores De insulina

G

GL UT -4

LG U 4T

CA

CA ++ Transportadores De Glucosa ++ G K+

K+

G

IG

G

Glucosa

G

I

G

GLUCOTOXICIDADd ro P

Secrecin Insulina

Accin Insulinan uc gl

uc ci

Hgado

Msculo

Hiperglucemia Pncreas

Intestino

Postprandial

o

LIPOTOXICIDAD Liplisis FFA Movilizacin

Msculo FFA Oxidacin Pncreas Secrecin de Insulina Utilizacin de glucosa Hiperglucemia

Hgado FFA Oxidacin

Gluconeognesis

LOS DEFECTOS SUBYACENTES: RESISTENCIA A LA INSULINA Y DISFUNCIN DE LAS CLULAS

Resistencia a la insulina (RI)Respuesta alterada a la insulina

Disfuncin de clulas Produccin y secrecin de insulina alteradas

- Hiperinsulinemia - Tolerancia normal a la glucosa

Las clulas no se adaptan a la RI RI + Niveles Bajos de InsulinaDiabetes Tipo 2

Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-1669.; Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care. 1999;26:771-789.

HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2: RESISTENCIA A LA INSULINA Y DISFUNCIN DE LAS CLULAS

Adaptado de Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care. 1999;26:771-789.

LA DM2, UNA ENFERMEDAD PROGRESIVAPre-DM DM2Resistencia a la Insulina

Secrecin de Insulina Glucosa postprandial Glucosa en ayuno

Complicaciones Microvasculares Complicaciones Macrovasculares

Adapted from Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:771-789

DIABETES MELLITUS TIPO 2Hiperinsulinemia Resistencia a la insulina Dislipidemia Obesidad Central Hipertensin

EL CONTROL DE LA GLUCEMIA: UN PROCESO COMPLEJO

LA INSULINA Y EL GLUCAGON MANTIENEN EL CONTROL DE LA GLUCEMIA POSTPRANDIAL NORMAL

Este equilibrio minimiza los aumentos de la glucosa despus de una comida

Unger RH. N Eng J Med. 1971;285:443-449.

EL CONTROL DE LA GLUCEMIA ES UN PROCESO MULTIORGNICO Sistema Nervioso Central Ingestin de alimentos y saciedad Regulacin hormonal Tejidos Perifricos Blanco Captacin y utilizacin de glucosa Hgado Gluconeognesis Pncreas Clulas : Secrecin de insulina Clulas : Secrecin de glucagon Sistema Digestivo Absorcin de glucosa Hormonas Incretinas

Flint A, et al. J Clin Invest . 1998;101:515-520.; Unger RH. N Eng J Med. 1971;285:443-449.; Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.; Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-1669.

FACTORES INVOLUCRADOS EN EL CONTROL DE LA GLUCOSA SANGUNEA

Insulina Glucagon Catecolaminas Hormona del crecimiento Glucocorticoides adrenales

Somatostatina Pptidos intestinales GLP-1 GIP Sistema nervioso

EL PNCREAS ENDCRINO REGULA LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA

Monitorea la concentracin de glucemia en forma continua Produce hormonas que alteran los niveles de glucemia Insulina Glucagon Regula la liberacin de hormonas para mantener la homeostasis de la glucosa

LA RESPUESTA ALTERADA DE LA INSULINA EST ASOCIADA CON LA HIPERGLUCEMIA EN AYUNO

N=41 Reaven G, et al. Am J Med. 1976;60:80-88.

LA HIPERGLUCEMIA POSTPRANDIAL EST RELACIONADA CON LA SECRECIN ALTERADA DE INSULINA Y LA SUPRESIN DEL GLUCAGON

Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.

LAS INCRETINAS TIENEN FUNCIONES FISIOLGICAS IMPORTANTES Las incretinas son hormonas secretadas por las clulas endocrinas intestinales en respuesta a la ingesta de nutrientes Las incretinas influencian la homeostasis de la glucosa a travs de mltiples acciones, incluyendo la secrecin de insulina dependiente de la glucosa, la supresin postprandial del glucagon, y el alentamiento del vaciamiento gstrico Las incretinas fueron identificadas cuando se descubri que la glucosa administrada por va oral produca una mayor estimulacin de la liberacin de insulina que cuando se alcanzaba un nivel de glucosa equivalente mediante infusin intravenosa Este es un fenmeno bien descrito, al que se ha denominado el efecto incretina El efecto incretina es responsable de aproximadamente el 60% de la liberacin total de insulina despus de una comida

Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.; Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

LAS DOS INCRETINAS PRINCIPALES SON GLP-1 Y GIP Se han identificado dos incretinas principales: Pptido similar al glucagon tipo 1 (GLP-1) Sintetizada y liberada desde las clulas L del leo Mltiples sitios de accin: clulas y pancreticas, tracto gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazn Las acciones son mediadas por receptores Polipptido insulinotrpico glucodependiente (GIP) Sintetizada y liberada desde las clulas K del yeyuno Sitio de accin: predominantemente las clulas pancreticas; tambin acta sobre los adipocitos Las acciones son mediadas por receptores El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto incretinaWei Y, et al. FEBS Lett. 1995;358:219-224.; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20:876-913.; Thorens B. Diabete Metab. 1995;21:311-318.

DIABETES MELLITUS TIPO-2

En la historia natural de la enfermedad, la hiperglucemia postprandial se presenta mucho antes (aos) que la hiperglucemia en ayunas Es frecuente que el paciente diabtico curse con glucemia en ayunas normal pero con hiperglucemia postprandial Es frecuente que el paciente diabtico curse con glucemia en ayunas normal y con hemoglobina glucosilada elevada

DM TIPO 2 . . . ENFERMEDAD PROGRESIVA DECLINACIN PROGRESIVA DE FUNCIN DE CELULA Funcin de clulas beta estudio UKPDS100

Estadios de la DM-275

(%) Funcin Clula

50

25

IGT

Hiperglucemia postprandial

DM-2 Fase I

DM-2 Fase III DM-2 Fase II

0 -12Lebovitz H, Diabetes Review 1999.

-10

-6

-2

0

2

6

10

14

Aos de Diagnstico

CUL ES LA HISTORIA NATURAL DE LA DMT2?

Glucosa Postprandial.

Glucosa en Ayuno

275 245 215 185 155 123 109

Glucosa

Resistencia a la Insulina

Funcin de la Clula Beta

Aos desde el Diagnstico

ETIOPATOGENIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2Susceptibilidad Gentica Obesidad, Estilo de Vida SedentarioFuncin de clula beta

Trastornos en la secrecin de insulinaHiperglucemia Lipo y Glucotoxicidad ApoptosisProduccin no suprimida de glucosa Trastornos accin insulina Disminucin en captacin de glucosa Trastornos accin insulina

Sensibilidad a la insulina

HIPERGLUCEMIA EN LA DIABETES TIPO 2

GlucosaHgadoAumento de la produccin de glucosa

Msculos(Tejidos perifricos)

Resistencia a la insulinaDefectos receptor y postreceptor Secrecin alterada de insulina

Pncreas

LA HIPERGLUCEMIA OCURRE CUANDO LA CARGA DE TRABAJO DE LAS CLULAS AUMENTA Y LA RESPUESTA DE LAS CLULAS DISMINUYECarga de trabajo de las clulas

Respuesta de las clulas

Resistencia a la insulina - Obesidad - Falta de ejercicio

Ingestin de alimentos Tasa de absorcin de nutrientes Secrecin de glucagon - Produccin heptica de glucosa

+

Respuesta de las clulas Secrecin de insulina en respuesta a la glucosa elevada Respuesta insulnica de 1a fase

HiperglucemiaSeely B, et al. In: Moller DE, ed. Insulin Resistance. Wiley; 1993:187-252.; Weyer C, et al. J Clin Invest. 1999;104:787-794.

DIABETES MELLITUS

El adecuado control metablico de la Diabetes Mellitus ofrece mayor proteccin a nivel de microcirculacin que de macrocirculacin El tratamiento de la diabetes mellitus no tiene como objetivo principal manipular una cifra en la sangre, sino ms bien tiene un carcter multifactorial

DM2: NECESIDAD DEL TRATAMIENTO CON INSULINALos pacientes con DM2 eventualmente requerirn de insulina exgena para su control La falla de la clula beta es un determinante del descontrol metablico en los pacientes con DM21 La proporcin de la disminucin de la clula beta es del 1.5% anual1 La hiperglucemia crnica condiciona glucotoxicidad2

Disminucin en la secrecin de insulina

A 10 aos del diagnstico > 50% de los pacientes con DM2 necesitan insulina para su control3

1. Rudenski A.S. y cols. Diabetic Medicine; 5: 36-41; 1988 2. De Fronzo RA. Diabetes 37: 667-687, 1988 3. Harris MI. Ann Intern Med 124: 117-122; 1996

DIABETES MELLITUS

Enfermedad crnica De carcter progresivo Acumulativa Deficiencia insulina (Relativa o absoluta) Elevacin de la glucosa srica (Ayunas y postprandial) Complicaciones en microcirculacin y macrocirculacin

RESUMENNORMOGLUCEMIA Sin diabetes HIPERGLUCEMIADiabetes tipo 1

Glucosa Receptor de insulinaPncreas

Diabetes tipo 2 Clula

Insulina

Duodeno

Arteria

Las clulas de un paciente sano captan la glucosa circulante al abrirse sus canales por estmulo de la insulina. Lo anterior no sucede en un paciente con DM, Esto condiciona que la glucosa se quede en sangre incrementando sus niveles: Hiperglucemia