INTRODUCCION. Los lípidos biológicos son un grupo químicamente diverso de componentes, formados básicamente por carbono e hidrogeno y generalmente oxigeno, pero en porcentajes mucho mas bajos (Fig.1 ). La principal característica que los define es su insolubilidad en agua, asi como su solubilidad en solventes orgánicos (éter, benceno). Las funciones biológicas de los lípidos (Tabla 1.) son tan diversas como su estructura química, y van desde el almacenamiento de energía, aislamiento térmico, funciones endocrinas (actuando como hormonas esteroideas), metabolitos activos (prostaglandinas, tromboxanos, lipoxinas, etc..), cofactores enzimáticos, transportadores de electrones, agentes emulsificantes en el tracto digestivo, mensajeros intracelulares (PIP), etc., sin embargo, la porción mas grande de los lípidos, en la mayor parte de las células, se emplea para formar membranas, los tabiques que dividen los compartimientos y separan a la célula de sus alrededores. A diferencia de las proteínas, los ácidos nucleícos y los polisacáridos, los lípidos no son polímeros, sino que son moléculas bastante pequeñas que presentan una fuerte tendencia a asociarse mediante fuerzas no covalentes. Generalmente, los lípidos se caracterizan por presentar una estructura con una “cabeza o región” hidrófila polar, conectada a una “cola” hidrocarbonada hidrófoba apolar. Las moléculas lipidicas en un medio acuoso tienden a agruparse formando una asociación no covalente por dos razones fundamentales. Al igual que los grupos apolares de las proteínas se asocian mediante un efecto hidrófobo que estimula entropía, las colas apolares de los lípidos también lo hacen. Una segunda fuerza de estabilización es la que procede de la interacción de las fuerzas de van der Waals entre las zonas hidrocarbonadas de las moléculas. Por otro lado, los grupos de cabeza hidrófilos polares de las moléculas lipidicas tienden a asociarse con el agua. En consecuencia, los lípidos son ejemplos de una sustancia anfipatica (ya que presenta grupos hidrófilos e hidrófobos en su misma estructura). Esto tiene varias consecuencias posibles, como la formación de monocapas de superficie, bicapas, micelas y vesículas, cuando los lípidos entran en contacto con el agua. Desde un punto de vista biológico, la mas importante de estas consecuencias es la tendencia de los lípidos a formar micelas y bicapas de membrana. El tipo de estructura exacta que se forma cuando un lípido entra en contacto con el agua depende de la estructura molecular especifica de las partes hidrófila e hidrófoba de esa molécula lipidica. Tabla 1. Funciones biológicas de los lípidos.

Funciones biológicas de los lípidos Funcion de reserva Son la principal reserva energética del organismo. Un gramo de grasa

produce 9'4 kilocalorías en las reacciones metabólicas de oxidación, mientras que proteínas y glúcidos sólo producen 4'1 kilocaloría/gr.

Funcion estructural Forman las bicapas lipídicas de las membranas. Recubren órganos y le dan consistencia, o protegen mecánicamente como el tejido adiposo de pies y manos

Funcion biocatalizadora En este papel los lípidos favorecen o facilitan las reacciones químicas que se producen en los seres vivos. Cumplen esta función las vitaminas lipídicas, las hormonas esteroideas y las prostaglandinas

Funcion de transporte El tranporte de lípidos desde el intestino hasta su lugar de destino se realiza mediante su emulsión gracias a los ácidos biliares y a los proteolípidos.

Fig.1 Composición química de los lípidos.

ACIDOS GRASOS Los ácidos grasos son los lípidos mas sencillos, que son también componentes de muchos lípidos mas complejos. Su estructura básica en un acido carboxílico con cadenas hidrocarbonadas con una longitud entre 4 a 36 átomos de carbono. En algunos ácidos grasos la cadena no esta ramificada y no presenta dobles enlaces, lo que clasifica a estos compuestos como ácidos saturados, ya que todos los carbonos de la cola están saturados con átomos de hidrogeno (ej: acido esteárico 18:0); en otros la cadena contiene 1 o mas dobles enlaces, llamándose ácidos grasos insaturados. En la mayor parte de los ácidos grasos insaturados presentes en la naturaleza, la orientación de los dobles enlaces es cis en vez de trans. Esta orientación tiene un efecto importante sobre la estructura molecular, puesto que cada doble enlace cis introduce una flexión en la cadena hidrocarbonada. (Ver Fig. 2) Los acidos grasos trans son producidos por la fermentación en ciertos animales y se obtienen a partir de los productos lácteos y la carne. También son producidos durante la hidrogenación del pescado o aceites vegetales. Tomando en cuenta que las dietas altas en acidos grasos trans están correlacionadas con mayores niveles plasmáticos de LDL y disminución en los niveles de HDL, es altamente recomendado evitar grandes cantidades de estos acidos grasos en la dieta. Sin embargo, las papas fritas, las donas y las galletas tienden a tener altas concentraciones de acidos grasos trans, esto refuerza la hipótesis de que casi todo lo bueno causa algún tipo de daño, desgraciadamente. Fig 2. Orientacion espacial de los ácidos grasos.

La mayor parte de los ácidos grasos presentes en la naturaleza tiene un numero par de atomos de carbono. Aunque las cadenas hidrocarbonadas son lineales en la mayor parte de los acidos grasos, algunos de ellos (que se encuentran fundamentalmente en las bacterias) contienen ramificaciones o incluso estructuras cíclicas. Para tener una forma mas cómoda y clara de denominar a los ácidos grasos se ha ideado un sistema de nomenclatura que especifica la longitud de la cadena y el numero de dobles enlaces, separados por un signo de dos puntos (:). Las configuraciones y posiciones de los dobles enlaces se indican mediante c (cis) o t (trans), seguido por ∆ (que simboliza el inicio de la cadena) y uno o varios números. Estos números corresponden al atomo de carbono (contando a partir del carboxilo) en el que se inicia cada doble enlace. Asi, por ejemplo, el acido oleico se designa por 18:1c∆9, y el linolénico por 18:3c∆9,12,15. Igualmente se ve un patrón relativamente común en la localización de los dobles enlaces; en la mayor parte de los acidos grasos monoinsaturados el doble enlace se encuentra entre C-9 y C-10, y los otros dobles enlaces en los acidos grasos poliinsaturados son generalmente ∆12 o ∆15. Otro método de clasificación comienza a contar los atomos de carbono, hasta ubicar los dobles enlaces, a partir del final de la cadena, u extremo omega, por lo que se pueden clasificar como omega 3,6,9 dependiendo de a cuantos carbonos del extremo de la cadena se encuentre el primer doble enlace. (Ver Tabla) Las propiedades físicas de los acidos grasos y de los compuestos que los contienen se encuentran determinadas en gran medida por la longitud y el grado de insaturacion de la cadena hidrocarbonada. La cadena hidrocarbonada no polar contribuye a la pobre solubilidad de los acidos grasos en el agua, mientras que el grupo carboxilo polar proporciona el carácter anfipatico a estas moléculas. Se ha

establecido que mientras mas larga sea la cadena hidrocarbonada del acido graso y menos dobles enlaces posea, menos solubilidad en agua va a tener. Los puntos de fusión también se encuentran altamente influenciados por estos parámetros. A temperatura ambiente (25 C), los ácidos grasos saturados entre 12:0 y 24:0 tienen una consistencia cerosa (similar a la cera), mientras que los ácidos grasos insaturados de similar longitud, a esta misma temperatura son líquidos oleosos. Estas diferencias en los puntos de fusión se deben a los diferentes grados de empaquetamiento de las moléculas de ácidos grasos. En los compuestos totalmente saturados, hay una libertad de rotación alrededor de cada enlace carbón – carbón, lo cual da a la cadena una gran flexibilidad; la conformación mas estable del compuesto es la forma totalmente extendida, en la cual las dificultades estéricas de los átomos adyacentes se ven minimizadas. Estas moléculas pueden agruparse juntas firmemente en arreglos casi cristalinos, con átomos en las cadenas totalmente extendidas en contactos van der Waals con los átomos de moléculas adyacentes. En los ácidos grasos insaturados, la presencia de un doble enlace cis fuerza un plegamiento en la cadena. Los ácidos grasos con uno o mas plegamientos no pueden agruparse tan firmemente como los ácidos grasos saturados, por lo que las interacciones entre ellos son mucho mas débiles. Tomando en cuenta que se necesita menor energía térmica para desordenar estos arreglos pobres de los ácidos grasos insaturados, ellos tienen puntos de fusión mucho menores que los ácidos grasos saturados de la misma longitud. Los ácidos grasos son ácidos débiles, con valores de pKa que son, en promedio, de alrededor de 4.5. Asi pues, estos ácidos a pH fisiológico en forma aniónica (RCOO-) y, en estas condiciones, sería mas correcto hablar de las formas iónicas de los acidos (ej: estereato y oleato, en vez de ácido esteárico y oleico). Aunque los ácidos grasos desempeñan funciones importantes en el metabolismo, nunca se encuentran en las células vivas grandes cantidades de los ácidos grasos libres ni de sus aniones. En lugar de ello, estos compuestos se encuentran casi siempre como componentes de lípidos mas complejos. (ver Fig 3.) Tambien es importante destacar que aunque muchos de los acidos grasos del organismo provienen de la dieta, otros pueden ser sintetizados en las células, fundamentalmente los ácidos de la serie ∆9, en el proceso de lipogenesis, el cual se lleva a cabo a nivel hepático a partir de acetilcolina, gracias a la actividad de la enzima sintasa de ácidos grasos, la cual produce finalmente ácido palmítico (16:0), a partir del cual podemos producir otros ácidos grasos, por ejemplo, podemos elongar la cadena hasta ácido estéarico (18:0) y posteriormente insaturar a ácido oleico (18:1 ∆9). Sin embargo, encontramos 2 ácidos grasos que suelen denominarse esenciales, ya que no pueden ser sintetizados en el organismo y son necesarios para la producción de derivados finales con importancia fisiológica, como lo son el ácido alfalinolénico (18:3 ∆9,12,15; omega 3) y el ácido linoleico (18:2 ∆9,12; omega 6), son necesarios para la síntesis de los DHA y EPA que van a integrar los metabolitos eicosanoides de nuestro organismo como el ácido araquidonico (20:4 ∆5,8,11,14), precursor de las prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.(ver Fig. 4) Estos metabolitos se conocen como eicosanoides y son hormonas paracrinas, sustancias que actúan solamente en células cercanas al punto donde se sintetizan y liberan las mismas, en vez de ser transportadas en la sangre para actuar en tejidos lejanos. Estos derivados de acidos grasos tienen una variedad de efectos importantes en los tejidos, están envueltos en las funciones reproductivas, la inflamación, fiebre, dolor, formación de coagulos sanguíneos, regulación de la presión arterial, secreción de ácido gástrico, y en otra gran variedad de procesos importantes tanto como en salud como en la enfermedad.

En la Tabla 2 se resumen las configuraciones y caracterisiticas fisicoquímicas de los principales lípidos biológicos

Tabla 2. Características fisicoquímicas de los lípidos biológicos Solubilidad a 30 °C (mg/g solvente)

Esqueleto carbonado

Nombre sistemático Nombre común Punto de fusión (°C)

Agua Benceno

12:0 Acido n-dodecanoico Acido laurico 44.2 0.063 2.600 14:0 Acido n-

tetradecanoico Acido miristico 53.9 0.024 874

16:0 Acido n- hexadecanoico

Acido palmítico 63.1 0.0083 348

18:0 Acido n-Octadecanoico

Acido esteárico 69.6 0.0034 124

20:0 Acido n-Eicosanoico Acido araquico 76.5 24:0 Acido n-

Tetracosanoico Acido lignocerico 86.0

16:1 (∆9) Acido 9-cis hexadecenoico

Acido palmitoleico 1 – 0.5

18:1(∆9) Acido 9-cis octadecenoico

Acido oleico 13.4

18:2(∆9,12) Acido 9-cis-12-cis Octadecadienoico

Acido linoleico 1 – 5

18:3(∆9,12,15) Acido 9-cis-12-cis-15-cis Octadecatrienoico

Acido alfalinolenico - 11

20:4(∆5,8,11,14) Acido 5-cis-8-cis-11-cis-14-cis Icosatetraenoico

Acido araquidonico - 49.5

Fig. 3. Esquema de la estructura de los lípidos que poseen ácidos grasos en su estructura.

Fig 4. Síntesis de los eicosanoides.

DIGESTION Y ABSORCION DE LOS LÍPIDOS.

La dieta de una persona adulta normal contiene entre 60 y 150 g de lípidos, 90% de ellos son triacilglicéridos (estructuras constituidas por una molécula de glicerol, unida a 3 ácidos grasos), contenidos en los aceites vegetales, margarina, mantequilla, en la grasa de las porciones de tejido graso de la carne y de los embutidos. El 10% restante esta constituido por fosfolípidos (principalmente la lecitina), colesterol y esteroles vegetales. La mayoría de los TAG contienen AG saturados o no, de cadena larga (16 o más átomos de carbono). Los AG de cadena media (de 6 a 14 átomos de carbono), tales como los del aceite de nueces y otras semillas y las grasas de la leche, son poco abundantes en la dieta de un adulto. Los AG de cadena corta son muy poco abundantes en la dieta normal. Merece especial atención el ácido linoleico, (C 18:3) el cual, como ya describimos, es un ácido graso esencial, es decir que debe ser ingerido con la dieta porque no lo podemos sintetizar y es necesario para algunas funciones celulares muy importantes. La digestión de los lípidos ocurre principalmente en el intestino delgado, gracias a las enzimas lipolíticas liberadas por el páncreas exocrino y a la acción emulsificadora de las sales biliares. Dado que las grasas son poco solubles en un medio acuoso como lo es el contenido de la luz del tubo digestivo, esta función emulsificadora de las sales biliares es muy importante para la digestión y absorción de los lípidos. La emulsificación de los lípidos es facilitada por los movimientos peristálticos del intestino.

Los lípidos son dispersados en primer lugar en el estómago. Aunque se ha descrito una lipasa gástrica, su actividad es cuantitativamente importante solo en lactantes. La llegada de los lípidos al intestino provoca la liberación de las hormonas secretina y colecistoquinina - pancreozimina por las células intestinales; estas hormonas conducidas por la sangre, estimulan la liberación del jugo pancreático desde el páncreas y de la bilis desde la vesícula biliar.

El jugo pancreático, además de las enzimas que intervienen en la digestión de los carbohidratos, proteínas y ácidos nucleicos, el jugo pancreático contiene tres enzimas que catalizan la hidrólisis de los lípidos y una coenzima, la colipasa. Estas tres enzimas lipolíticas son:

a) Lipasa pancreática b) Colesterol Esterasa c) Fosfolipasas

Lipasa pancreática Es una enzima relativamente poco específica que cataliza la hidrólisis de los TAG para formar ácidos grasos libres y 2-monoacilgliceroles. Esta enzima es la principal enzima digestiva de los TAG y solo hidroliza enlaces éster entre el glicerol y los ácidos grasos en posición alfa, de manera que libera ácidos grasos libres (AGL) y 2-monoacilgliceroles. Además, ataca solamente a los TAG que se encuentran en la superficie de una gota de grasa, es decir en la interfase agua-grasa, de manera que la velocidad de la reacción es una función de la superficie ofrecida a la enzima para su acción, por lo que la emulsificación de las grasas por los componentes de la bilis, es esencial para garantizar una velocidad de reacción adecuada. La lipasa pancreática tiene un pH óptimo entre 8 y 9. Requiere también de la presencia de la colipasa, la cual es una proteína que facilita el anclaje de la lipasa a la partícula de grasa que va a ser digerida y por lo tanto activa a la lipasa.

Colesterol esterasa

Tiene un pH óptimo de 6,6 a 8,5 y cataliza la hidrólisis de los ésteres de colesterol. Hidroliza el enlace formado entre un AG y el colesterol dando como productos AG y colesterol libre.

Fosfolipasas

Existen dos tipos de fosfolipasas en el jugo pancreático: la fosfolipasa A1, que hidroliza el enlace entre el AG esterificado al carbono 1 del glicerol (en los glicerofosfolípidos) y la fosfolipasa A2, la cual hidroliza el enlace éster en la posición 2 del glicerol liberando otro AG.

Emulsificacion de los lipidos por componentes de la bilis. La bilis contiene, además de los pigmentos biliares (bilirrubina), sales biliares, fosfolípidos y colesterol. Estos últimos compuestos estabilizan la emulsión que se forma gracias a la dispersión de las grasas provocada por los movimientos peristálticos del intestino. Se forman estructuras llamadas micelas, en las cuales el centro esta formado por los TAG, los ésteres de colesterol, así como la porción hidrofóbica de las sales biliares, los fosfolípidos y el colesterol. En la superficie de las micelas se ubican las partes hidrofílicas de las moléculas constitutivas de ellas. La superficie polar de la micela (que posee los grupos polares) queda hacia fuera facilitando la unión de la lipasa pancreática. La formación de micelas favorece la acción de las enzimas lipolíticas pancreáticas. Las micelas formadas por los componentes de la bilis y los lípidos aun sin digerir, las llamaremos primarias. Absorción de los lípidos La acción combinada de las enzimas lipolíticas sobre las micelas primarias conduce a la formación de colesterol libre, AGL, 2-monoacilgliceroles y glicerol. Este último es libremente absorbido por la mucosa intestinal y pasa al hígado gracias a la circulación portal. Los demás productos de la acción lipolítica no son absorbidos fácilmente debido a la presencia de una capa de agua relativamente inmóvil adyacente a la mucosa intestinal. (Esto ocurre en todas las situaciones en las cuales soluciones acuosas circulan por un tubo, las capas de agua más cercanas a la pared del tubo circulan mas lentamente). La presencia de esta capa de agua relativamente inmóvil, de muy pocas moléculas de espesor, constituye una barrera que limita la absorción de los lípidos debido a las características apolares de éstos, que dificultan su interacción con el agua.

El obstáculo de la capa inmóvil de agua puede ser superado porque los productos de la digestión de los lípidos, a medida que se forman, quedan incorporados en las micelas de las que formaban parte. Este es un proceso al que hay que prestarle atención. A medida que se van formando los 2-monoacilgliceroles, los ácidos grasos y los demás productos de la digestión de los lípidos (excepto el glicerol), van quedando incorporados a las micelas porque ellos también tienen carácter anfipático, de manera que la micela original, que habíamos llamado primaria, poco a poco va enriqueciéndose en productos de la digestión y por eso ahora la llamamos secundaria o mixta (Fig. 4). Lo que está pasando es que una micela originalmente formada solo por lípidos sin digerir, poco a poco se va transformando en una micela que contiene también gran parte de los productos de la acción de las enzimas sobre ella.

La formación de estas micelas mixtas tiene el efecto de impedir que los productos de la digestión de los lípidos se dispersen, quedando concentrados en una zona muy cercana a la mucosa, por lo cual se crea un gradiente de concentración entre esta llamada fase micelar y el interior de las células, a través de la capa de agua relativamente inmóvil que ya se mencionó y la membrana plasmática de la porción apical de las células intestinales. Este gradiente es mantenido además, porque al entrar a la célula intestinal los AGL y los 2-monoacilgliceroles se reesterifican para formar TAG. Parte del colesterol también es reesterificado, por lo que la concentración de AGL, colesterol y 2-monoacilgliceroles, como tales, es muy baja dentro de la célula. Como puede notarse las sales biliares no solo favorecen la digestión de las grasas sino que también incrementan la velocidad de absorción. Todos los componentes de la micela mixta son absorbidos a nivel del duodeno y yeyuno, a excepción de las sales biliares, las cuales se absorben en un 90% a nivel del íleo terminal y vuelven al hígado, pudiendo ser reutilizadas (circulación entero hepática de las sales biliares). El 10% restante no es reabsorbido y se excreta con las heces. Esta pérdida representa una de las formas mas importante de eliminación de colesterol del organismo. Los ácidos grasos de cadena corta, por ser mucho mas solubles que los de cadena larga y mediana, pueden ser absorbidos libremente y no se incorporan a las micelas.

La deficiencia o ausencia de sales biliares en el intestino, independientemente de la razón de ello, altera la digestión y la absorción de los lípidos, los cuales al no ser digeridos se excretan en las heces y se produce esteatorrea. Como además está alterada la absorción de las vitaminas liposolubles (A, D, K, y E), pueden observarse signos clínicos de la deficiencia de estas vitaminas. Una vez que los productos de la digestión de los lípidos se encuentran en el interior de la célula intestinal, ocurre una serie de eventos que facilitarán su paso a la sangre. Estos eventos incluyen: la resíntesis de los TAG (reesterificación) y de los fosfolípidos y el ensamblaje de los lípidos absorbidos en complejos macromoleculares llamados quilomicrones, los cuales constituyen la forma en la cual los lípidos de la dieta son transportados a los diferentes tejidos. A continuación se describen ambos procesos. Reesterificacion intracelular de TAG y síntesis de Quilomicrones

Este proceso se llama reesterificación porque se lleva a cabo con compuestos lipídicos que provienen de la digestión, es decir que estaban ya esterificados (Note que las enzimas lipolíticas que hidrolizan enlaces éster, son genéricamente llamadas esterasas). Cuando los ácidos grasos penetran en la célula intestinal se unen a una proteína fijadora de ácidos grasos o proteína Z. El proceso de reesterificación comienza con la activación de los ácidos grasos de acuerdo a la siguiente reacción:

AG + SHCoA + ATP Acil-CoA + AMP + PPi

Esta reacción se lleva a cabo en dos etapas, en la primera se forma el intermediario acil-AMP: Ácido graso + ATP acil-AMP + PPi

Luego el acil-AMP reacciona con la coenzima A para formar acil-CoA

Acil-AMP + SHCoA acil-CoA + AMP La reacción es catalizada por la enzima tioquinasa o ácido graso-coenzima A ligasa o sintetasa, la cual provoca la formación de un enlace tioéster entre el grupo COOH del ácido graso y el SH de la coenzima

A. La hidrólisis del pirofosfato por la pirofosfatasa inorgánica provoca un decrecimiento de la energía libre tal, que garantiza que la reacción ocurra hacia la formación de acil-CoA.

La activación de los ácidos grasos es importante porque la formación del enlace tioéster reordena los átomos del grupo carboxilo del ácido graso, de manera que éste se hace más inestable y reactivo, lo que facilita la posterior formación de un enlace éster con un grupo OH del glicerol (esterificación). Además, impide que los ácidos grasos libres se incorporen a las membranas celulares debido a su naturaleza anfipática, alterando su estructura. El ácido graso activado reacciona entonces con un 2-monoacilglicerol para formar un diglicérido con la liberación de SHCoA, reacción catalizada por la monoglicérido acilasa. Otro acil-CoA se condensa con el diacilglicérido formado, liberando otra SHCoA, para producir un TAG gracias a la enzima diacilglicérido acilasa. La mayor parte de los TAG en el intestino son formados por esta vía, llamada del 2-monoacilglicerol. Una pequeña porción de TAG es formada por la vía del glicerol-fosfato proveniente de la reducción de la dihidroxiacetona-P de la glicólisis, ya que la célula intestinal no posee la enzima que forma glicerol-P a partir de glicerol y ATP. La síntesis de TAG ocurre en el retículo endoplasmático liso. Los TAG, los fosfolípidos y el colesterol se unen en el aparato de Golgi a proteínas formadas en el retículo endoplasmático rugoso y a algunos carbohidratos para formar los quilomicrones (QM). Éstas son las lipoproteínas que transportan a los tejidos los lípidos de la dieta. Las proteínas que forman parte de los QM y, en general, de todas las lipoproteínas son llamadas apoproteínas (apo), la más abundante de las cuales en los QM es la apo B. Los QM son excretados por exocitosis por las células de la mucosa intestinal, llegan al espacio extracelular y finalmente alcanzan los capilares linfáticos presentes en el corion de las vellosidades intestinales. Desde los capilares linfáticos pasan al conducto torácico y llegan a la circulación sanguínea a nivel de la vena subclavia, y son posteriormente catabolizados. Los QM son la forma de transporte en la sangre de los lípidos de la dieta, que son de origen exógeno, hacia los tejidos que los oxidan (músculo), transforman (hígado) o almacenan (tejido adiposo). En la figura 5 podemos observar un esquema con todos los pasos involucrados en la digestión y absorción de las grasas. Fig. 5. Digestion y absorción de la grasa dietaria.

TRANSPORTE INTERCELULAR DE LOS LIPIDOS. Características y Síntesis de las Lipoproteínas Los lípidos al ser moléculas insolubles en agua para poder ser transportados en la sangre deben constituirse en agregados solubles, una de estas formas solubles son las lipoproteínas, las cuales son un agregado macromolecular constituido por un nucleo lípidico hidrofóbico donde se concentran los triacilglicéridos y los ésteres de colesterol, y una capa superficial que contiene lípidos con propiedades anfipáticas tales como el colesterol, los fosfolipidos y las apoproteínas. (ver Fig. 6) Las proporciones de los diferentes lípidos y de proteínas varían de un tipo de lipoproteína a otro.. Para la síntesis intracelular de todas las lipoproteínas, los lípidos se forman en el retículo endoplasmático liso, las proteínas en el rugoso y el ensamblaje de estos componentes, asi como la adición de carbohidratos, ocurre en el aparato de Golgi. Fig. 6. Estructura de las lipoproteinas

La variabilidad de composición y estructura de las lipoproteínas se debe, en parte, a que sufren transformaciones continuas en el plasma a través de intercambios y transferencias de lípidos y apoproteínas produciéndose una variedad de subclases de moléculas que se definen de acuerdo al rango de densidad que tienen. Los Quilomicrones (QM) son las lipoproteínas de mayor tamaño y menor densidad (ya que presentan una alta proporción de TAG, en relación con el contenido proteico); mientras que las HDL (High density lipoproteins) son las mas densas y de menor diámetro molecular. (Ver Fig. 7) Ademas de sus diferencias en densidad, las lipoproteínas se diferencian entre si por su movilidad electroforética, lo cual permite su separación sobre la base de su densidad por ultracentrifugacion y sobre la base de la carga neta mediante electroforesis. El tipo de apoproteina presente es característico de cada lipoproteína. Algunas pueden transferirse libremente, y son de naturaleza similar a las proteínas periféricas de las membranas, mientras que otras no; encontrándose embebidas en la lipoproteína hecho que las hace no intercambiables con otras lipoproteínas. Todas las apoproteínas desempeñan importantes funciones en el metabolismo de las lipoproteínas. Entre ellas están:

- Ser cofactores necesarios para la actividad de algunas de las enzimas que participan en el metabolismo de las lipoproteínas

- Ser reconocidas por receptores celulares - Intervenir en el intercambio de lípidos entre las lipoproteínas y entre estas y los tejidos

Fig. 7. Clasificacion de las lipoproteinas

Quilomicrones. Estas lipoproteínas contienen 68-86 % de TAG, 4 – 8 % de fosfolipidos, 3 % de colesterol, 4 % de ésteres de colesterol y 2 % de apoproteínas con una pequeña cantidad de carbohidratos asociados. En estas lipoproteínas, la apoproteina mas importante es la apo B-48. Se ha determinado que esta apoproteina es parte estructural de los Qm y que atraviesa la capa lipidica hasta el interior hidrofóbico en forma similar a las proteínas integrales en las membranas. Lipoproteinas de muy baja densidad (VLDL) Cuando los acidos grasos provenientes de la dieta alcanzan al hígado en cantidades mayores a las que se utilicen para procesos de síntesis o para su oxidación, el hígado los esterifica y, bajo la forma de TAG son exportadas en las lipoproteínas de muy baja densidad o VLDL (Very low density lipoproteins). Una vez sintetizadas, las VLDL son secretadas hacia el espacio de Disse y de allí llegan a los sinusoides hepáticos. Tanto los QM como las VLDL contienen principalmente TAG, aunque también transportar fosfolipidos y colesterol libre. Las VLDL tienen una composición similar a los QM, solo que las VLDL tienen apo B-100 en vez de apo B-48. La apo B-100, en forma similar a la apo B-48 de los QM, permanece unida a las partículas de VLDL durante su catabolismo. A diferencia de los QM, los lípidos que transporta la VLDL no provienen directamente de la dieta, sino de los procesos de síntesis hepática, por ello se dice que las VLDL son las lipoproteínas que transportan los lípidos de origen endógeno desde el hígado hacia los tejidos que los utilizan, transforman o almacenan. Lipoproteinas de alta densidad (HDL) En forma similar a las VLDL, las HDL se ensamblan en los hepatocitos, abandonan las células mediante exocitosis y desde el espacio de Disse alcanzan la circulación general a través de los sinusoides hepáticos. Las formas nacientes tienen forma discoidal y como resultado de la serie de transformaciones que sufre durante su permanencia en la sangre, van gradualmente cambiando de forma y composicion. Estan constituidas por fosfolipidos, colesterol libre y apoproteínas, de las cuales las mas importantes son: apo A1, apo A2, apoE, apo C1 y apoC2. En el intestino también pueden sintetizarse HDL, pero carecen de apoC y apoE. Catabolismo de las Lipoproteinas del Plasma

Para entender la explicación del catabolismo de las lipoproteínas debemos primero describir las características de las enzimas que participan.

Lipoprotein Lipasa (LPL): La LPL se encuentra localizada en el endotelio de los capilares de algunos tejidos y cataliza la hidrólisis de los TAG presentes en las VLDL y los QM, de manera que su acción provoca la formación de AGL, los cuales pasan al tejido donde este ocurriendo la reacción, o pueden ser transportados a tejidos distantes unidos a la albumina del plasma. Además, se forma glicerol que pasa al hígado. Las LPL se encuentran unidas a las membranas plasmáticas de las células endoteliales de los capilares de los tejidos mediante moléculas de glicosaminoglicanos. Cuando las lipoproteínas maduras circulan por los capilares se asocian a las moléculas de LPL y permanecen asociadas a ellas mientras que la enzima hidroliza los TAG y gradualmente va reduciendo los TAG hasta diacilgliceridos, luego estos a monoacilgliceridos y de estos a acidos grasos libres (AGL) y glicerol. La mayor parte de los AGL son captados por el tejido, pero una parte se asocia a la albumina del plasma y bajo esta forma son transportados a otros tejidos. Lecitin Colesterol Acil Transferasa (L-CAT): Cataliza la formación de esteres de colesterol a partir de colesterol libre y lecitina, por medio de la transferencia de un acil graso desde la posición 2 de la lecitina al grupo OH del colesterol, produciendo lisolecitina y ester de colesterol. Esta enzima esta asociada a las HDL y su sustrato es el colesterol presente en estas lipoproteínas. La acción de la L-CAT hace que los esteres de colesterol sintetizados, se muevan hacia el interior hidrófobo de las HDL, asi gradualmente la molecula naciente de forma discoidal va adquiriendo mas colesterol esterificado y adoptando una forma esférica. La actividad de la L-CAT es estimulada por la apo A1. Catabolismo de los Quilomicrones y las VLDL El catabolismo de los QM y las VLDL tiene muchas características similares. Ni los QM ni las VLDL contienen apoproteínas del tipo C y E cuando están en forma de “partículas nacientes”, es decir moléculas recién sintetizadas, pero una vez que ingresan a la circulación general, captan estas apoproteínas desde las HDL y se convierten en partículas “maduras”. Tanto los QM como las VLDL son degradados por la acción combinada de las enzimas LPL y L-CAT; ambas actúan simultáneamente sobre ellas. Sin embargo, vamos a establecer una acción por separado y luego haremos la integración. La LPL actua sobre los TAG y la L-CAT sobre el colesterol. El paso inicial del catabolismo de los QM y VLDL es la transferencia de apoproteínas de tipo apoCII desde las HDL, cuando ellas eventualmente chocan entre si en el ambiente de la luz de un vaso sanguíneo. Esta transferencia hace que los QM y las VLDL puedan ser sustrato de la LPL ubicada en el endotelio capilar produciéndose asi la hidrólisis de los TAG. A medida que disminuye el contenido de TAG en los QM y las VLDL por acción de la LPL, aumenta relativamente su contenido en colesterol que puede ser esterificado por acción de la L-CAT. Parte de los esteres de colesterol formados por la acción de la LCAT son transferidos a los QM y VLDL que están siendo catabolizadas y, parte puede permanecer en las HDL. Esta acción progresiva y coordinada de la LPL y la LCAT sobre los QM y las VLDL da origen a los remanentes de Quilomicron y a las IDL (lipoproteínas de densidad intermedia o remanentes de VLDL), respectivamente. El termino “remanente” se aplica a aquellas partículas de lipoproteína cuyos lípidos han sido parcialmente degradados, y solo bajo esta forma pueden ser reconocidas por receptores específicos. A medida que progresa la degradación de los QM y VLDL, regresan las apoCII desde estas a las HDL. Aparentemente esto es causado porque las apoCII tienen mucha afinidad por las lipoproteínas ricas en TAG, por lo que a medida que progresa la lipolisis catalizada por la LPL, y cambia la composicion de lípidos en esas lipoproteínas, la apoCII regresa a las HDL. La apoB no es intercambiable y permanece como un componente estrucutral obligatorio de las lipoproteínas ricas en TAG durante su catabolismo. La apoE, al parecer permanece unida a las partículas remanentes y es el ligando clave para el catabolismo de los remanentes de QM y las IDL. Los remanentes de Qm son captados por las células hepáticas a través de receptores específicos que reconocen la apoB y la apoE llamados LSR. Los componentes de los remanentes son endocitados por las células hepáticos y completamente degradados. En el hígado estos lípidos pueden tener varios destinos. Aproximadamente, luego de unas tres horas después de una comida con grasas, no quedan QM circulando en la sangre. Las VLDL son degradadas en forma similar a los QM por medio de la LPL y la LCAT y su catabolismo da lugar a las IDL que son lipoproteínas de vida media mas corta y cuya formación da lugar a las LDL:

Las IDL van progresivamente enriqueciéndose en esteres de colesterol aportados por las HDL y van perdiendo todas las apoproteínas menos la apoB y la apoE. Parte de las IDL se convierten en LDL que son lipoproteínas muy ricas en colesterol. Se ha establecido que en los humanos, una porción de las IDL es directamente captada por el hígado a través de receptores específicos para remanentes llamados LRP, mientras que un 60% de las IDL se transforman en LDL en el plasma. (ver fig. 9) Fig. 9. Catabolismo de Qm y VLDL.

Catabolismo de las LDL y su relación con el metabolismo del colesterol. Las LDL derivan del catabolismo de las VLDL como ya hemos visto. Los fibroblastos, gónadas, células musculares, hepatocitos y otros tejidos poseen receptores para las LDL que reconocen a las apoproteínas apo B-100 y apo E, pero no reconocen a la apo B-48. (ver Fig 10) Los receptores son glicoproteínas que atraveisan la membrana y tienen varios dominios. La proteína receptora se ubica en la cara citosolica de las membranas en invaginaciones u hoyos recubiertos por la proteína clatrina. Una vez que la LDL se enlaza con su receptores, el complejo es endocitado en vesículas. Estas vesículas llamadas endosomas se fusionan con los lisosomas, y las enzimas lisosomales hidrolizan las apoproteínas a sus aminoácidos constituyentes, los TAG a glicerol y AG y los esteres de colesterol se transforman en colesterol libre, sin embargo, los receptores no son degradados sino que se reciclan y reaparecen en la superficie celular.

Fig. 10. Estructura de las LDL.

El colesterol que por esta via ingresa a las células puede ser reesterificado por acción de la enzima ACAT. La ACAT (Acil Colesterol acil transferasa) es una enzima intracelular y no plasmática, que utiliza acil-CoA para esterificar al colesterol en vez de la lecitina. La acción de la ACAT produce esteres de colesterol que se acumulan en las células. Las células regulan en forma estricta su contenido de colesterol a través de varios mecanismos dirigidos a controlar su síntesis, su captación a través de la LDL, su esterificación y la utilización del colesterol para procesos de síntesis. El colesterol que llega a las células regula su metabolismo porque produce los siguientes efectos:

- Inhibe alostericamente la actividad de la enzima hidroximetil glutaril CoA reductasa, la principal enzima reguladora de la colesterogenesis. Si el contenido celular de colesterol se eleva debido a un mayor aporte dietario, la enzima es inhibida. Si por el contrario, el aporte dietario es bajo, la enzima se activa y el colesterol es sintetizado endógenamente. Por lo tanto, la tasa de síntesis de colesterol esta relacionada en forma inversa con la cantidad de colesterol presente en la dieta

- La captación de LDL por el hígado y otros tipos de tejido, es regulada por la actividad del receptor

para LDL. Si la concentración celular de colesterol es alta, se inhibe la expresión del gen que codifica para el receptor, mientras que si la concentración de colesterol es baja, se estimula síntesis del receptor y esto estimula la captación de LDL.

- El colesterol estimula la actividad de la enzima ACAT, por lo cual es que no sea utilizado por las

células para la síntesis de hormonas esteroides, acidos biliares, lipoproteínas y en general en todas las células para la formación de membranas, puede ser almacenado en forma de esteres.

En la Fig 11. se resume el metabolismo de las LDL.

Fig. 11. Catabolismo de las LDL.

Las HDL y el Transporte inverso de colesterol El transporte inverso o reverso del colesterol es el proceso que consiste en la captación de colesterol en los tejidos periféricos por las HDL y su transporte al hígado y a tejidos esteroidogenicos. La importancia de este transporte radica en que contribuye a disminuir la cantidad de colesterol en tejidos donde puede contribuir a la formación de placas de ateroma. El efecto beneficioso de la participación de las HDL en este transporte inverso de colesterol es el origen de la expresión “Colesterol bueno” que seria el unido a ellas, en contraste con el “colesterol malo”, que seria el unido a las LDL. Los pasos del transporte inverso de colesterol son los siguientes:

a) Interacción de las HDL con un receptor para apo A1, lo cual estimula la transferencia de colesterol libre intracelular a la membrana plasmática, donde es captado por la HDL.

b) Captación de colesterol por las HDL, lo cual hace que se hidrolizen los esteres de colesterol para formar mas colesterol libre en la célula, lo que produce el efecto de una disminución del contenido total de colesterol, tanto libre como esterificado

c) Esterificación del colesterol recién incorporado a las HDL por la LCAT. d) Transferencia de los esteres de colesterol formados a las lipoproteínas que poseen apoB (VLDL,

IDL y LDL), por medio de la proteína transportadora de esteres de colesterol (CETP). Los esteres de colesterol son intercambiados por TAG lo que ocasiona que las HDL se enriquezcan en estos últimos.

e) Captación por el hígado o por tejidos esteroidogenicos de las LDL Esta captación de colesterol, como parte su transporte reverso, contribuye a que las HDL discoidales, nacientes se conviertan en HDL maduras. El transporte reverso de colesterol es muy activo de modo que, en pocas horas, los esteres de colesterol asociados a las HDL son rápidamente reemplazados por moléculas nuevas. Cuando las células que transfieren colesterol a las HDL, en este proceso inverso, son los macrófagos que se encuentran en una lesión pre-aterosclerótica, contribuyen a evitar que se transformen en células espumosas. De allí el efecto protector contra la aterosclerosis de las HDL. (Ver Fig. 12) Fig.12. Transporte inverso del colesterol.

Catabolismo de las HDL. Como se ha descrito las HDL participan en el catabolismo de las lipoproteínas ricas en TAG, proceso en el cual ellas mismas son sometidas a una serie de transformaciones que tienen como resultado su enriquecimiento en esteres de colesterol y TAG. Actualmente se cree que las HDL ricas en TAG son degradadas en el hígado. No se conoce bien como ocurre este proceso, pero se ha sugerido la participación de un receptor especifico o a través de la lipasa hepática. Se ha demostrado la existencia de otras proteínas asociadas a la HDl que catalizan procesos de intercambio de fosfolipidos y TAG entre las lipoproteínas y posiblemente entre las lipoproteínas y las membranas celulares. En todos los casos conocidos, la proteína transferidora se encuentra asociada con la HDL. El lípido a ser transferido se une a la proteína, la cual se disocia de la HDL. Luego este complejo interactúa con la lipoproteína receptora intercambiando los lípidos cuando se ponen en contacto ambas proteínas en la circulación. DISLIPIDEMIAS Las Dislipidemias son un conjunto de patologías caracterizadas por alteraciones en la concentración de lípidos sanguíneos en niveles que involucran un riesgo para la salud: Comprende situaciones clínicas en que existen concentraciones anormales de colesterol total (CT), colesterol de alta densidad (C-HDL), colesterol de baja densidad (C-LDL) y/o triglicéridos (TAG). Clasificación y Diagnostico de las dislipidemias Primarias

1. Clasificación de Fredickson o Fenotipica: Se utiliza para distinguir los diferentes patrones de elevación de los lípidos o las lipoproteínas en el plasma. No aporta datos acerca de la posible etiología de las alteraciones y no establece separación entre trastornos primarios y secundarios.

Fenotipo Electroforetico

Lipoproteínas Elevadas

Lípidos Elevados

Defectos genéticos subyacentes

I QM Triglicéridos Mutación del gen de la lipoproteína lipasa

IIa LDL Colesterol Mutación del gen del receptor de las LDL o del gen de la ApoB

IIb LDL y VLDL Colesterol

Triglicéridos

Mutación del gen del receptor de las LDL o del gen de la ApoB

III Remanentes de QM y IDL

Triglicéridos y Colesterol

Mutación del gen de la ApoE

IV VLDL Triglicéridos Mutación del gen de la lipoproteína lipasa

V VLDL y QM Triglicéridos y

Colesterol

Mutación del gen de la ApoCII o del gen de la lipoproteína

lipasa

2. Clasificación de las alteraciones lipidicas primarias: Es una clasificación mas sencilla, con base en el perfil lipidico mínimo. Se reconocen tres categorías de dislipidemias:

Hipertrigliceridemias: Caracterizadas por aumento de los triglicéridos y de las VLDL (tipo IV), Aumento de las VLDL y QM (tipo V) o con menos frecuencia QM (tipo I). Se asocia con aumento en la síntesis y en la secreción hepática de VLDL. Se acompaña con frecuencia a entidades o condiciones como obesidad, sedentarismo, dieta rica en carbohidratos, consumo de alcohol y síndrome de resistencia a la insulina. Se pueden observar Xantomas eruptivos en tronco y en extremidades y coloración amarillo – anaranjado de los vasos retinianos. Se hereda en forma autosomica dominante y esta caracterizada por sobreproducción de la VLDL en Hígado y por disminución del catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos. Hipercolesterolemia: Esta asociada al aumento de las LDL que trasportan las dos terceras partes del colesterol total del plasma. Es autosomica dominante. Aparece en épocas tempranas de la vida. Es debido a un trastorno genético en el que se altera la estructura y la función del receptor de las LDL de la membrana celular (síntesis, procesamiento, anclaje o defecto de reconocimiento de la Apo100), con lo que retarda el catabolismo de las LDL, con un aumento de sus concentraciones plasmáticas y su metabolización mediante mecanismos alternativos representados por macrófagos a través de receptores de LDL modificados, lo que acelera el proceso de ateroesclerosis pudiendo aparecer coronopatias, infiltración lipidica en otros tejidos con aparición clínica de xantomas tendinosos, xantelasma y arco corneal.

Dislipidemias mixtas: Son dislipidemias asociadas a un aumento de los niveles plasmáticos de colesterol y TAG, debido a la acumulación de remanentes de lipoproteína. Sindrome de quilomicronemia familiar (hiperlipoproteinemia tipo I) Se requieren las LPL para la hidrólisis de TAG en los QM y VLDL. La apo CII es un cofactor para las LPL. La deficiencia genérica de LPL o apo CII da por resultado alteraciones en la lipolisis y elevaciones profundas en los Qm plasmáticos. Estos pacientes también presentan elevaciones de las VLDL plasmáticas, pero predomina la quilomicronemia. En condiciones normales, los quilomicrones son deslipidizados y retirados de la circulación al cabo de 12 horas después de la ultima comida, pero en los pacientes con deficiencia de LPL, los quilomicrones ricos en TAG persisten en la circulación por algunos días. El plasma en ayudo es turbio y si se deja a una temperatura de 4 °C durante algunas horas, los quilomicrones flotaran en la parte superior y formaran un sobrenadante cremoso. En estos trastornos, denominados sindromes de quilomicronemia familiar, los niveles de triglicérido en ayudo casi siempre son

mayores de (1000 mg/100 ml). Los niveles de colesterol en ayuno también suelen estar altos, pero en grado mucho menor. La deficiencia de LPL es autosomica recesiva y tiene una frecuencia en la población de aproximadamente una persona afectada en un millón. La deficiencia de apo CII también es recesiva en su tipo de herencia y es incluso menos común que la deficiencia de LPL. Multiples mutaciones en los genes para LPL y apo CII causan estas enfermedades. Los heterocigotos para LPL obligados tienen niveles plasmáticos de TAG normales o muestran elevaciones leves a moderadas, en tanto que los individuos heterocigotos para la mutacion en apoC-II no son hipertrigliceridemicos. Hipercolesterolemia Familiar (Hiperlipoproteinemia tipo IIa) Es una enfermedad de los receptores causada por una mutación del gen que codifica a los receptores de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), y que interviene en el transporte y el metabolismo del colesterol. La consecuencia del trastorno de los receptores es que desaparece la regulación por retroalimentación del metabolismo del colesterol y que, al elevarse los niveles de colesterol, se desarrolla una ateroesclerosis prematura, que conlleva un riesgo muy elevado de infarto de miocardio. La hipercolesterolemia familiar es posiblemente el trastorno mendeliano mas frecuente. Los heterocigotos con un gen mutante, que representa alrededor de 1 de cada 500 individuos, tienen al nacer cifras de colesterol en plasma del doble al triple de lo normal, lo que origina xantomas tendinosos y ateroesclerosis prematuras en la vida adulta. Los homocigotos, con doble cantidad del gen mutante, están mucho más afectados y pueden tener niveles de colesteroles plasma cinco a seis veces superiores a lo normal. Estas personas tienen xantomas cutáneos y ateroesclerosis coronaria, cerebral y periférica a edades muy tempranas. El infarto de miocardio puede aparecer antes de los 20 años. Los heterocigotos con hipercolesterolemia familiar poseen solamente un 50 % del numero normal de receptores de LDL de alta afinidad, puesto que solo tienen un gen normal. Debido a este defecto del transporte, disminuye el catabolismo de las LDL por la vía dependiente de los receptores, y los niveles de colesterol en plasma aumentan aproximadamente el doble. Los homocigotos carecen prácticamente de receptores LDL normales en sus células y tienen niveles circulantes de LDL muchos mayores. Además de la depuración defectuosa de las LDL, tanto los homocigotos como los heterocigotos presentan un aumento de la síntesis de LDL. El mecanismo de síntesis excesiva de LDL que contribuye a la hipercolesterolemia también se debe a la falta de receptores de las LDL. Así mismo las IDL, es el precursor inmediato a las LDL del plasma, y utiliza también receptores hepáticos de las LDL para realizar su transporte al interior del hígado. En la hipercolesterolemia familiar, al disminuir el transporte hepático de las IDL, se desvía una mayor proporción de las IDL del plasma hacia el fondo común de las LDL del plasma. El transporte de las LDL mediante receptores de limpieza de desechos parece estar, en parte al menos, a cargo de las células del sistema mononuclear fagocítico. Los monocitos y los macrófagos poseen receptores para las LDL de composición química alterada. Normalmente, la cantidad de LDL transportada por el sistema de limpieza de desechos es menor que la mediada por los mecanismos dependientes de receptores de las IDL. En una hipercolesterolemia, hay un considerable aumento de los movimientos del colesterol-LDL, mediados por receptores de retirada de desechos, por parte de las células del sistema mononuclear fagocítico y, posiblemente, por las paredes vasculares. Este aumento es responsable de la aparición de los Xantomas y contribuye a la patogenia de la ateroesclerosis prematura. La genética molecular de la hipercolesterolemia familiar es compleja. En el hombre, el gen receptor de las LDL, situado en el cromosoma 19, es sumamente largo: contiene 18 exones y 5 dominios que cubren una distancia de alrededor de 45 kb. Hay más de 150 mutaciones que afectan a las LDL y que consisten en inserciones, delecciones, así como mutaciones sin sentido y de sentido equivocado. Que se han clasificado en 5 grupos: Las mutaciones de tipo I son bastante raras y pueden causar ausencia completa de la síntesis de la proteína del receptor. Las mutaciones de tipo II son bastante frecuentes; codifican las proteínas del receptor que se acumulan en el retículo endoplásmico porque no pueden trasladarse al complejo de golgi. Las mutaciones de tipo III afectan a la región de unión a las LDL del receptor; las proteínas codificadas pasan a la superficie celular pero no se unen al receptor o lo hacen escasamente.

En las mutaciones de tipo IV se codifican proteínas que se sintetizan y trasladan eficazmente a la superficie celular, se unen normalmente a las LDL, pero no se encuentran en las fositas o invaginaciones cubiertas y, por tanto, las LDL no son internalizadas. Las mutaciones tipo V codifican proteínas que se expresan en la superficie celular, y pueden fijar a las LDL e internalizarlas, pero los pasos ácidos dependientes de separación del receptor y unión a las LDL no se producen. Los receptores quedan atrapados en el endosoma, donde son degradados y, por tanto, no se reciclan y no vuelven a la superficie celular. Después del descubrimiento del papel esencial de los receptores de LDL en la homeostasis del colesterol, se han podido diseñar racionalmente algunos fármacos que reducen el colesterol del plasma aumentando el número de receptores de las LDL. Entre estas están, las estatinas que impiden la síntesis intracelular del colesterol inhibiendo a la enzima HMGCoA reductasa. Esto, a su vez, favorece la síntesis de receptores de las LDL. Se esta intentando hoy en día crear y desarrollar una terapia genética para este proceso. Hiperlipidemia familiar combinada (Hiperlipoproteinemia tipo IIb) Se desconoce el origen molecular de esta enfermedad, pero posiblemente entrañe defectos en varios genes diferentes. Es un trastorno relativamente frecuente (1/200 personas). Alrededor de 20% de los pacientes que desarrollan cardiopatía coronaria antes de los 60 años de edad tienen hiperlipidemia combinada familiar. La hiperlipidemia familiar combinada se caracteriza por una elevación moderada de los triglicéridos plasmáticos y del colesterol, asi como por reducción de los niveles plasmáticos de HDL-C. La enfermedad es autosomica dominante y los familiares afectados típicamente tienen uno de tres posibles fenotipos: 1) elevación de los niveles plasmáticos de LDL-C, 2) elevación de los triglicéridos plasmáticos y de las VLDL-C o 3) elevación de los niveles plasmáticos de LDL-C y VLDL-C. Una manifestación típica de la enfermedad es que el fenotipo de la lipoproteína puede cambiar entre estas variantes. La enfermedad suele manifestarse en la infancia pero a veces no se expresa por completo hasta la adultez. A menudo se vincula con obesidad visceral, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertensión e hiperuricemia. Estos pacientes no desarrollan xantomas. Igualmente puede desarrollarse esta hiperlipoproteinemia cuando hay alteraciones en la dieta de un paciente con hiperlipoproteinemia tipo IIa, en donde el paciente comienza a ingerir cantidades elevadas de carbohidratos, asociado con el trastorno primario de elevación de las LDL, y al ser los carbohidratos convertidos en VLDL a nivel hepático, se produce la hiperlipidemia con ambas lipoproteínas alteradas (LDL y VLDL). Disbetalipoproteinemia familiar (hiperlipoproteinemia tipo III) Se caracteriza por hiperlipidemia mixta debida a la acumulación de partículas de remanentes de lipoproteínas. La apoE se encuentra en multiples copias en los remanentes de quilomicrón y VLDL y media su eliminación por medio de los receptores de lipoproteína de los hepatocitos. Esta enfermedad se debe a variaciones genéricas de la apoE que interfieren en su capacidad para unirse a los receptores de lipoproteínas. El gen de APOE es polimórfico en su secuencia y da por resultado la expresión de 3 isoformas comunes: apoE3, apoE2 y apoE4. Aunque el alelo apoE4 se vincula con niveles de LDL-C levemente mas altos y un mayor riesgo de cardiopatía coronaria, no guarda relación con la HPL III. Los pacientes con apoE4 tienen una mayor frecuencia de enfermedad de Alzheimer de inicio tardio. La ApoE2 muestra menor afinidad por el receptor a las LDL; por tanto, los remanentes de quilomicrón y de VLDL que contienen apoE2 son retirados del plasma a una velocidad mas lenta. Los individuos que son homocigotos para el alelo E2 comprender el subgrupo mas común de pacientes con disbetalipoproteinemia familiar. Aproximadamente 1% de la población general es homocigoto para apoE2/E2 pero solo una pequeña minoría de estos individuos desarrolla la enfermedad. En la mayor parte de los casos, un factor adicional identificable precipita el desarrollo de hiperlipoproteinemia. Los factores desencadenantes mas comunes son una dieta rica en calorías y en grasas, diabetes mellitus, obesidad, hipotiroismo, nefropatía,

deficiencia de estrógeno, consumo de alcohol o la presencia de otra forma genética de hiperlipidemia, muy comúnmente llamada hiperlipidemia combinada familiar o hipercolesterolemia familiar. Mutaciones raras en apoE producen formas dominantes de la enfermedad; en ese caso, la hiperlipidemia se manifiesta por completo en el estado homocigoto. Hipertrigliceridemia familiar (Hiperlipoproteinemia tipo IV, V) Es un trastorno autosomico dominantes relativamente común (1/500) de causa desconocida que se caracteriza por elevación moderada de TAG plasmáticos acompañada de elevaciones mas modestas del colesterol. Las VLDL constituyen la principal clase de lipoproteínas con niveles altos en este trastorno (Hiperlipidemia tipo IV). Los altos valores plasmáticos de VLDL se deben al aumento de la producción de VLDL, a alteraciones de su catabolismo o a una combinación de ambos. Algunos pacientes con hipertrigliceridemia tienen una variante de hiperlipidemia mas grave, en la cual ascienden tanto las VLDL como los quilomicrones (Hiperlipidemia tipo V), ya que estas dos clases de lipoproteínas compiten por la misma via lipolitica. El aumento de la ingesta de carbohidratos simples, la obesidad, la resistencia a la insulina, el consumo de bebidas alcoholicas o el tratamiento con estrógeno, todos los cuales favorecen la síntesis de VLDL, pueden precipitar el desarrollo de quilomicronemia. La hipertrigliceridemia familiar no parece acompañarse de un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares en muchas familias. Hipolipemias. Las hipolipemias son mucho menos frecuentes que las Hiperlipidemias, por lo que solo mencionaremos 2 ejemplos: Abetalipoproteinemias: Es una enfermedad autosomica rara causada por mutaciones en el gen que codifica MTP, la cual transfiere lípidos a los quilomicrones nacientes y VLDL en el intestino y hígado respectivamente. Los niveles plasmáticos de colesterol y TAG son muy bajos en este trastorno y no se detectan quilomicrones, VLDL, LDL o apoB. Por lo general se presenta en las primeras etapas de la infancia con diarrea y deficiencia para medrar y clínicamente se caracteriza por absorción deficiente de grasas, degeneración espinocerebelar, retinopatía pigmentada y acantocitosis. La mayor parte de las manifestaciones clínicas de la Abetalipoproteinemia resultan de defectos en la absorción y el transporte de vitaminas liposolubles. Estos pacientes tienen una notable deficiencia de vitamina E y también deficiencia leve a moderada de vitamina A y vitamina K. Enfermedad de Tangier: Es una forma codominante autosomica rara de HDL-C plasmática baja ocasionada por mutaciones en el gen que codifica la síntesis de ABCA1, un transportador celular que facilita el flujo de colesterol no esterificado y fosfolipidos de las células a apo AI. ABCA1 desempeña un papel decisivo en la generación y estabilización de la particula de HDL madura. En su ausencia, HDL rápidamente es depurada de la circulación. Estos pacientes presentan concentraciones muy bajas de HDL plasmáticas al igual que de apoA-I. La enfermedad guarda relación con la acumulación de colesterol en el sistema reticuloendotelial, lo que da por resultado hepatoesplenomegalia y amígdalas hipertróficas de color amarillo o naranja grisáceo patognomónicas.

3. Dislipidemias secundarias: En diversas enfermedades se observan cambios importantes en los niveles plasmáticos de las lipoproteínas.

Obesidad: La obesidad a menudo, aunque no siempre, se vincula con hiperlipidemia. El incremento de la masa de adipocitos y la disminución concomitante de la sensibilidad a la insulina que acompaña a la obesidad tienen multiples efectos en el metabolismo de los lípidos. Mayores cantidades de acidos grasos libres se descargan desde el tejido adiposo expandido hasta el hígado, donde son reesterificadas en los hepatocitos para formar triglicéridos, los cuales son empaquetados en VLDL para su secreción hacia la circulación. La infesta alta de carbohidratos simples con los alimentos también estimula la producción hepática de VLDL, con el ascenso consiguiente de los niveles de VLDL, de LDL o ambas, en algunos individuos obesos. La HDL-C plasmática tiende a ser baja en la obesidad. La perdida de peso a menudo

conlleva una reducción de lipoproteínas plasmáticas que contienen apoB y una mayor HDL-C en el plasma. Diabetes Mellitus: Los pacientes con DM tipo 1 en general no serán hiperlipidemicos si tienen un control satisfactorio de la glicemia. La cetoacidosis diabética a menudo conlleva hipertrigliceridemia, debida a un aumento de la afluencia hepática de acidos grasos libres procedentes del tejido adiposo. La hipertrigliceridemia responde espectacularmente a la administración de insulina en el diabético dislipidemico. Los pacientes con DM tipo 2 suelen ser dislipidemicos, aun cuando tengan un control relativamente satisfactorio de la glicemia. Los altos niveles de insulina y la resistencia a la insulina que acompañan a la DM tipo 2 ejercen multiples efectos en el metabolismo de las grasas: 1) disminución en la actividad de LPL, con menor catabolismo de quilomicrones y de VLDL, 2) aumento de la liberación de acidos grasos libres por el tejido adiposo, 3) incremento de la síntesis de acidos grasos en el hígado y 4) mayor producción hepática de VLDL. Los pacientes con DM tipo 2 tienen varias anormalidades en los lípidos, entre las que se incluyen elevación de los triglicéridos plasmáticos (debida al aumento de los remanentes de VLDL y de lipoproteínas), ascenso de las LDL densas y disminución de las HDL-C. En algunos diabéticos, ante todo en aquellos con un defecto genético en el metabolismo de los lípidos, los triglicéridos pueden estar en extremo altos. Trastornos renales. El síndrome nefrótico se vincula con hiperlipoproteinemia, la cual suele ser mixta pero puede manifestarse como hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia sola. La hiperlipidemia del síndrome nefrotico parece deberse a una combinación de mayor producción hepática y menor depuración de VLDL, con aumento en la producción de LDL. La Insuficiencia renal terminal a menudo se vincula con hipertrigliceridemia leve, debida a la acumulación de VLDL y remanentes de lipoproteínas en la circulación. La lipolisis de los triglicéridos y la depuración de los remanentes se encuentran reducidas en los pacientes con insuficiencia renal. Enfermedades del tiroides. El hipotiroidismo conlleva elevación en los niveles plasmáticos de LDL-C, debido principalmente a un menor funcionamiento del receptor de LDL hepático y una depuración tardia de las LDL. A la inversa, a menudo se encuentran reducido los niveles de LDL-C plasmáticos en los pacientes con hipertiroidismo Alcohol. El consumo regular de alcohol tiene un efecto variable sobre los niveles plasmáticos de los lípidos. El efecto mas común del consumo de alcohol es el aumento de las concentraciones plasmáticas de TAG. El consumo de alcohol estimula la secreción hepática de VLDL, posiblemente inhibiendo la oxidación hepática de acidos grasos libres, los cuales luego favorecen la secreción de VLDL y la síntesis hepática de triglicéridos. La lipoproteína que suele observarse en los individuos que consumen bebidas alcoholicas es de tipo IV (VLDL aumentadas), pero las personas con un trastorno primario subyacente de los lípidos pueden desarrollar Hipertrigliceridemias graves (tipo V) cuando ingieren bebidas alcoholicas. El uso regular de bebidas alcoholicas también se vincula con un aumento leve a moderado de los niveles plasmáticos de lipoproteínas de alta densidad-C.

ARTERIOESCLEROSIS

La arterioesclerosis es un termino genérico que designa el engrosamiento y la perdida de elasticidad de las paredes arteriales. Se reconocen 3 patrones de arterioesclerosis, que difieren en cuanto a la fisiopatología y las consecuencias clínicas y patológicas: Ateroesclerosis, esclerosis calcificada de la túnica media, y arterioloesclerosis. Vamos a describir el proceso de aterosclerosis, en vista de ser el mas frecuentes e importante.

La aterosclerosis se caracteriza por lesiones de la intima, llamadas ateromas, o placas ateromatosas o fibrograsas, que sobresalen en la luz vascular y la obstruyen, y debilitan la media subyacente. Pueden conducir a complicaciones serias. Con su distribución mundial, la aterosclerosis causa mucha mas mortalidad y morbilidad en el Mundo Occidental que cualquier otra enfermedad. Las lesiones ateroscleróticas pueden dividirse en seis tipos, desde las células espumosas aisladas (puntos grasos), a traes de las fases de estrias grasas, ateromas y fibroateromas, hasta las lesiones complicadas. Las estrias grasas representan la lesión mas temprana de la aterosclerosis. No están muy elevadas, y por tanto no alteran el flujo sanguíneo. La formación de estas primeras lesiones parece deberse a la acumulación localizada de lipoproteínas en ciertas regiones de la capa intima arterial. La acumulación de las partículas lipoproteinicas en la capa intima arterial durante la primera fase de la aterogenesis no se debe tan solo a una mayor permeabilidad o “goteras” del endotelio suprayacente. Mas bien seria su union a los componentes de la MEC, que facilitarían su permanencia en la pared arterial, la que favorecería el deposito de las lipoproteínas en la intima arterial. Las lipoproteínas que se acumulan en el espacio extracelular de la capa intima arterial a menudo se acompañan de moléculas de proteoglucanos de la matriz extracelular arterial, acción reciproca que facilita la retención de partículas de lipoproteínas al captarlas y obstaculizar su salida de la capa intima. Las partículas lipoproteinicas del espacio extracelular de la intima, sobre todo aquellas que se unen a las macromoléculas de la matriz, podrían experimentar también modificaciones químicas. Cada vez se conoce mejor la importancia patogénica de estos cambios en la aterogenesis. Se esta prestando una atención especial a dos tipos de alteraciones que guardan relación con los factores de riesgo de aterogenesis: la oxidación y la glucosilacion no enzimática. Oxidacion de las lipoproteínas. Las lipoproteínas secuestradas dentro del espacio extracelular de la intima, a salvo de los antioxidantes del plasma, podrían ser muy sensibles a la modificación oxidativa. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas no son homogéneas sino que, en realidad, forman una mezcla variable y mal definida. Las moléculas lipidicas y proteínicas de estas partículas podrían participar en los procesos de oxidación. Las modificaciones de los lípidos incluirían la formación de hidroperóxidos, lisofosfolipidos, oxiesteroles y productos aldehidicos de la degradadcion de los acidos grasos. Las modificaciones de la apoproteina consisten en roturas del esqueleto peptidico y derivación de algunos aminoácidos. Una modificación reconocida recientemente podría ser consecuencia de la producción local de acido hipocloroso por las células inflamatorias de la placa, con la consiguiente aparición de radicales clorados como los radicales clorotirosilo. Estas sustancias están presentes en las lesiones ateroscleróticas y parecen jugar un papel importante. Glucosilacion no enzimática Es probable que en los pacientes diabéticos con hiperglucemia mantenida se produzca glucosilacion no enzimática de las apolipoproteinas y de otras proteínas arteriales que alteraría su función y aceleraría la aparición de la aterogenesis.

Tras la acumulación de lípidos extracelulares, el segundo paso en la formación de la estria grasa es el reclutamiento de los leucocitos. Los principales leucocitos hallados en una fase de desarrollo son las células de la estirpe mononuclear: monocitos y linfocitos. Posiblemente, en el reclutamiento de los leucocitos hacia la estria grasa naciente intervienen una serie de moléculas de adherencia o receptores para ellos que se expresan en la superficie de las células del endotelio arterial. Los componentes de las LDL modificadas por medio de oxidación aumentan la expresión de las moléculas de adherencia leucocitica. Este ejemplo ilustra como el acumulo de lipoproteínas en la capa intima vincula al reclutamiento leucocitico y los eventos subsecuentes con la formación de lesiones. Las fuerzas de cizallamiento laminar, que existen en la mayoría de las regiones arteriales normales, suprimen la expresión de las moléculas de adherencia. Los lugares donde suelen aparecer las lesiones ateroscleróticas (ej: puntos de ramificación) suelen presentar alteraciones del flujo laminar. Por otro lado, el cizallamiento laminar del flujo sanguíneo normal incrementa la producción de oxido nítrico en las células endoteliales. Esta molecula, además de poseer propiedades vasodilatadoras, puede actuar a los bajos niveles producidos constitutivamente por el endotelio vascular como un autacoide antiinflamatorio local limitando, por ejemplo, la expresión local de las moléculas de adhesión. Estos ejemplos revelan la forma en que las fuerzas hemodinámicas influyen en los fenómenos celulares que subyacen al inicio de la lesión aterosclerótica y ofrecen una posible explicación de la distribución local de las lesiones ateroscleróticas en determinados lugares, predeterminados por patrones de flujo alterados. Una vez adheridos a la superficie de la celula endotelial arterial gracias a su interaccion con receptores de adhesión, los monocitos y linfocitos penetran en la capa endotelial y establecen su residencia en la intima. Ademas de los componentes de las lipoproteínas modificadas, las citocinas también regulan la expresión de las moléculas de adherencia que intervienen en el reclutamiento de los leucocitos. Por ejemplo, las citocinas interleucina 1 o TNF-alfa inducen o incrementan la expresión de moléculas de adhesión leucocitiaria en las células del endotelio. Como las lipoproteínas modificadas pueden inducir la liberación de citocinas a partir de las células de la pared vascular, esta via supone otro vinculo entre la acumulación y modificación de las lipoproteínas y el reclutamiento leucocitiario. La emigración dirigida de los leucocitos hacia la pared arterial también es consecuencia de los efectos de las lipoproteínas modificadas. Por ejemplo, las LDL oxidadas pueden promover la quimiotaxis de los leucocitos. Por otra parte, las lipoproteínas oxidadas favorecen, asu vez, la producción por las células de la pared vascular de citocinas quimiotacticas como la proteína quimiotactica 1 para los monocitos. Una vez dentro de la intima, los fagocitos mononucleares se transforman en macrófagos que finalmente se convierten en células espumosas cargadas de lípidos. Para la transformación de los fagocitos mononucleares en células espumosas es necesaria la captación de las partículas lipoproteinicas a través de una endocitosis mediada por los receptores. Cabria suponer que en esta captación participa el conocido receptor de las LDL. Sin embargo, algunos enfermos o animales que carecen de receptores de LPL por motivos genéticos (ej: hipercolesterolemia familiar) presentan abundantes lesiones arteriales y xantomas extraarteriales ricos en células espumosas derivadas de los macrófagos. Por otro lado, el colesterol exógeno suprime la expresión del receptor de LDL, de forma tal que en los estados de hipercolesterolemia, los niveles de este receptor disminuyen. Otros posibles receptores que podrían mediar la acumulación de lípidos en las células espumosas son el creciente numero de receptores depuradores (o fagociticos), que captan preferiblemente (por endocitosis) lipoproteínas modificadas y otros receptores de LDL oxidadas o de lipoproteínas de muy baja densidad beta (B-LDL), un tipo de lipoproteína que abunda en determinados estados hipercolesterolemicos. Al ingerir lípidos del espacio extracelular, los fagocitos mononucleares poseedores de tales receptores “fagociticos” podrían eliminar las lipoproteínas que se acumulan en la lesión incipiente. Algunos macrófagos cargados de lípidos podrían asimismo abandonar la pared arterial y cumplir esta función limpiadora de lípidos de la arteria. La acumulación de los lípidos y, en consecuencia, la tendencia a formar un ateroma, tiene lugar cuando los lípidos penetran en la pared arterial por medio de los fagocitos mononucleares o u otras vias en mayor cantidad de los que salen. En definitiva, los macrófagos desempeñan una función primordial en el equilibrio del metabolismo lipidico de la pared arterial durante la aterogenesis. Algunas células espumosas de la lesión en expansión de la intima perecen, en parte quizá por apoptosis. La muerte de los fagocitos mononucleares origina un nucleo necrótico rico en lípidos dentro de la lesión, rasgo característico de las placas ateroscleróticas complicadas.

Las estrias grasas aparecen en la aorta de algunos niños menores de 1 año, y en la de todos los mayores de 10 años, con independencia de la geografía, la raza, el sexo o el medio ambiente. Las estrias grasas coronarias comienzan a formarse en la adolescencia, en los sitios anatomicos que puedan estar predispuestos al desarrollo de placas. La relación entre las estrias grasas y las placas ateroscleróticas es compleja. Las estrias grasas están relacionadas con factores de riesgo conocidos para aterosclerosis en los adultos, y algunos datos experimentales apoyan la posible evolución desde estrias grasas hasta placas. Las estrias grasas, sin embargo, ocurren con frecuencia en areas de la vasculatura no particularmente suceptibles al desarrollo de ateromas en épocas posteriores de la vida. Ademas, afectan con frecuencia a individuos de zonas geográficas y poblaciones en las que la placa aterosclerótica es poco frecuente. Asi pues, aunque las estrias grasas pueden ser precursoras de las placas, no tas las estrias grasas están destinadas a convertirse en placas fibrosas o en lesiones mas avanzadas. Las placas ateroscleróticas se desarrollan de forma primaria en arterias elásticas (aorta, carótidas, iliacas) y arterias musculares de mediano y gran calibre (coronarias y poplíteas), La enfermedad aterosclerótica sintomática afecta mas frecuentemente a las arterias que irrigan el corazón, encéfalo, los riñones y las extremidades inferiores. El infarto de miocardio, el infarto cerebral, aneurismas aórticos y vasculopatía periférica son las principales consecuencias de la aterosclerosis, La aterosclerosis también tiene otras consecuencias en forma de disminución aguda o crónica de la perfusión arterial, como la oclusión mesentérica, la muerte súbita cardiaca, la cardiopatía isquémica crónica y la encefalopatía isquémica. En las arterias de pequeño calibre, los ateromas pueden ocluir la luz, comprometer el flujo de sangre hacia los organos distales y causar lesión isquémica. Las placas pueden experimentar rotura y provocar la formación de trombos que obstruyan el flujo sanguíneo. En las arterias de gran calibre, las placas desplazan la media subyacente y debilitan la pared vascular, y producen aneurismas que se pueden romper. Ademas, los ateromas extensos pueden ser friables y sembrar embolos en la circulación distal. Fig. 13. Placa aterosclerótica.

Fig. 14. Placa aterosclerotica

Factores de riesgo Se han descrito múltiples factores de riesgo en el desarrollo y evolución de la aterosclerosis y las cardiopatías isquémicas (CI) como son: Edad: Es una influencia dominantes. Las tasas de mortalidad por CI aumentan con cada década, incluso entre los individuos de edad avanzada. La aterosclerosis no se suele manifestar clínicamente hasta la edad media o después, cuando las lesiones arteriales precipitan lesiones organicas. La incidencia de infarto de miocardio aumenta cinco veces entre los 40 y los 60 años. Sexo. A igualdad de otros factores, los hombres están mucho mas predispuestos a la aterosclerosis y sus consecuencias que las mujeres. El infarto de miocardio y otras complicaciones de la aterosclerosis son poco frecuentes en las mujeres premenopausicas, a menos que estén predispuestas por diabetes, hiperlipidemia o hipertensión grave. Despues de la menopausia, sin embargo, aumenta la incidencia de enfermedades relacionadas con la aterosclerosis, probablemente debido a una disminución de los niveles de estrógenos naturales. De hecho, la frecuencia de IM se iguala en los 2 sexos hacia la séptima o la octava décadas de la vida. Genetica. La predisposición familiar bien demostrada a la aterosclerosis y la CI es probablemente poligenica. Con mas frecuencia, la propensión genética guarda relación con el agrupamiento familiar de otros factores de riesgo, como hipertensión o diabetes, mientras que menos comúnmente conlleva alteraciones genéticas hereditarias bien definidas en el metabolismo de las lipoproteínas, que conducen a niveles excesivamente altos de lípidos sanguíneos, como la hipercolesterolemia familiar. Existen igualmente un conjunto de factores de riesgo potencialmente reversibles como lo son : Hiperlipidemia. La hiperlipidemia es un factor de riesgo importante para aterosclerosis. La mayor parte de los datos implican de forma especifica a la hipercolesterolemia. Los niveles elevados de colesterol serico son suficientes para estimular el desarrollo de lesiones, aunque falten los demás factores de riesgo. El principal componente del colesterol serico total asociado con aumento del riesgo es el colesterol de las LDL, que tiene un papel fisiológico esencial como vehiculo para el suministro de colesterol a los tejidos periféricos. En contraste, se cree que las HDL movilizan el colesterol desde los ateromas en desarrollo y establecidos, y lo transportan al hígado para ser excretado con la bilis, y de aquí la designación de colesterol bueno. Por tanto, cuanto mas alta es la cifra de HDL menor es el riesgo. Es comprensible el gran interés por los métodos dietéticos, farmacológicos y conductuales para disminuir el colesterol LDL y aumentar el HDL en el suero. La ingesta dietética elevada de colesterol y grasas saturadas, como las presentes en la yema de huevo las grasas animales y la mantequilla, eleva el nivel plasmático de colesterol. A la inversa, una dieta baja en colesterol y con relación baja entre grasas saturadas y poliinsaturadas, disminuye las concentraciones plasmáticas de colesterol. Ademas, los acidos grasos omega—3, abundantes en los aceites de pescado, probablemente son beneficiosos, mientras que las grasas endurecidas (trans) insaturadas, producidas mediante hidrogenación artificial de grasas vegetales poliinsaturadas pueden tener efectos adversos

sobre los perfiles de colesterol y contribuir a la aterosclerosis. Los fármacos conocidos como estatinas disminuyen el colesterol circulante de una forma indirecta mediante inhibición de la HMG CoA reductasa, una enzima clave necesaria para la biosíntesis de colesterol en el hígado. Hipertension. La hipertensión es un factor de riesgo importante para la aterosclerosis en todas las edades. Tanto la presión sistólica como la diastólica son importantes para aumentar el riesgo. El tratamiento hipotensor reduce la incidencia de enfermedades relacionadas con la aterosclerosis, en particular de ictus y CI. Tabaquismo. Es un factor de riesgo bien comprobado en los hombres que explica el aumento relativamente reciente de la incidencia y la gravedad de la aterosclerosis. La interrupción del consumo de cigarrillos reduce en forma sustancial el riesgo aumentado Diabetes mellitus. Esta enfermedad induce hipercolesterolemia y aumenta mucho la predisposición a la aterosclerosis. A igualdad de los demás factores, la incidencia de IM es 2 veces mayor en los diabéticos que en los no diabéticos. Tambien aumenta el riesgo de ictus y, aun mas notable, quizá aumente 100 veces el riesgo de gangrena de las extremidades inferiores inducida por la aterosclerosis. Patogenia Actualmente se considera que la aterosclerosis es una respuesta inflamatoria crónica de la pared arterial iniciada por la lesión del endotelio. Ademas, la progresión de la lesión es mantenida por la interaccion entre lipoproteínas modificadas, macrófagos procedentes de los monocitos, linfocitos T y los constituyentes celulares normales de la pared arterial. La cadena de eventos que ocurren en el desarrollo de la placa aterosclerótica se puede resumir de la siguiente manera:

- Lesión endotelial crónica, habitualmente sutil, con disfunción endotelial subsiguiente, provoca aumento de la permeabilidad, adherencia de los leucocitos y tendencia a la trombosis

- Acumulación de lipoproteínas, en particular LDL, con elevado contenido de colesterol, en la pared vascular.

- Modificacion mediante oxidación de las lipoproteínas de la lesión - Adherencia de los monocitos sanguíneos (y otros leucocitos) al endotelio, seguida por su

migración hacia la intima y su transformación en macrófagos y células espumosas. - Adherencia de plaquetas. - Liberacion de factores por las plaquetas activadas, los macrófagos o las células vasculares, lo

que causa migración de las CML (células musculares lisas) desde la media hacia la intima. - Proliferacion de las células de musculo liso en la intima y elaboración de matriz extracelular,

lo que conduce a la acumulación de colágeno y proteoglicanos. - Acumulación potenciada de lípidos, tanto dentro (macrófagos y CML) como fuera de las

células. Ya describimos anteriormente como se podía originar la lesión endotelial crónica y como esta influía en el reclutamiento de LDL y leucocitos, vamos a resumir ahora el papel que juegan los mecanismos inflamatorios, los lípidos y las CML en la placa aterosclerótica. Papel de la inflamación: En la aterosclerosis, la interrelación de multiples mediadores inflamatorios, incluyendo citocinas, leucocitos, quimiocinas, moléculas de adhesión, complemento, asi como anticuerpos, promueve el daño del endotelio y la formación de placas y la hipertrofia del musculo liso vascular que conlleva a la estrechez de las arterias en esta enfermedad.

Reclutamiento de las células inflamatorias a la pared arterial Las lesiones ateroscleróticas comienzan con el reclutamiento de células inflamatorias, tales como monocitos y células T a la pared endotelial. Primero, las células endoteliales vasculares son estimuladas a expresar moléculas de adhesión leucocitiaria, incluyendo selectina-E, VCAM-1, e ICAM-1. Estas proteínas de superficie incrementan su expresión celular durante periodos de inflamación. Por ejemplo, la expresión de moléculas de adhesión puede ser inducida por citocinas proinflamatorias como el TNF-a e IL-1, por medio de una via dependiente del factor de transcripción NF-kB. VCAM-1 tambien es inducida cuando células endoteliales son expuestas a otras señales inflamatorias, como LPS de bacterias Gram -, lisofosfatidilcolina (LPC), y fosfolipidos oxidados como los presentes en las LDL oxidadas. Las HDL se ha descrito que inhiben la expresión de estas moléculas de adhesión. Despues de que los leucocitos se adhieren a la superficie celular, ellos migran a través del endotelio hacia la intima. Esta transmigración se ve influencia por diversos factores: primero, una gran cantidad de proteínas quimiotacticas, como la proteína quimiotactica de monocitos 1 (MCP 1), son producidas por el endotelio y las CML. La expresión de MCP-1 en las CML y las células endoteliales puede incrementarse por citocinas (TNF-a e IL-1), asi como por las Ox LDL (LDL oxidadas). Al contrario, las HDLs normales inhiben la expresión de MCP-1. LDL y el desarrollo de células espumosas Ahora, las LDL son transportadas en el interior de las paredes arteriales, donde se quedan atrapadas y se unen a la matriz extracelular del espacio subendotelial. Estas LDL atrapadas son atacadas por especies reactivas de oxigeno (ROS) producidas por células de la pared arterial cercanas, llevando a la formación de LDL oxidadas proinflamatorias. Cuando las células endoteliales son expuestas a estas Ox LDL, liberan citocinas como MCP-1, GM-CSF y GRO, provocando adherencia de monocitos, quimiotaxis y diferenciación a macrófagos. Las Ox LDL son fagocitadas por los monocitos/macrófagos que infiltran la lesión, y se vuelven células espumosas. Luego, los monocitos y células T infiltran el margen de la placa formada por las células espumosas, y las Celulas musculares de la túnica media de la arteria son estimuladas para crecer. Estas CML llegan hasta la luz del vaso y finalmente provocan fibrosis, lo cual facilita la ruptura de las placas. La oclusión que lleva a un IM puede ocurrir cuando una de estas placas se rompe, o cuando las plaquetas se agregan en el area estrechada de la arteria. Las HDL normales limpian las Ox LDL del endotelio Hay muchos mecanismos diseñados para eliminar las OxLDL del espacio subendotelial, como lo es el englobamiento de macrófagos por medio de receptores carroñeros (scavenger), y el transporte reverso de colesterol mediado por las HDL. Ademas del transporte inverso del colesterol, las HDL también remueven especies reactivas de oxigeno desde las LDL (por medio de enzimas anti-oxidantes en la HDL, como la paroxonasa), y por lo tanto previene la formación de las OxLDL y el subsecuente reclutamiento de mediadores inflamatorios. Contribucion de la inmunidad adaptativa a la patogénesis de aterosclerosis Las células T, fundamentalmente Th1, son abundantes en las lesiones ateroscleróticas, y pueden jugar un papel importante en la formación de la placa a través de la cascada de citocinas que es iniciada por su activación. Se han identificado al menos 2 estimulos para la diferenciación Th1 que se ve en las placas ateroscleróticas, la producción de IL-12 y de IFN-gamma. La IL-12 es producida por los macrófagos, CML y células endoteliales y contribuye a la diferenciación Th1. El IFN-gamma también ha sido detectado en placas ateroscleróticas. Es un potente inhibidor del crecimiento de las CML, células endoteliales y de la producción de colágeno, y por lo tanto promueve la inestabilidad de la placa. Tambien mejora la eficiencia en la presentación antigénica, y lleva a una mayor síntesis de TNF-α y IL-1. Estos últimos mediadores también se encuentran en las lesiones ateroscleróticas. Como el IFN-gamma también afectan la proliferación de CML, inducen inflamación local

en los vasos sanguíneos estimulando la activación de macrófagos y la secreción de metaloproteinasas de la matriz, asi como la expresión de moléculas de adhesión de superficie. Adicionalmente, TNF-α e IL-1 incrementan la producción de M-CSF, GM-CSF y G-CSF por las CML, células endoteliales y monocitos. Estos mediadores activan a los monocitos y estimulan su transformación en macrófagos y células espumosas. Anticuerpos, inmunocomplejos y aterosclerosis Los anticuerpos también pueden jugar un rol importante en la patogénesis de la aterosclerosis. Anticuerpos circulantes contra las Ox-LDL han sido descritos, aunque su relación con el desarrollo y progresión de la aterosclerosis no esta definida. Altos niveles de anticuerpos contra Ox-LDL han sido descritos en la población general, y en algunos estudios son predictivos de IM y la progresión de la aterosclerosis. Los inmuno complejos también han sido descritos como un factor de riesgo importante para la aterosclerosis en la población general. Se ha determinado que las LDL que contienen inmunocomplejos, al ser fagocitadas activan a los macrófagos, para que liberen TNFα, IL-1, ROS y metaloproteinasas de la matriz. Inmunidad innata en aterosclerosis Cada vez hay mas evidencia que orienta a que, además de las respuestas inmunitarias adaptativas, la inmunidad innata también juega un papel importante en la formación de las placas. En contraste con la inmunidad especifica, los componentes de la inmunidad innata se encuentran presentes desde el nacimiento, permitiendo respuestas inmediatas del huésped hasta que se desarrolle la respuesta especifica. Los receptores de la inmunidad innata se conocen como (PRRs) “receptores de reconocimiento de patrones); estos receptores se unen a motivos preservados en varios patógenos. Uno de estos PRR son los Toll-like receptors (TLR), los cuales responden a diferentes moléculas tanto endógenas como exógenas, induciendo una via de activación intracelular dependiente de NF-kB. El mecanismo de activación endógena de los TLR ha sido descrito en las placas ateroscleróticas, por ejemplo, LDL minimamente oxidadas pueden interactuar con los TLR4, CD14 y CD36. Cuando las OxLDL se unen al receptor CD14 en los macrófagos, hay un incremento dramático en el contenido celular de actina polimerizada, lo cual lleva a una mayor dispersión celular, y lleva a una menor fagocitosis de células apoptoticas, y mayor expresión del receptor scavenger CD36, lo que permite una mayor fagocitosis de las OxLDL. Ambos efectos se piensan que son proinflamatorios y proaterogenicos. Fig. 15. Mecanismos efectores el interior del macrófago.

Papel de los lípidos La hiperlipemia favorece la aterogenesis por los siguientes mecanismos:

� La hiperlipemia crónica, y especialmente la hipercolesterolemia, puede alterar la función endotelial. Esto se debe a mayor producción de superóxidos y otros radicales de oxigeno libre que desactivan al óxido nítrico, que es el principal factor de la relajación endotelial. Los estrés oxidativo, también activan al NF-KB y la expresión de los genes endoteliales de muchas moléculas biológicamente activas.

� En la hiperlipemia crónica, las lipoproteínas se acumulan dentro de la intima en los sitios donde existe aumento de la permeabilidad endotelial.

� Al cambiar la oxidación de los lípidos por acción de los radicales libres formados por los macrófagos o las células endoteliales de la pared arterial, se producen unas LDL oxidadas (modificadas). También las LDL oxidadas ejercen efectos que pueden favorecer la aparición de lesiones, ya que:

- Son ingeridas fácilmente por los macrófagos mediante el receptor de desechos, que es distinto al receptor de las LDL, dando lugar a la formación de células espumosas.

- Son quimiotacticas para los monocitos circulantes - Aumentan la adhesión de los monocitos, al estimular sobre todo a las moléculas de adhesión

endotelial. - Inhiben la motilidad de los macrófagos que ya se encuentra en las lesiones , lo que favorece el

reclutamiento y la permanencia de los macrófagos en las placas - Estimulan la liberación de los factores del crecimiento y de las citocinas. - Tienen acción citotóxica para las células endoteliales y las células musculares lisas. - Tienen acción inmunogena, e inducen la producción de anticuerpos dirigidos contra las

lipoproteínas oxidadas. Papel de las células de musculo liso. Las CML emigran desde la media hasta la intima, donde proliferan y depositan componentes de la MEC, con lo que convierten la estria grasa en un ateroma fibrograso maduro, y contribuyen al crecimiento progresivo de las lesiones ateroscleróticas. Varios factores de crecimiento se han implicado en la proliferación de las CML, como el PDGF (liberado por las plaquetas adheridas al foco de lesión endotelial, asi como macrófagos, endotelio y CML), FGF y el TGF-α. Las CML, también captan lípidos modificados, con lo que contribuyen a la formación de células espumosas. Las CML vasculares sintetizan moléculas de MEC (fundamentalmente colágeno) que estabilizan las placas ateroscleróticas. Sin embargo, las células inmunes e inflamatorias activadas presentes en la placa pueden conducir a muerte de las CML por apoptosis. Todo lo expuesto anteriormente resalta el hecho de que el ateroma en evolución consiste en una reacción inflamatoria crónica, con macrófagos, linfocitos, células endoteliales y CMl, que expresan o aportan una variedad de factores capaces de modificar la función celular. En una fase precoz, la placa de la intima es una agregación de células espumosas procedentes de los macrófagos y de las CMl, algunas de las cuales han muerto y liberado lipidos y detritus. Con la progresión, el ateroma es modificado por los proteoglicanos y el colágeno sintetizados por las CML. El tejido conectivo es especialmente prominente sobre la cara intima, y produce la envoltura fibrosa, pero muchas lesiones conservan un centro de células cargadas de lípidos y detritus grasos. La disrupción de la envoltura fibrosa con trombosis superpuesta se asocia muchas veces con eventos clínicos catastróficos.