UNIVERSIDAD CATOLICA DESANTIAGO DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICASCARRERA DE MEDICINA

CATEDRA DE FISIOPATOLOGIA

Autores: Gabriel Adrián, Maryuri Delgado, Joyce Gonzales, Carlos Orellana, Miriam Solís, Jessica Veloz

Docente: Ángel Segale

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INDIC

ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS

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EMARCO TEÓRICO........................................................................................................................2

INTRODUCCIÓN............................................................................................................................3

EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOLOGÍA......................................................................................................4

SÍNDROME PARKINSONIANO O PARKINSONISMO.......................................................................4

CLASIFICACION ETIOLOGICA DE LOS SINDROMES PARKINSONIANOS......................................5

TIPOS DE PARKINSONISMO......................................................................................................6

Parkinsonismo primario...........................................................................................................6

Parkinsonismo postencefalítico................................................................................................6

Parkinsonismo iatrogénico.......................................................................................................6

Parkinsonismo plus..................................................................................................................6

Parkinsonismo juvenil..............................................................................................................7

Parkinsonismo sintomático o secundario.................................................................................7

Pseudoparkinsonismos.............................................................................................................7

FISIOPATOLOGÍA..........................................................................................................................7

ALTERACIONES GENETICAS DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON..............................................12

Alfa-sinucleÍna............................................................................................................................15

Anatomía Patológica..................................................................................................................17

Cuerpos de Lewy....................................................................................................................17

Evolución clínica de la enfermedad............................................................................................18

TRATAMIENTO...........................................................................................................................19

TRATAMIENTO DE CORTA DURACION....................................................................................21

TRATAMIENTO DE LARGA DURACION....................................................................................21

FASES QUE SE PROPONEN PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON....22

CONCLUSIONES..........................................................................................................................25

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS..................................................................................................26

ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS

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MARCO TEÓRICO

Título del Trabajo: “Enfermedad de Parkinson y el papel de las sinucleínas”

Fecha: 28/Junio/2013

Lugar: Guayaquil-Ecuador

Justificación del tema: El Síndrome de Parkinson y el papel de las sinucleínas fue el tema que nos fue asignado como trabajo de tutoría en la cátedra de Fisiopatología. El tema tiene pertinencia y relación con los temas vistos durante el segundo parcial del semestre A 2013

Metodología: Se llevó a cabo un trabajo investigativo de consulta bibliográfica. Se recopiló, analizó y extrajo información de la literatura médica que se encuentra en libros y también en publicaciones o artículos de bases virtuales en Internet.

Objetivo general: Sintetizar información que resulte óptima para un correcto entendimiento de la “Enfermedad de Parkinson y el papel de las sinucleínas”.

Objetivos específicos:

Generar conceptos básicos sobre Enfermedad de Parkinson y parkinsonismo a partir de la información revisada.

Enunciar las diferentes causas etiológicas que dan lugar a un síndrome parkinsoniano. Comprender los cambios fisiopatológicos y anátomo-patológico que ocurren en la

Enfermedad de Parkinson. Diferenciar la Enfermedad de Parkinson de otros parkinsonismos. Entender el papel de las sinucleínas en la fisiopatología de la Enfermedad de

Parkinson.

ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS

Estudiantes de Medicina de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Católica Santiago

de Guayaquil

Autores del trabajo:Gabriel Adrián

Maryuri DelgadoJoyce GonzálezCarlos Orellana

Miriam SolísJessica Veloz

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Enfermedad de Parkinsony el papel de las sinucleínas

INTRODUCCIÓNEl Síndrome de Parkinson fue descrito por primera vez en 1817 por James Parkinson, en su obra “An Essay on the Shaking Palsy” (Un ensayo sobre la parálisis agitante). Parkinson fue un médico y paleontólogo inglés no muy reconocido en su época a pesar de su gran aporte.1

La Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo ideopático o primario, es un trastorno crónico progresivo del movimiento asociado a degeneración neuronal dopaminérgica de la sustancia negra, y en menor medida, en el globo pálido, el putamen y el núcleo caudado (Ver Imagen 1). El cuadro clínico que se presenta incluye: temblor, rigidez, aquinesia, bradiquinesia e inestabilidad postural, entre otras manifestaciones. Se cree que el origen de los síntomas de la EP son producto de un desequilibrio entre la acetilcolina y la dopamina, siendo ambos neurotransmisores involucrados en el sistema dopaminérgico nigroestriado.2,3

Imagen1: Diagrama que muestra la degeneración de la vía inhibidora entre la sustancia negra y el cuerpo estriado (línea punteada) en la Enfermedad de Parkinson y la consiguiente reducción en la liberación del neurotransmisor dopamina en el estriado. Obtenido de: Snell, R. Neuroanatomía Clínica. Buenos Aires: Editorial médica panamericana. (2003) p. 348-350

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EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOLOGÍALa EP afecta a más del 1% de la población mayor a 65 años. Su prevalencia aumenta con la edad y es ligeramente más frecuente en el varón que en la mujer (55%-65%). Dos tercios de los pacientes tienen síntomas entre los 50 y 70 años pero no es raro encontrar la enfermedad a los 40 años. Es el trastorno neurodegenerativo más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer. 3

La causa es desconocida. Se cree que existen factores ambientales capaces de producir lesiones que permanezcan subclínicas hasta que se sume a la degeneración neuronal senil. Existen factores genéticos contundentes que se asocian a la aparición de esta enfermedad. Existen antecedentes familiares en un 16%-24% de los casos y se ha demostrado un riesgo aumentado en familiares de primer grado.3

SÍNDROME PARKINSONIANO O PARKINSONISMOEl parkinsonismo es un síndrome clínico que se caracteriza por: bradicinesia, rigidez, temblor de reposo e inestabilidad postural, es un trastorno degenerativo, progresivo de etiología desconocida. (Véase la fig. 1) Se postulan varias teorías posibles como la apoptosis, teorías sobre el estrés oxidativo alteraciones mitocondriales, mecanismos de excitotoxicidad por calcio, procesos inmunológicos, déficit de factores de crecimiento neuronal y otras, ninguna de estas hipótesis ha sido suficiente para e explicar satisfactoriamente los mecanismos de muerte neuronal en esta enfermedad. 4,5

La Enfermedad de Parkinson afecta principalmente el aspecto motor del paciente, sin embargo, es un síndrome mucho más complejo que involucra otros aspectos entre los que se incluyen alteraciones cognitivas, psiquiátricas, del sueño, oculomotoras, de la voz, de la deglución, autonómicas, se ve afectada principalmente las neuronas (o células nerviosas) del área del cerebro conocida como sustancia negra (véase la fig 1.1). Cuando las neuronas de la sustancia negra degeneran, se alteran la capacidad del cerebro para generar movimientos corporales y esta alteración produce los signos y síntomas característicos de la Enfermedad de Parkinson: temblor, rigidez, acinesia o hipocinesia (ausencia de movimientos o perdida de movimientos espontáneos) y bradicinesia (lentitud del movimiento), y problemas con la marcha y la postura. 4,5

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Cuadro 1 (Características del parkinsonismo)4

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CLASIFICACION ETIOLOGICA DE LOS SINDROMES PARKINSONIANOSA.- PARKINSONISMO IDIOPATICO O ENFERMEDAD DE PARKINSONB.- PARKINSONISMOS SECUNDARIOS1.- Inducido por fármacos

Neurolépticos y antidopaminérgicos Antagonistas del calcio Litio Reserpina

2.- Inducido por tóxicos Manganeso Monóxido de carbono Cianuro Disulfuro de carbono Solventes Metanol Pesticidas 1-metil 4-fenil 1,2,3,6-

tetrahidropiridina (MPTP)3.- Postencefalitico y post vacunas4.- Postraumático5.- Vascular6.- Hidrocefalia7.- Lesiones ocupantes de espacio

Tumores Abscesos Hematoma subdural

8.- Trastornos metabólicos Enfermedad de Wilson Degeneración hepatocerebral

adquirida Calcificación idiopática de los ganglios

basales Alteraciones del metabolismo del

ácido fólico Hipoxia

9.- Enfermedades causadas por priones Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Síndrome de Grestmann-Straussler-

Scheinker

C.- PARKINSON ASOCIADO A ENFEMEDADES NEUROVEGETATIVAS1.- Paralisis supranuclear progresiva2.- Atrofias multisistemicas

Degeneración nigroestriada Atrofia olivopontocerebelosa Sindorme de Shy-Drager

3.- Degeneración corticobasal ganglionica4.- Enfermedad de cuerpos de lewy difusos5.- Complejo esclerosis lateral amiotrofica-parkinsonismo

Demencia de la isla de Guam y península de Kii

6.-Enfermedad de alzheimer con parkinsonismo7.- Enfermedad de Huntington variante rigida o de westphal8.- Enfermedad de Hallervorden- Spatz9.- Enfermedad de Machado-Joseph, atrofia dento-rubro-palida-luysiana y otras atrofias10.- Atrofia palidales primarias11.- Parkinson con amiotrofia12.- Distonia-parkinsonismo13.- Neuroacantocitosis14.- Demencia frontotemporal con parkinsonismo ligado al cromosoma 1715.- Enfermedades mitocondriales

D.- OTROS1.- Síndrome hemiparkinsonismo-hemiatrofia2.- Calcinosis estripalidodentada bilateral3.- Parkinsonismo psicógeno

Clasificación obtenida de: Enfermedad de Parkinson, Editor Dr. Pedro Chana CETRAM-USACH INTERNATIONAL MEDICAL TEXTS pag. 9-11.

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TIPOS DE PARKINSONISMOLa clasificación se agrupa en siete grupos a los procesos que pueden afectar la substancia nigra y sus proyecciones al cuerpo estriado: parkinsonismo primario, parkinsonismo post encefalítico, parkinsonismo iatrogénico, parkinsonismo plus, parkinsonismo juvenil, parkinsonismo secundario (o sintomático), y pseudoparkinsonismo.6,7

Parkinsonismo primarioLa Enfermedad de Parkinson (EP), parkinson idiopático, o parálisis agitante, es reconocida como la forma prototipo de parkinsonismo.

De los pacientes con síndrome parkinsoniano cerca del 80% corresponden clínicamente a una Enfermedad de Parkinson idiopática (EPI) que es una entidad clínico y anatomopatologica específica. La EPI es una enfermedad neurodegenerativa progresiva sin causa definida, con respuesta a dopaminomimeticos se caracterizada en la anatomía patológica por una pérdida de neuronas pigmentadas y gliosis principalmente de la sustancia negra pars compacta y por la presencia de inclusiones citoplasmáticas eosinofilicas ubiquitina positivas, en las neuronas en degeneración llamados cuerpos de Lewy. 6,7

Se debe tener en cuenta que la presencia de cuerpos de Lewy no es especifica de la EPI, pues también se observa en algunos individuos neurológicamente normales y en otras patológicas como la enfemedad de Alzheimer, la pancefalitis esclerosante subaguda (post infección por virus sarampión) y la degeneración cerebral con acumulación de hierro tipo 1 (ex Hallervorden- Spatz). 6,7

En la EPI es la perdida neuronal y no los cuerpos de inclusión los que se relacionan con los déficit clínicos. 6,7

Parkinsonismo postencefalítico.Representa la secuela clásica de la encefalitis letárgica, de la que muy pocos pacientes la sobreviven . Los pacientes tenían un curso crónico de progresión muy lenta y con otros signos y síntomas asociados, como las crisis oculogiras, espasmos distónicos, tortícolis, etc. En forma esporádica se presentan casos de parkinsonismo post encefalíticos producto de la afección por otros virus neurotropos (Coxakie B, japonés B, y San Luis). 6,7

Parkinsonismo iatrogénico.Relacionado con la indicación de fármacos antipsicóticos antidopaminérgicos, que siendo de amplio uso, se presenta más relacionado con la administración de dosis altas e indicación prolongada en pacientes psiquiátricos. Considerar efecto de fenotiazinas, clorpromazina, haloperidol, tioridazina, tranquilizantes, antidepresivos, reserpina. etc. También puede producirse por la indicación de otros fármacos como la flunarizina, y menos frecuentemente por metoclopramida. 6,7

Parkinsonismo plus.Los síntomas y signos de parkinsonismo pueden presentarse en asociación con otras afecciones degenerativas del sistema nervioso central de presentación relativamente

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infrecuente. Ejemplo de esto lo constituyen la Parálisis supranuclear progresiva o síndrome de SteeleRichardson-Olzewski, las atrofias olivo-pontocerebelosas, y el síndrome de Shy-Drager.6,7

Parkinsonismo juvenil.Aunque la EP idiopática puede comenzar en pacientes menores de 45 años, es importante reconocer este grupo y considerar diagnósticos diferenciales distintos. debe estudiarse la posibilidad de una enfermedad de Wilson, degeneración hepatolenticular que determina trastorno extrapiramidal en jóvenes y es susceptible de tratamiento médico, con resultados importantes para su curso y pronóstico. El diagnóstico correcto se establece por la demostración de enfermedad hepática, pigmentación corneoescleral o anillo de KayserFleischer, y las anormalidades en el cobre plasmático, la ceruloplasmina plasmática, y amino ácidos urinarios. 6,7

Parkinsonismo sintomático o secundario.Se presenta en asociación a trastornos que siendo frecuentes, por localización ocasional comprometen el mesencéfalo y la substancia nigra. Por ejemplo: lesiones traumáticas, isquémicas, hemorragias, tumores, neurosífilis, tuberculosis, etc. que rara vez están implicadas como causa de parkinsonismo. 6,7

Pseudoparkinsonismos Que incluye a un conjunto de afecciones con signos extrapiramidales, como el Temblor esencial benigno, el parkinsonismo aterioloesclerótico, el hidrocéfalo normotensivo, y las alteraciones trémulo rígidas hipocinéticas producto del uso de sales de litio, asociadas a hipotiroidismo, a depresión, y trastornos de la marcha por distintas lesiones cerebrales. 6,7

FISIOPATOLOGÍALa Enfermedad de Parkinson se caracteriza por la pérdida de neuronas localizadas en la substancia nigra pars compacta, que normalmente liberan dopamina en sus terminales axonicas en el cuerpo estriado, constituyendo de este modo parte de un sistema extrapiramidal, que regula la actividad motora y cuya disfunción provoca trastornos del movimiento.8

Cualquiera sea la forma de Parkinson que tengamos, ya sea: familiar, hereditaria o idiopática ,el resultado final será la muerte de neuronas dopaminérgicas , en cuya patogenia tiene una participación importante el estrés oxidativo; sin embargo este no es el único ,también hay otros mecanismos fisiopatológicos implicados en la neurodegeneración de estas neuronas que se acompaña de la presencia de Cuerpos de Lewy ,formados principalmente por la proteína α-sinucleína ,que en condiciones no anómalas se encuentra en una forma soluble sin plegamiento en la membrana pre sináptica y en la membrana fosfolípidica de las vesículas ayudando al almacenamiento de la dopamina sintetizada en estas últimas, pero que en grandes cantidades modifica su estructura en α-hélice ,se agrupa y forma neurofilamentos que constituyen los ya mencionados cuerpos de Lewy; así como disminuye el secuestro de la dopamina en vesículas. La alteración de la función proteasomal también contribuye a la neurodegeneración, permitiendo la acumulación de proteínas mal plegadas.8

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Las mutaciones que afectan a varias proteínas como parkina y ubiquitina C terminal hidrolasa L1 (UCHL1) encontrada en las formas familiares y hereditarias de Parkinson, contribuyen junto a la disminución de la eliminación de α –sinucleína, con la acumulación de dopamina dentro del citoplasma o en las terminales nigroestriales,ya que favorecen la formación de poros en la membrana vesicular para la salida de dopamina al citoplasma e inhibe el reciclado de estas vesículas.8

La neuronas dopaminérgicas se exponen constantemente a estrés oxidativo ,por el metabolismo de la dopamina ,que puede ocurrir por auto oxidación ,dando como resultado dopamina-quinona, radicales superóxido que por la acción de la superóxido dismutasa (SOD )se convierte en peróxido de hidrógeno , o en radicales peroxinitritos lábiles en presencia de óxido nítrico ;ó puede ser catalizada por la Monoaminooxidasa (MAO)resultando ácido 3,4-hidroxifenilacetico(DOPAC) y peróxido de hidrógeno ,que por una reacción catalizada por hierro, que se encuentra en alta concentración en la sustancia nigra produce radicales hidroxilo, los cuales inducen citotoxicidad ,al igual que la dopamina-quinona y los radicales superóxido. Cabe recalcar que esta citotoxicidad en la Enfermedad de Parkinson es mayor, ya que hay más dopamina libre en el citoplasma para ser metabolizada. Todas estas especies reactivas de oxígeno ,normalmente eliminadas por sistemas antioxidantes intracelulares, los que en este caso por el envejecimiento, en el que la actividad del glutatión esta disminuida por el daño del ADN mitocondrial o alguna otra patología, no funcionan y contribuyen con alteraciones como la oxidación de las proteínas ,del ADN y los lípidos de la membrana ;modificando la permeabilidad iónica de ésta ,perturbando sus propiedades eléctricas y ocasionando también de este modo toxicidad.8,¡Error! Marcador no definido.

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Imagen 2.-Esquema del almacenaje de la dopamina en una terminal presináptica de una neurona dopaminérgica

Obtenido de: Gómez,M; Roldan,R; Morales,R; Pérez,G; Torner,C. Mecanismos fisiopatológicos involucrados en la Enfermedad de Parkinson. Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía de México. Vol. 17, No. 1: 25-33.México, 2012

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El elevado estrés oxidativo es evidenciable por el aumento de productos como malondialdehído y 4-hidroxinonenal(marcadores que indican oxidación de lípidos),carbonilo (oxidación de proteínas) y 8-hidroxiguanosina(producto de la oxidación de RNA y DNA); también se encuentran bajos niveles de glutatión e incrementada actividad de superóxido dismutasa; así como el hierro ,que aunque en condiciones normales se encuentra en alta concentración, en la Enfermedad de Parkinson se encuentra aún más elevado. Es posible encontrar afectadas otras áreas a más de la substancia nigra como el locus coeruleus y los núcleos del rafe, por la oxidación del metabolismo de la noradrenalina y serotonina que se da en estas regiones.8

Además de lo ya mencionado, se han hecho otros estudios para probar la participación del estrés oxidativo ,induciendo parkinsonismo con la administración de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina(MPTP),cuyo metabolito 1-metil-4-fenilpiridio(MPP+), penetra a la terminal dopaminérgica a través del transportador de dopamina (DAT) de la membrana plasmática, y bloquea el complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial, para luego unirse con alta afinidad al transportador 2 de las vesículas de monoaminas(VMAT2), reduciendo el ATP de las pozas intracelulares , y redistribuyendo así a la dopamina en el citoplasma. 8

Los cuerpos de Lewy se asocian también además de la Enfermedad de Parkinson, a otras enfermedades neurodegenerativas como la demencia con cuerpos de Lewy y a la enfermedad de Alzheimer. En la formación de cuerpos de Lewy en la Enfermedad de Parkinson están implicados 3 genes : PARK1, PARK2 y PARK5 que codifican la síntesis de proteínas como :α-sinucleina,parkina e hidrolasa C-terminal de ubiquitina L1 (UCHL1)respectivamente .La Parkina e hidrolasa C-terminal de ubiquitina L1 (UCHL1)participan en la vía proteosomica de la ubiquitina,la cual normalmente regula la concentración de proteína dentro de la célula y en la que múltiples moléculas de ubiquitina se conjugan con una proteína que dentro del proteosoma 26s se desdoblará en péptidos y en cadenas de ubiquitina, que se convertirán en monómeros de ubiquitina ,para ser activadas y entrar a la vía nuevamente ;sin embargo en Parkinson esta vía se ve alterada por aumento de proteínas dañadas, mal plegadas o mutadas producido por la acción de los radicales libres ,deficiencias en la ubiquitina ligasa (E3) y en la ubiquitina C-terminal hidrolasa (UCHL1) que participa durante el reciclado de moléculas de ubiquitina,las mismas que se hallan ligadas a los carbonilos terminales de proteínas ubiquitinadas. 8

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Imagen 3.-Generación de estrés oxidativo por el Metabolismo de la dopamina

Obtenido de: Gómez,M; Roldan,R; Morales,R; Pérez,G; Torner,C. Mecanismos fisiopatológicos involucrados en la Enfermedad de Parkinson. Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía de México. Vol. 17, No. 1: 25-33.México, 2012

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La citotoxicidad de los Cuerpos de Lewy está dada por el aumento de α-sinucleína ,que contribuye a la formación de oligómeros en forma de placas beta ,que se denominan protofibrillas y que al sedimentar forman fibras amiloides dentro de los cuerpos de Lewy, los cuales al aumentar su volumen pueden provocar perdida de las funciones celulares . 8,9

La degradación de la α -sinucleína inicia con la ubiquitinización de esta proteína y su unión a la enzima activadora E1 , la cual transfiere la ubiquitina activada a la enzima E2 conjugadora y con la ligasa E3 transfiere múltiples moléculas de ubiquitina activadas a las α -sinucleina ,antes de ser transferida al proteosoma 26s,que corta a las proteínas y finalmente interviene la ubiquitina C-terminal hidrolasa (UCHL1)que recicla ubiquitina. 8

El movimiento está dado por un circuito motor denominado córtico-ganglios basales-tálamo-cortical ,que parte de la corteza,va al putamen y se divide en 2 sistemas de proyección ,que constituyen la vía directa e indirecta .La vía directa se caracteriza por ser mono sináptica y parte de neuronas estriatales, que además de ser gabaérgicas ,coexpresan sustancia P, dinorfina y receptores dopaminérgicos de la familia D1 y van a hacer sinapsis en los núcleos de salida del Globo palido interno (GPi )y Sustancia nigra pars reticulata( SNpr).La vía indirecta polisináptica parte de las neuronas del putamen que son también gabaérgicas,pero que a diferencia de la anterior coexpresan encefalina y receptores dopaminérgicos de la familia D2,y se proyectan al globo pálido externo (GPe) ,que a su vez proyecta sus axones al núcleo

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Imagen 4.-Degradación de la sinucleína por la vía proteosómica de la ubiquitina. Obtenido de: Gómez,M; Roldan,R; Morales,R; Pérez,G; Torner,C. Mecanismos fisiopatológicos involucrados en la Enfermedad de Parkinson. Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía de México. Vol. 17, No. 1: 25-33.México, 2012

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subtalámico (NST) expresando como neurotransmisor : ácido gamma-amino butírico (GABA ) y estas neuronas del NST usando como neurotransmisor acido glutámico hacen sinapsis excitatorias con el Globo pálido interno (GPi) y la Sustancia nigra pars reticulata SNpr y núcleo pedúnculo-pontino(NNP).Luego partiendo del GPi y la SNpr y NNP a donde también han llegado las proyecciones de la vía directa, se envían otras proyecciones gabaérgicas hacia los núcleos de relevo ventral anterior y ventrolateral del tálamo ,para luego continuar hacia las áreas corticales que las originaron.10,11

Los trastornos de la marcha se dan por un desbalance entre los circuitos directo e indirecto ,en el que hay una reducción de la inhibición de la vía directa que parte del caudado y del putamen al Globo Palido interno (GPi)y por otro lado , una excesiva excitación en la via indirecta mediante la inhibición de circuitos que parten del estriado al globo pálido externo (GPe) y que luego va al núcleo subtalámico (NST) y después con proyecciones glutaminérgicas excita al globo pálido interno (Gpi) y a la Pars reticulata de la sustancia negra (SNpr). Un incremento de la actividad de la vía indirecta, implica un incremento excesivo de glutamato en el GPi y SNpr y una reducción de la actividad de la vía indirecta, desinhibe aún más la actividad del GPi y de la SNpr.La hiperactividad de estas estructuras cuyas proyecciones son GABAérgicas conduce a una inhibición en sus áreas de proyección en el tálamo y la excesiva inhibición talámica lleva a la supresión de sistemas motores corticales (con la consecuente rigidez y acinesia), mientras que las proyecciones descendentes corticales también inhibitorias al tronco encefálico conducen a las afectaciones en la marcha y la postura. 10, 11

Los síntomas de la Enfermedad de Parkinson no sólo se limitan a trastornos motores, sino que también encontramos no motores y para explicar la fisiopatología de estos, es necesario

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Imagen 5.-Circuito motor con vías directa e indirecta, en condiciones normales

Obtenido de: Mendez,C. El núcleo subtalámico en la fisiopatología de la Enfermedad de Parkinson y su rol como diana quirúrgica. Revista chilena de neuro-psiquiatría. vol.49 no.1 .Santiago, 2011

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recalcar que los ganglios basales no solo controlan el movimiento, así como tampoco son los únicos afectados en esta patología. 10

Según Braak y cols, el depósito de los cuerpos de Lewy se da en dirección caudo–cefalica, dándose así una afectación que puede dividirse en 6 estadíos : en un primer estadío afecta a la médula oblongada, bulbo olfatorio y el núcleo dorsal del vago, claramente asociado a hiposmia, la cual es un síntoma que antecede el desarrollo de síntomas motores; en un segundo estadío se afectan núcleos relacionados con el mantenimiento del ciclo de sueño-vigilia como los núcleos cerúleo (noradrenérgico), caudal del rafe(serotoninérgico), las neuronas reticulares del núcleo gigantocelular, y el núcleo pedúnculopontino (colinérgico) involucrados en el desarrollo del trastorno del sueño relacionado con el REM ,además de que habría afectación del núcleo medular, autonómico, con lo que se explica la temprana constipación, seborrea e inapropiada transpiración de los pacientes parkinsonianos ;en un tercer estadío están comprometidas las neuronas de la Sustancia Nigra pars compacta, a partir de este estadío las neuronas son más vulnerables a la citotoxicidad y mueren de forma masiva. En los tres estadíos finales se afectan secuencialmente las estructuras de la corteza límbica, las áreas corticales de asociación principalmente la prefrontal y por último la corteza motora y sensorial primaria, dando lugar a la aparición de los síntomas neuropsiquiátricos, tales como: depresión y deterioro cognitivo. 10, 11, 12

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ALTERACIONES GENETICAS DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

Distintos estudios han demostrado mutaciones genéticas que originan la Enfermedad de Parkinson. Se han encontrado nueve locus distintos de genes que inciden en la aparición de la Enfermedad de Parkinson, pudiendo ser estos: autosómico dominante o autosómico recesivo13

Cuadro 2.- Loci genéticos implicados en la Enfermedad de Parkinson

Obtenido de: Horacio Vidrio Morgado, María Elisa Alonso Vilatela, Marisol López López; Factores genéticos involucrados en la susceptibilidad para desarrollar Enfermedad de Parkinson; Universidad Autónoma Metropolitan, Unidad Xochimilco; Salud mental,vol.30, enero- febrero, 2007. Disponible en: http://www.medigraphic.com/pdfs/salmen/sam-2007/sam071c.pdf

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Tabla 1.-Estadios de afectación en Enfermedad de Parkinson según Braak y cols,con los sitios neuroanatómicos afectados y su respectiva manifestación clínica

Obtenido de: Martínez,M; Menéndez ,M;López,A. Alteraciones neuropsicológicas en las α-sinucleinopatías.IMedPub Journals . Vol. 7 No. 1:1.Oviedo, 2011

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Alteración en el gen PARK-1.

Este gen codifica la síntesis de la proteína α-sinucleína.

Familias europeas y griegas sometidas a estudios genéticos en el gen PARK-1, demostraron dos mutaciones: Ala53Thr del exón 4 y Ala30Pro en el exón 3 del gen. Estas familias manifiestan Enfermedad de Parkinson de rasgo autosómico dominante, iniciándose a los 46 años de edad.13, 14

Alteración en el gen PARK-2.

El gen PARK-2 codifica una sustancia denominada parkina proveniente del conjunto de proteínas: ubiquitina ligasas E3 que participan en el sistema ubiquitina-proteosoma.14,15

Esta mutación genética origina enfermedad genética de origen autosómico recesivo que puede iniciarse a los 20 años de edad.13, 14, 15

Más de 200 genes mutantes PARK-2 ocasionan Enfermedad de Parkinson, estas mutaciones implican alteraciones como:

Cantidad insuficiente de parkina. Parkina afuncional. Rápida degradación de parkina. Parkina defectuosa por alteración de los nucleótidos. Asociación entre parkina y sinfilina (interacciona con α-sinucleína) originando

formaciones citosòlicas. Perdidas de neuronas dopaminèrgicas en sustancia nigra.5

Alteración en el gen PARK-5.

El gen PARK-5 codifica la síntesis de hidrolasa Carboxi- terminal de ubiquitina L1 (UCHL1), esta proteína participa en el sistema proteosòmico de la ubiquitina, generando ubiquitina libre. 13, 14

Estudios han demostrado solo dos casos de Enfermedad de Parkinson con rasgo autosómico dominante con esta etiogenia.13, 14

Alteración en el gen PARK-6.

El gen PARK-6 codifica la síntesis de una proteín-cinasa-mitocondrial (PINK1). 13

La proteína PINK1 es derivado de PTEN (kinasa putativa inducida 1) que se identifica por ser un factor supresor tumoral y se encuentra en membranas mitocondriales de todo el cerebro humano.16

Actualmente, las 8 mutaciones en el gen PINK1 son causa de Enfermedad de Parkinson de patrón autosómico recesivo porque ocasionan disfunción mitocondrial produciendo muerte celular. Se caracteriza por tener un comienzo precoz, a los 32-48 años de edad y tener una progresión lenta.16

Alteraciones en el gen PARK-7.

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El gen PARK-7 codifica la síntesis de proteína DJ-1 presente en diversos tejidos del ser humano, especialmente en el cerebro, protegiendo a las neuronas dopaminèrgicas frente al estrés oxidativo, es decir, radicales libres. Además, comparte similitud con una chaperona bacteriana, Hsp31, producto del estrés, y por tanto ayuda al correcto plegamiento de las proteínas. 13

Por ende, una alteración en este determinado gen, contribuye a niveles aumentados de estrés oxidativo. 13

La proteína DJ-1 también puede participar en la sumoylacion, proceso que se encarga de la adición de SUMO-1 a proteínas blanco a través de la interacción con la ligasa-PAISx-alpha. Si se presentan modificaciones de proteínas a través de SUMO-1 y ubiquitina, se alteran los niveles de degradación y translocación de proteínas en el interior de la célula. 16

Alteraciones en el gen PARK-8.

Actualmente existen datos de la clonación del producto del gen localizado en PARK-8: LRRK2 (repetición cinasa 2 rica en leucina) o dardarina. 13,

Se encontraron 15 miembros de una familia japonesa vasca con mutaciones en este gen y de acuerdo a la palabra vasca temblor, se la denomina dardarina.16

Ha demostrado ser causante de Enfermedad de Parkinson de patrón hereditario autosómico dominante. 13

PARK-3, PARK-9, PARK-10 Y PARK-11.

Estas formas encontradas pertenecen a locus de susceptibilidad, reconocidos por estudios de ligadura genética. Es por esto, que los genes y proteínas implicadas no se han identificado.16

Pero se sabe que el hallazgo de estas formas identificadas y sus mecanismos moleculares se dirigen a un daño celular que origina la Enfermedad de Parkinson, mediante:

1. Alteración de la vía de ubiquitinaciòn proteosómica, en el que pueden estar implicados: alfa-sinucleína-parkina- UCHL1, DJ-1.

2. Degradación proteica defectuosa a nivel proteosòmico.3. DJ-1 y PINK 1 pueden interferir con el metabolismo oxidativo mitocondrial.4. Elementos fibrilares proteicos patológicos en el citoplasma que interfieren con la

vitalidad celular.16

Apolipoproteina E (ApoE).

El gen de la ApoE mediante diferentes mecanismos origina la proteína apolipoproteina E, que se combina con lípidos para formar lipoproteínas. Existen mínimo tres diferentes alelos del APOE, que son: E2, E3 y E4.17

El alelo que aumenta el riesgo de padecer Enfermedad de Parkinson es el E4(arginina), que promueve la formación de placas amiloides a nivel cerebral que puede llevar a muerte de las neuronas. 17

Factores genéticos esporádicos.

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17

Se ha confirmado que el hecho de ser portador de alteraciones genéticas en el gen de la glucocerebrosidasa, es un factor de riesgo para padecer Enfermedad de Parkinson, debido a que disminuyen la unión de lípidos de la α-sinucleína y por tanto aumentan los niveles de α-sinucleína libre en el citoplasma permitiendo su agregación. 13

La enfermedad de Gaucher, es un ejemplo de la deficiencia de glucocerebrocidasa, que da como resultado acumulación de glicoesfingolipidos y ocasiona α-sinucleína tòxica. 13

Alfa-sinucleÍnaLa alfa sinucleína es una proteína de 140 aminoácidos, codificada por el gen SNCA que pertenece a una familia de proteínas compuesta por tres miembros: alfa, beta y gamma sinucleína; abundan en tejido encefálico entre las cuales solo la alfa sinucleína se relaciona a inclusiones filamentosas.18,19

Se encuentra en las terminales presinápticas cerca de vesículas sinápticas, normalmente es soluble y sin plegamientos, se piensa que su principal función es equilibrar el reciclaje de vesículas sinápticas por medio de la fosfolipasa D2.14

Estudios demuestran que en familias con Enfermedad de Parkinson autosómica dominante, existe triplificaciòn genómica de esta proteína promoviendo expresión excesiva y degeneración de neuronas dopaminèrgicas, que cuando alcanzan el 70-90% producen bradicinesia, temblor de reposo e inestabilidad postural.5

Existen al menos tres isoformas de sinucleína que se producen mediante corte y empalme alternativo, la más investigado es la completa 140 aminoácidos de largo transcripción. Otras isoformas son alfa-sinucleína-126, donde se perdió el exón 3 y carece de residuos 41-54, y alfa-sinucleína-112, que carece de los residuos 103-130 debido a la pérdida del exón 5.20

Se puede encontrar alfa sinculeina tanto en la mitocondriai como en el citosol; sin embargo en la neuronas del bulbo olfatorio, hipocampo, cuerpo estriado y tálamo ,se halla predominantemente en las mitocondrias ,mientras que en la corteza cerebral y cerebelo es lo contrario, predomina la alfa sinucleina citosolica. 21

No se sabe con precisión su función pero varios estudios revelan que la alfa sinucleina ubicada en la membrana mitocondrial tiene un efecto inhibidor en la actividad del complejo I de la cadena respiratoria, pero esta inhibición es proporcional a la cantidad de sinucleinaque se tenga. También se ha demostrado que el alfa-sinucleína interactúa de manera significativa con la tubulina.Otros estudios sugieren que la alfa-sinucleína funciona como un chaperón molecular en la formación de complejos SNARE que ayudan a la fusión de la membrana vesicular con la membrana plasmatic a, formado por sinaptobrevina, sinaptotagmina, rab-3 (de la membrana vesicular) sintaxina, SNAP-25, n-sec 1 (de la membrana plasmática) y factor sensible a n-etilmaleimida (NSF) con actividad ATP-asa;para lo que se une simultáneamente a los fosfolípidos de la membrana plasmática a través de su dominio N-terminal y para sinaptobrevina-2 a través de su dominio C-terminal. Ademas , existe evidencia creciente de que la alfa-sinucleína está implicada en el funcionamiento del aparato de Golgi neuronal y tráfico de vesículas.21

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18

Se sabe también que esta proteína se une directamente a las membranas lipídicas, asociándose con las superficies de carga negativa de fosfolípidos y formando una estructura helicoidal extendida en pequeñas vesículas unilamelares, lo cual lleva a la alteración de la estructura de bicapa y conduce a la formación de pequeñas vesículas.20,21

La estructura primaria de alfa-sinucleína se divide en:

Residuos de 1-60: una región N-terminal de anfipático dominado por cuatro repeticiones de 11 residuos, incluyendo la secuencia de consenso KTKEGV,que tiene una hélice alfa propensión estructural similar a los dominios de unión a apolipoproteínas

Los residuos 61-95: una región hidrófoba central, que incluye la región de componente no amiloide, implicados en la agregación de proteínas

Los residuos 96-140: una región altamente ácido y rico en prolina que no tiene propensión estructural distinta.20

La alfa sinucleina está involucrada en el desarrollo de un determinado número de patologías conocidas como sinuceinopatias, de las que la más importante es la Enfermedad de Parkinson.13

La ubiquitinaciòn de α-sinucleìna es el primer paso para su degradación, luego se une a la enzima E1 (activadora de ubiquitina) que transporta la ubiquitina activa a la enzima conjugadora denominada E2 y con la ligasa E3 para transportar partículas de ubiquitina activa hacia la α-sinucleìna. Luego se dirige al proteosoma 26S para segmentar la proteína, para finalmente obtener partículas de ubiquitinas recicladas por hidrolasa Carboxi- terminal de ubiquitina (UCHL). 14

En la Enfermedad de Parkinson, existen alteraciones en el plegamiento o polimerización de la alfa- sinucleìna que puede ser a nivel de la acción de la ubiquitina ligasa E3 o en la UCHL1. 14

Imagen6. Despigmentación de la sustancia negra en EP.

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Anatomía PatológicaA la inspección macroscópica

destaca la despigmentación de la sustancia negra.

19

Cuerpos de LewyMicroscopía: son inclusiones microscópicas intracitoplasmáticas eosinofílicas con forma redondeada o alargadas, únicas o múltiples, de tamaño variable, acidófilos que tienen un núcleo denso rodeado por un halo pálido, están ubicadas en las neuronas dañadas o en proceso de muerte. 22,23, 24

Los cuerpos de Lewy están compuestos por filamentos finos densamente empaquetados en el centro, pero laxos en la periferia, estos filamentos están compuestos por α-sinucleína, ubiquitina, en menor cantidad cromagranina A, sinaptofisina, proteína precursora de amiloide y tubulina. Aparecen abundantes placas de amiloide y escasos ovillos neurofibrilares. 22,23,24

La presencia de cuerpos de Lewy es el marcador histológico de los cambios degenerativos que produce la Enfermedad de Parkinson, como también de otras enfermedades neurológicas como en la demencia. 22,23,24

Imagen7. Cuerpos de Lewy: En la sustancia negra una célula cargada con neuromelanina y en su interior un cuerpo de Lewy. Obtenido de: Robbins y Cotran. Patología estructural y funcional 8va edición. 2010. Páginas: 1320-1321

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Evolución clínica de la enfermedad

Imagen8. Evolución de la enfermedad de Parkinson.

La degeneración neural de la Enfermedad de Parkinson Enfermedad de Parkinson puede empezar muchos años antes de manifestarse los signos clínicos. 25

Algunas personas con Enfermedad de Parkinson manifiestan que los síntomas aparecieron primero durante períodos de estrés, disminuyeron y luego reaparecieron varios años después. Las familias de personas con EP frecuentemente recuerdan sutiles cambios mentales y motores años antes del diagnóstico. 25

Hay muchas evidencias que sugieren que la EP puede progresar rápidamente durante la fase subclínica y los primeros años posteriores a la aparición de los síntomas, con deterioro posterior más lento. 25,26

Durante la fase subclínica de la EP, la enzima limitadora de la velocidad, tirosina hidroxilasa, aumenta su expresión al doble o al triple y el recambio de la dopamina aumenta 3–4 veces. Este mecanismo de compensación continúa en los primeros años de la fase clínica. Sin embargo, a medida que la EP progresa, la pérdida progresiva de neuronas pigmentadas sobrevivientes en la sustancia negra arrolla todos los mecanismos compensatorios (y tratamientos) y viene acompañado de un aumento de la discapacidad hasta la muerte de la neurona. 25,26

La progresión de la EP no es uniforme y se han sugerido dos subgrupos basados en los síntomas: El primero, dominado por la inestabilidad postural y la dificultad al andar, el segundo, por los temblores. 25

Síntomas tempranos:

Los pacientes afectados pueden sentir temblores leves o tener dificultad para levantarse de una silla, pueden notar que hablan muy suavemente (hipofonía) o que su escritura es lenta y

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21

muy pequeña (micrografía), sienten fatiga, irritabilidad o depresión. Este periodo muy temprano puede durar largo tiempo antes de que aparezcan los síntomas más clásicos. 25,26

El paciente va a presentar carencia de expresión en la cara, rigidez e inestabilidad, acinesia, que son signos que los familiares notaran en una Enfermedad de Parkinson temprana. 25,26

A medida que va evolucionando la enfermedad, el temblor afecta a la mayoría de pacientes con Parkinson impidiéndoles así el desarrollo de sus actividades cotidianas. Generalmente este es el síntoma que hace que los pacientes busquen una ayuda médica. 25,26

Progresivamente el paciente desarrollara la marcha parkinsoniana que comprende la tendencia a inclinarse hacia adelante, dar pasos cortos y rápidos (festinación), balanceo disminuido de los brazos. 25,26

La Enfermedad de Parkinson no afecta a todos de la misma manera, la velocidad de la evolución difiere entre los pacientes. El temblor es el síntoma principal para algunos pacientes, mientras que para otros, no existe o es muy leve. 25,26

Temblor

Movimiento rítmico hacia adelante y hacia atrás a una velocidad de 4-6 latidos por segundo. El temblor a menudo comienza en una mano, aunque a veces se afecta primero un pie o la mandíbula, y es más obvio cuando la mano está en reposo o cuando la persona está bajo estrés. Desaparece durante el sueño o suele mejorar con actividad física.

Rigidez

Afecta a la mayoría de las personas con Enfermedad de Parkinson. El movimiento es posible no solamente porque un músculo se vuelve más activo sino porque el músculo opuesto se relaja. La rigidez se vuelve obvia cuando otra persona trata de mover el brazo del paciente, el cual se moverá solamente en forma de trinquete o con movimientos cortos y espasmódicos conocidos como rigidez de "rueda dentada".

BradicinesiaRetraso y perdida del movimiento espontáneo y automático, el paciente no puede realizar rápidamente movimientos rutinarios.

Inestabilidad postural

Deterioro del equilibrio. Los pacientes se caen fácilmente. Las personas afectadas pueden desarrollar una postura encorvada en la cual la cabeza está inclinada y los hombros caídos.

Cuadro 3. Síntomas primarios de la Enfermedad de Parkinson. Obtenido de: Instituto nacional de trastornos neurológicos y antecedentes cerebrovasculares. Enlace web: http://espanol.ninds.nih.gov/

Otros síntomas difieren en cada paciente con la enfermedad como: depresión, acinesia, cambios emocionales, disfagia, lo que lleva al desarrollo de sialorrea, cambios en el habla, problemas urinarios o estreñimiento, cambios en la piel, alteraciones del sueño, demencia, hipotensión ortostática, calambres musculares y distonías, fatiga y disfunción sexual. Estas son alteraciones que van a variar en cada paciente y en cada etapa en que se encuentre la enfermedad. 25,26

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22

TRATAMIENTOLa pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y la denervación dopaminergica de los núcleos del cuerpo estriado son la causa principal de las manifestaciones clínicas de la Enfermedad de Parkinson. La restitución de la función dopaminergica, mediante el aumento del contenido de dopamina o el estímulo adecuado de los receptores dopaminérgicos, es la base del tratamiento actual de la Enfermedad de Parkinson. Dado que también otros sistemas de neurotransmisión se hallan alterados, existen otras opciones terapéuticas que pueden tratar algunos síntomas como la aplicación de medidas generales y quirúrgicas. En esta línea, durante mucho tiempo se han utilizado antagonistas de los receptores colinérgicos: la reducción de la actividad dopaminergica se acompaña de un incremento de actividad colinérgica de interneuronas estriales intercaladas entre las vías aferentes y eferentes, que puede ser la causa de algunos síntomas. En la tabla 1 se resumen las principales alteraciones de los neurotransmisores en esta enfermedad. 31, 27

AUMENTAN DISMINUYENPARKINSON Acetilcolina

(funcional)Dopamina, Noradrenalina, serotonina y mesencefalina

Tabla 1. Resumen de las principales alteraciones de los neurotransmisores

Sin tratamiento, la Enfermedad de Parkinson evoluciona en 5-10años a un estado de invalidez por acinesia, puede acortar notablemente la esperanza de vida y, desde luego, deteriora la calidad de vida del paciente. El tratamiento farmacológico correcto alarga la esperanza media de vida hasta alcanzar la de la población general, pero no se sabe si este resultado se debe a un efecto neuroprotector sobre las neuronas dopaminegicas o si es una consecuencia derivada de la mejoría de la movilidad. 27

En la tabla 2 se presenta la clasificación de los fármacos más comúnmente utilizados en el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson.27, 28

La tendencia de los últimos años es al aumento del consumo de agonistas dopaminomimeticos y a la disminución de otros compuestos. Por otra parte, una reciente alternativa terapéutica en desarrollo para la Enfermedad de Parkinson es la posibilidad de terapia génica. Esta intervención abre nuevos y prometedores horizontes para mejorar la evolución de esta y otras enfermedades neurodegenerativas. 27

Tabla 2. Clasificación de los fármacos empleadosen el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson

Potenciadores de la actividad dopaminergicaAcción directa: Estimulan receptores dopaminérgicos

Levodopa Agonistas dopaminérgicos

Acción indirecta: Reducen el metabolismo de la dopamina o levodopa Inhibidores de la L-aminoacido aromatico-descarboxilasa (LAAD) Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)

Bloqueantes de receptores muscarinicos

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Otros fármacos: Bloqueantes periféricos de los receptores de dopamina, inhibidores de los receptores de aminoácidos excitadores, ansioliticos, hipnóticos, laxantes, entre otros.Obtenido de: Laurence L. Brunton; John S. Lazo; Keith L. Parker. Goodman & Gilman Las bases farmacológicas de la Terapéutica. 11ava Edicion. Mc Graw Hill. p. 533-538

Tratamiento médico incluye: 29

Levodopa/carbidopa: es el estándar de oro para el tratamiento asintomático. La levodopa, un precursor de la dopamina, se administra junto con carbidopa, un inhibidor de la descarboxilasa de dopamina que inhibe la conversión periférica de levodopa a dopamina. Debe tomarse sin alimentos para maximizar la absorción.

Agonistas de dopamina: agonistas directos de los receptores de dopamina D2. Como por ejemplo: Bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol, rotigotina.

Inhibidores de catecol-0-metiltransferasa (C0MT): una de las vías de la degradación de la dopamina es por la COMT; la inhibición de esta enzima aumenta los niveles endógenos de dopamina. Como la tolcapona y entacapona.

MA0I: otra vía en la degradación de dopamina es la MAO; la inhibición de esta vía también aumenta los niveles de dopamina. Como la selegilina y rasagilina.

TRATAMIENTO DE CORTA DURACIONHay pacientes con esperanzas de vida corta, casos de parkinsonismo por fármacos o de tratamiento ad juvantibus en los que la medicación se usa a periodos breves. En estos casos se recomienda proteger al paciente con domperidona e iniciar el tratamiento con una dosis alta de levodopa (750-1000 mg/día) y un inhibidor de la descarboxilasa (75-150 mg/día). 27

TRATAMIENTO DE LARGA DURACIONEn la mayoría de los casos hay que mantener al paciente en las mejores condiciones posibles durante mucho tiempo y esto exige una planificación cuidadosa, educación del paciente y de los familiares y mucha paciencia por parte de todos. Hay dudas sobre la conveniencia de retrasar la medicación. Hay discusión teorica. Se centra en los siguientes puntos: 27

1. Si la levodopa, los agonistas dopaminérgicos u otros fármacos son tóxicos o tróficos sobre células dopaminérgicas, es decir, si aceleran o retrasan la muerte neuronal.

2. Si la levodopa, los agonistas dopaminérgicos u otros fármacos inducen cambios persistentes sobre los receptores de dopamina o sobre los efectores ligados a ellos, que modifican a largo plazo la respuesta.

3. Si los tratamientos prolongados inducen fenómenos de tolerancia o sensibilización.

Cuadro 4. Tratamiento de acuerdo a la capacidad quetenga el paciente con Parkinson

Mínima o ninguna incapacidad: selegilinaLigera incapacidad: monoterapia con agonistas dopaminérgicos o amantadina

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Mayor incapacidad o respuesta rápida e ineficaz: levodopa a dosis bajasJóvenes <50 años: uso precoz de agonistas. Poseen mayor predisposición a fluctuaciones motorasFluctuaciones motoras: reducir dosis de levodopa y darla con mayor frecuenciaObtenido de: Laurence L. Brunton; John S. Lazo; Keith L. Parker. Goodman & Gilman Las bases farmacológicas de la Terapéutica. 11ava Edicion. Mc Graw Hill. p. 533-538

FASES QUE SE PROPONEN PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSONFase Inicial

Cualquier paciente con Enfermedad de Parkinson inicial responde a cualquier tratamiento, incluso tratamientos no farmacológicos. Las medidas fundamentales son: a) educar al paciente con el conocimiento de su enfermedad en todos sus aspectos, y b) diseñar un plan adecuado e individualizado de fisioterapia, musicoterapia, terapia postural, etc., para el paciente, que será un pilar fundamental durante toda la evolución de la enfermedad. 27

El tratamiento farmacológico consiste en que el paciente mantenga una adecuada calidad de vida. En esta fase de la enfermedad, algunos pacientes pueden alcanzar dicho objetivo con selegilina sola. Este tratamiento estaría contraindicado en pacientes mayores de 70 años, con enfermedad cardiovascular o alucinaciones. 27

Cuando se requiere un estímulo dopaminérgico, es adecuado prescribir levodopa, casi siempre en formulación de liberación prolongada, siempre asociada a inhibidores de la descarboxilasa y, si es necesario, a un inhibidor de la COMT, en pacientes mayores de 65 años. Los más jóvenes pueden tratarse con un agonista dopaminérgico. 27

Fase Intermedia

En esta etapa, el paciente siempre necesita estimulación dopamingerica para mantener una calidad de vida razonable. Se siguen las mismas pautas y, si es necesario, se combinan levodopa, agonistas dopaminergivos y segelina. El paciente en fase intermedia responde a la medicación, pero la respuesta es incompleta y hay momentos buenos y malos. Este es el momento de ajustar la dosis de medicación y revisar la dieta, el vaciamiento gástrico y los demás factores que pueden tener un peso determinante en la eficacia de la medicación. 27

Fase Avanzada

Ya no es posible obtener mejoría sin complicaciones (fluctuaciones, discinesias, alteraciones cognitivas y perceptiva). En esta fase los pacientes siempre requieren politerapia, que combina levodopa, en diferentes formulaciones, con agonistas en dosis altas. 27

Las fluctuaciones se tratan mejor si se conoce un perfil detallado y fiable de la fluctuación motora y de la correspondiente curva levodopa plasmática. En estos casos es preferible ingresar al paciente o remitirlo a un centro de día para pacientes con Enfermedad de Parkinson y obtener, con la colaboración de personal de enfermería especializado, un buen

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25

perfil de la respuesta clínica, así como muestras de plasmas simultaneas para la determinación de niveles de medicación. Esto permite identificar y, tal vez, corregir algunos problemas, como retraso de la respuesta debido a la lentitud de vaciamiento gástrico, acinesia de mañana con discinesia de tarde debida a absorción simultaneas de dos dosis, desaparición prematura del efecto a causa de la eliminación rápido del fármaco, fluctuaciones anárquicas debidas a niveles plasmáticos en la frontera terapéutica, etc. Una adecuada y bien estudiada dosificación puede resolver algunos de estos problemas. 27

En todos los casos, las posibilidades terapéuticas son limitas y el paciente debe adaptar su vida al “Sindrome de cenicienta”, en virtud del cual debe programar determinado tipo de actividades en las horas de buena funcionalidad y no en otros. Una ampolla de apomorfina puede resolver bloqueos inesperados. 27

En esta etapa, generalmente, es necesario incorporar al tratamiento los fármacos adyuvantes para paliar problemas añadidos (discinesias, psicosis, trastornos del sueño, etc), debido a que el paciente ha llegado a un punto en el que su respuesta terapéutica es muy deficiente y su calidad de vida muy mala, bien a causa de una falta de respuesta, bien debido a complicaciones graves del tratamiento. 27

Cuadro 5. Pautas generales del tratamiento de laEnfermedad de Parkinson establecida

Fase Inicial Educacion, rehabilitación Levodopa + Inhibidores de la LAAD

Buena respuesta terapéuticaFase Intermedia

Levodopa + Inhibidores de la LAAD Agonistas de la dopamina Segelina

Mala respuesta terapéuticaFase avanzada

Levodopa + Inhibidores de la LAAD Agonistas de la dopamina Segelina Adyuvantes Control estricto de la medicación

Mala respuesta terapéuticaFase final

Falta de respuesta terapéutica Complicaciones graves

Tratamiento paleativoObtenido de: P. Lorenzo; A. Moreno; I. Lizasoain; J.C Lezo; M.A Moro; A. Portoles. Velásquez Farmacología Básica y Clínica. 18va Edicion. Editorial Médica Panamericana. p. 262-272

TRATAMIENTOS QUIRURGICOS

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En el último decenio ha habido un resurgimiento en el tratamiento quirúrgico de la Enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento. Si bien tanto la palidotomia como la talamotonia se realizaron ampliamente en el decenio de 1950, el advenimiento de la levodopa en 1960 condujo al abandono virtual quirúrgico. El resurgimiento de la cirugía ha sido motivado por el hecho de que después de cinco años o más de tratamiento, muchos pacientes desarrollan fluctuaciones motoras y discinesias importantes inducidas por fármacos. El tratamiento quirúrgico debe plantearse en pacientes jóvenes, con sintomatología incapacitante, que no responden a la medicación o que presentan intolerancia a la misma. Este tratamiento consiste: 30, 31

1. Palidotomia o talamotomia para la rigidez, bradicinesia y temblor en fases avanzadas2. Estimuladores talamicos y subtalamicos: actualmente la técnica de elección es la

estimulacion subtalamica bilateral.3. Transplante de células fetales en sustancia negra

Los signos y los síntomas que no mejoran con la levodopa como serían la inestabilidad postural, caídas, hipofonía, micrografía, el babeo y la disfunción autonómica posiblemente no mejorarán con la cirugía. En forma empírica es posible que los beneficios de la cirugía no rebasen los mejores resultados obtenidos con antiparkinsonianos, pero brinde alivio contra fluctuaciones motoras, discinesias y distonía. En términos generales, la decisión de realizar una cirugía debe tomarla un neurólogo especialista en cinetosis que sea parte del grupo clínico, que incluirá un neurocirujano, un neuropsicólogo y un programador. 30

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CONCLUSIONESLa Enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo crónico cuya principal afectación la constituye la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la vía nigroestriada.

La dopamina, actúa inhibiendo la liberación de acetilcolina de manera sostenida en el neoestriado. Los circuitos intrínsecos de acetilcolina van a excitar el neoestriado para la estimulación del globo pálido y producir la liberación del neurotransmisor inhibitorio GABA hacia el núcleo ventrolateral del tálamo cuya principal función eferente va a ser la de modular las funciones motoras involuntarias y espontáneas. Al degenerarse las neuronas productoras de dopamina con la consiguiente alteración el equilibrio acetilcolina/dopamina se producen cambios en el correcto funcionamiento del sistema motor extrapiramidal que van a resultar el parkinsonismo o síndrome parkinsoniano.

Los principales síntomas que van a caracterizar a la EP son: temblor, rigidez, aquinesia, bradiquinesia y cambios posturales.

Al igual que la EP existen otras patologías que cursan con similar sintomatología y comparten la misma patogenia; en conjunto son conocidas como parkinsonismos.

No se conoce una causa específica para la EP, sin embargo se han encontrado mutaciones genéticas relacionadas con la aparición de esta enfermedad. Entre las mutaciones más importantes están las del gen de la α-sinucleína. La alfa sinucleina está involucrada en el desarrollo de un determinado número de patologías conocidas como sinuceinopatias, de las que la más importante es la Enfermedad de Parkinson

Entre las alteraciones anatomo-patológicas se encuentra una disminución de la pigmentación de la sustancia negra. Histológicamente, existe en las neuronas inclusiones intracitoplasmáticas eosinófilicas conocidas como Cuerpos de Lewy que se encuentran formados por α-sinucleína, ubiquitina, en menor cantidad cromagranina A, sinaptofisina, proteína precursora de amiloide y tubulina.

El tratamiento puede incluir administración de L-dopa para tratar de equilibrar los niveles normales. También existen otros tratamientos que han resultado disminuir los síntomas como es el uso de anticolinérgicos. La cirugía (palidotomía) también puede ser una opción para el paciente con gran éxito en la casi desaparición de la sintomatología.

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ENFERMEDAD DE PARKINSON Y EL PAPEL DE LAS SINUCLEÍNAS

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