FISIOPATOLOGIA DE LOS SICA

ATEROTROMBOSIS 2006

Tecnologico de Mty.

Dr JUAN QUINTANILLA GUTIERREZ 22 de SEPTIEMBRE 2006

Aterotrombosis• Es la formacion de un trombo (blanco o rojo) sobre una placa ateroesclerosis

prexistente.• Aterotrombosis es un termino recientemente utilizado para reconocer que tanto

la ateroesclerosis (evolucion de placa ) y la trombosis aguda repetitiva estan intimamente relacionadas en la presentacion de eventos cardio y cerebrovasculares y en la evolucion dinamica de una placa no obtructiva a ser obtructiva en semanas o meses.

• Es una enfermedad generalizada y progresiva que afecta principalmente arterias

de mediano y largo calibre, que afectan territorios vasculares ( Coronario, Cerebral y Vascular Periferico).

• Presentacion: IAM, AVC, IVP.

Fuster V, et al. Vasc Med. 1998;3:231-239.Rauch U, et al. Ann Intern Med. 2001;134:122-238.

Aterotrombosis: La Causa Principal de Muerte en Todo el Mundo*

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Nú

mer

o d

e M

uer

tes

(x 1

06 )

* En ocho regiones diferentes del mundo, incluyendo Áreas desarrolladas y en desarrollo.

Murray et al. Lancet 1997;349:1269-1276

Aterotrombosis(enf. Vascular)

EnfermedadInfecciosa

EnfermedadPulmonar

Cáncer MuertesViolentas

SIDA

Aterotrombosis*: La causa Principal de Muerte alrededor del mundo1

* Aterotrombosis definicion que incluye Cardiopatia Isquemica y Enfermedad Cerebrovascular.1 The World Health Report 2001. Geneva. WHO. 2001.

22.3

19.3

12.6

9.7

9

6.3

0 5 10 15 20 25 30

Aterotrombosis*

Enfermedad Infecciosa

Cancer

Trauma

Enfermedad Pulmonar

SIDA

Causas de Mortalidad (%)

Aterotrombosis un problema de grandes proporciones

• Alrededor del Mundo:– > 1.1 millones de casos por año de A. Inestable.

– > 2.6 millones de casos por año de IAM , 45% muere inmediatamente.

– > 15 millones de sobrevivientes de IAM, todos con alto riesgo de recurrencia y muerte.

– > 3 millones de casos por año de IAM en 2004.

A.H.A and WHO 1998

•Basado en informacion del estudio ARIC National Heart, Lung, and Blood Institute, 1987-1994. SICA sindrome isquemico coronario agudo ARIC, Atherosclerotic Risk in Communities.

American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics—2003 Update.

Epidemiologia de los SICA en USA

• Principal causa de muerte:– 515,204 muertes en el 2000 .– 1 de cada 5 muertes en USA .– Incidencia:– 1,100,000 Americanos tendran un nuevo evento

coronario cada ano y cerca del 45% morira*– 550,000 nuevos casos de angina por ano.

• Prevalencia:– 12,900,000 con historia de IAM, Angina, o ambas.

Principales Causas de Mortalidad: < 85a y >85a : Ambos Sexos.

EEUU: 2003 *

Fuente: CDC/NCHS and NHLBI. *Preliminar.

0

200,000

400,000

600,000

800,000

1,000,000

Alzheimer

COPD

Cancer

Other CVD

Stroke

Heart Disease

mu

erte

sm

uer

tes

Todas las Edades

<85 85+

ECV Cancer EPOC ECV Cancer EPOC ECV Cancer Alzheimer

Principales Causas de Mortalidad: < 85a y > 85a Muertes: HombresEEUU: 2003 *

Fuente: CDC/NCHS and NHLBI. *Preliminar

0

100,000

200,000

300,000

400,000

500,000

COPD

Accidents

Cancer

Other CVD

Stroke

Heart Disease

Todos < 85 85+

ECV Cancer Accidentes ECV Cancer Accidentes ECV Cancer EPOC

Mu

erte

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tes

Principales Causas de Mortalidad: < 85a y >85a : MujeresUnited States: 2003 *

Fuente: CDC/NCHS and NHLBI. *Preliminar

0

100,000

200,000

300,000

400,000

500,000

Alzheimer

COPD

Cancer

Other CVD

Stroke

Heart Disease

< 85Todos 85+

ECV Cancer EPOC ECV Cancer EPOC ECV Cancer Alzheimer

Mu

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uer

tes

Admisiones Hospitalarias SICA: AI/IAMSEST* vs IAMEST†

SICAS

2.3 millones de admisiones hospitalarias

AI/IAMSESTAI/IAMSEST

1.43 millones deadmisiones 12m

*Conocido como IAM no Q.†Conocido como IAM con Onda Q. National Center for Health Statistics. 2001.

IAMESTIAMEST

829,000 admisiones 12m

Principales Causas de Mortalidad GeneralEstados Unidos Mexicanos, 1997

0 20 40 60 80

Enfermedades del CorazónEnfermedades del Corazón 68,040 (15.4%)68,040 (15.4%)Isquémica 42,516 (9.69%)

Tumores MalignosTumores Malignos

Diabetes MellitusDiabetes Mellitus

AccidentesAccidentesEnf. CerebrovascularEnf. Cerebrovascular

CirrosisCirrosis

Neumonía e InfluenzaNeumonía e Influenza

Afecciones PerinatalesAfecciones Perinatales

HomicidiosHomicidios

NefropatiasNefropatias

51,254 (11.6%)51,254 (11.6%)

36,027 (8.2%)36,027 (8.2%)

35,876 (8.1%)35,876 (8.1%)

24,689 (5.6%)24,689 (5.6%)

22,865 (5.2%)22,865 (5.2%)

19,867 (4.5%)19,867 (4.5%)

19,821 (4.5%)19,821 (4.5%)

13,558 (3.0%)13,558 (3.0%)

10, 229 (2.3%)10, 229 (2.3%)

Miles (%)Miles (%)

Total defunciones = 440,437Total defunciones = 440,437

INEGI, SSA / DGEIINEGI, SSA / DGEI

Mortalidad por Enfermedades del Corazón Estados Unidos Mexicanos

0

10

20

30

40

50

60

70

80

1950 1987 1991 19971950 1987 1991 1997

INEGI, SSA / DGEIINEGI, SSA / DGEI

Tasa X 100,000

2.1

71.8

59.1

27.9

Nueva Terminologia en SICA

AI, angina inestable; IAMSEST, Infarto sin elevacion del segmento ST; IAMEST, Infarto con elevacion del segmento ST.Cannon CP. J Thromb Thrombolysis. 1995;2:205-218.

Terapia Anti-trombotica

Estable Angina

InestableAngina

IAM sinOnda-Q

ACTP PrimariaTrombolisis

IAM conOnda-Q

Minutos-horas

Dias-semanas

IAMESTAI/IAMSESTAterotrombosisTerminoActual

TerminoAnterior

Ruptura dePlaca

Evolución Dinámica Típica de una Placa Complicada por Ruptura

Centro Centro LípidoLípido

MacrófagosMacrófagos

EstrésEstrés

Tensión Tensión internainterna

Fuerzas Fuerzas rosamiento rosamiento

externasexternasFisuraFisura

Placa rica Placa rica en lípidosen lípidos

Ruptura Ruptura de placade placa

Trombo Trombo muralmural

Lisis de trombo e Lisis de trombo e Incorporacion a laIncorporacion a la

placaplaca

Progresion de la Progresion de la PlacaPlaca

Estenosis Estenosis moderada moderada por placapor placa

Fisura Fisura pequeñapequeña

Trombo Trombo sub/oclusivosub/oclusivo

AI/IAMSEST IAMESTAI/IAMSEST IAMEST

Estenosis Estenosis grave por grave por placaplaca

Fisura Fisura grandegrande

Fuster V, N Engl J Med 1992; 326: 247Fuster V, N Engl J Med 1992; 326: 247

Modelode evolucion Dinamica de la Fisura de una placa vulnerable a

Trombosis

Factor

Hipertension/ Vasoconstriccion

Factores de Riesgo Agudo

IAMEST

O MUERTE SUBITA

Incremento en la Coagulabilidad o Vasoconstriccion

Ruptura Mayor

Adapted from Constantinides, Davies, Falk, Fuster, Virmani et al.

Muller et al. Circ: 1989;79:733 and JACC 1994;23:809

Trombo Oclusivo

Trombo Oclusivo

Placa no Vulnerable Placa

Vulnerable

Ruptura Menor

Asintomatica Angina Inestable

o IAMSEST

Trombo no oclusivo

El Proceso de Trombosis

SICARuptura de Placa

Generacion de trombina

Agregacion Plaquetaria

Trombosis

TromboPlaquetas

Placa Ateroesclerosa

Adhesion

Las Plaquetas en Aterotrombosis

Agregacion1

Activacion2

3

Sitios de Accion de Antitromboticos

Factor tisular

Cascada dela coagulacion

Protrombina

Trombina

Fibrinogeno Fibrina

Trombo

Agregacion Plaquetaria

Conformacional activacion de GPIIb/IIIa

Colageno

Thromboxane A2

ADP

AT

AT

Aspirina

TiclopidinaClopidogrel

GPIIb/IIIainhibidores

FactorXa

BivalirudinaHirudina

Argatroban

LMWHHeparina

Trombo-liticos

Cascada deCoagulacionCascada deCoagulacion

Cascada PlaquetariaCascada

Plaquetaria

TrombinaSerotoninaEpinefrinaColageno

ADPADP

Activacion

TXATXA22

PlaquetaActivada

COXCOX

Degranulacion

Aspirina

Gp Gp IIb/IIIa fibrinogenofibrinogeno

receptorreceptor

A las plaquetasA las plaquetasvecinasvecinas

Clopidogrel

Ticlopidina

Agonistas PlaquetariosADPATPserotoninacalciomagnesio

Proteinas Adhesivas

trombospondinafibrinogenop-selectinvWF

Factores Coagulacion

factor Vfactor XIPAI-1

Factores Inflamatorios

Factor plaquetario 4CD 154 (CD 40 ligando)PDGF

Inhibidores deGp IIb/IIIa

PDGF, factor de crecimiento derivado de las plaquetas.

Trombo Blanco (AI/IAMSEST)

Trombo Oclusivo-Rojo-IAMEST

Embolizacion Espontanea AI/IAMSEST

Capsula fibrosarota

Atero- yTrombo-embolo

Lipidos

Trombo

Al romperse la capa fibrosa de la Placa Vulnerable, esta puede liberar parte de su contenido como Atero y Tromboembolos. El contenido lipidico de la placa es altamente tombogenico, favoreciendo la formacion de trombo en el sitio de la ruptura.

Fisiopatologia de la Obstruccion Microvascular

Ateroembolo

Tromboembolo

Obstruccion microvascular

Espasmo/ Edemamicrovascular

AgregacionPlaquetaria

El flujo epicardico es mantenido debido a la hiperemia sec. a la liberacion de Adenosina de las regiones de Miocardio que rodean a las microregiones embolizadas ,formandose “Shunts” conexiones alrededor de las areas de obstruccion.

Hori et al. Am J Physiol 1986; 250:H509-18.

Libby. Circulation 1995;91:2844–2850.

– Linfocito T

– Célula espumosa macrófaga (factor tisular*)

– Cel. musc. liso “activadas” de la íntima

– Cel. musc. liso normales de la media

Capa fibrosa

Media

LuzDetalle

Luz

Núcleode lípidos

NúcleoDe lípidos

Placa vulnerable

Placa estable

Características de las Placas Vulnerables y Estables

Caracteristicas de la Placa Estable e Inestable

CapaFibrosa delgada

Inflamatorias celulas

PocasSMCs

Erocionadoendotelio

Activadosmacrofagos

Capa fibrosagruesa

Ausencia deCelulas Inflamatorias

Celulas Espumosas

Intactoendotelio

MasSMCs

Libby P. Circulation. 1995;91:2844-2850.

Vulnerable Estable

Efectos de las células inflamatorias sobre la capa fibrosa

Células inflamatorias:

• Secretan citocinas que inhiben la proliferación de las

células de músculo liso y la producción de colágeno

• Producen metaloproteasas que degradan la matriz

• Secretan citocinas que inducen apoptosis de las células de

músculo liso

• Eliminan las células de músculo liso por contacto celular

directo

PLACA ESTABLE

Capa fibrosa gruesa rica en

células de músculo liso

Capa fibrosa gruesa rica en

células de músculo liso

PLACA VULNERABLERuptura de una

capa fibrosa delgada con trombo

Ruptura de una capa fibrosa delgada

con trombo

Infiltración de macrófagos densos

Infiltración de macrófagos densos

Boyle y col. 1997

Davies y Ho 1998

Nodulo calcificadoNodulo calcificadoRupturaRupturaErosionErosion

ThThThTh NCNCThTh

RuptureRuptureSiteSite CalcifiedCalcified

NoduleNodule

FCFC

ThTh

NCNC

ThTh ThTh

ThTh

ThTh

Causas de Trombosis CoronariaCausas de Trombosis Coronaria

Virmani R, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1262

La Mayoría de los Infartos del Miocardio se Asocian con Ateromas que Causan poca Estenosis

68%68%

18%18%14%14%

00

1010

3030

5050

7070

<50%<50% 50%–70%50%–70% >70%>70%

Grado de Oclusion %Grado de Oclusion %

Pac

ien

tes

con

IM

(%

)P

acie

nte

s co

n I

M (

%)

Falk y Col. Circulation 1995; 92:657Falk y Col. Circulation 1995; 92:657

SICA: La Cuspide del “Iceberg”Aterotrombotico

Adapted from Goldstein JA. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1464-1467.

Presencia de Multiples Placas Coronarias

Inflamacion Vascular

Persistencia de PlaquetasHiperreactivas

Clinico

Subclinico

Ruptura Aguda de Placa SICA (AI/IAMSEST/IAMEST)

Multiples Placas Coronarias Complejas en Pacientes con IAMEST

MI, myocardial infarction.Goldstein JA, et al. N Eng J Med. 2000;343:915-922. (with permission)

Lesion CulpableLesion Culpable

Multiples Placasdetectadas

Multiples Placasdetectadas

Multiples placasdetectadas

Multiples placasdetectadas

Evidencia de Multiples Placas “Vulnerables” en SICA

ACS, acute coronary syndrome.Asakura M, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1284-1288. (with permission)

Imagenes Angiograficas y Angioscopicas en un pte de 58 a. con IAM Anterior

Multiples Placas “vulnerable”

detectadas en segmentos no culpables 10-12

Lesion culpable (#8)con Trombo Rojo .

Multiples Placas “vulnerables” detectadas en segmentos no

resposables 1-7

ACS, acute coronary syndrome.Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808. (with permission)

Frecuencia de multiples placas activas con ruptura, aparte de la lesion culpable

Pat

ien

ts (

%)

80% de los Pacientes con 2 Placas

0

5

10

15

20

25

30

0 1 2 3 4 5

N=24

Frecuencia de Multiples placas“Activas”en Pacientes con SICA

Hiperactividad Plaquetaria posterior a SICA Predice evolucion a 5 a.

Agregabilidad Plaquetaria

0

10

20

30

40

50 Muerte

Eventos Cardiacos

10.36.4

14.9

24.1

46.2

34.6

Pat

ien

ts (

%)

*RR=1.6(CI 0.5-5.5)

Negativo(n=94)

*RR=1.6(CI 0.7-3.5)

*RR=5.4(CI 2.2-13.4)

*RR=3.1(CI 1.6-5.8)

Intermedio(n=29)

Positivo(n=26)

ACS, acute coronary syndrome.* Relative risk compared to group with negative aggregation.

Adapted from Trip MD, et al. N Engl J Med. 1990;322:1549-1554.

Inflamacion, Inestabilidad de la Placa y Riesgo de Eventos Cardiovasculares

• Evidencia actual en SICA, sugiere que marcadores de inflamacion elevados, en particular PCR predice el Riesgo de Eventos Cardiovasculares Futuros.

• Factores como estres de la pared, LDL Oxidadas, Radicales libres, organismos infecciosos (CMV,HP) pueden desencadenar la liberacion de citokinas pro-inflamatorias (eg, IL-1, TNF-, IL-6)

• Las Citokinas Inflamatorias producen inestabilidad de la placa pordegradacion de la capa fibrosa, provocando la ruptura y trombosis posterior.

ACS, acute coronary syndrome; CRP, C-reactive protein; LDL, low-density lipoprotein; IL, interleukin; TNF, tumor necrosis factor.Libby P, et al. Circulation. 2002;105:1135-1143.

Riesgo Relativo de Eventos Cardiovasculares diferentes Biomarcadores

0 1.0 2.0 4.0 6.0

Lipoproteina(a)

LDL

Homocysteina

COL TOTAL

Apolipoproteina B

CT:HDLC

PCR-hs

PCR-hs + CT:HDLC

Riesgo Relativo de Eventos CV Futuros

Adapted from Rifai N, et al. Clin Chem. 2001;47:28-30.

Liberacion de Mediadores Plaquetarios de Inflamacion producen Inflamacion Vascular e

Inestabilidad de la Placa

RANTES (Regulated on Activation, Normal T-cellExpressed and Secreted).Libby P, et al. Circulation. 2001;103:1718-1720.

Mediadores de Inflamacion• CD 40 ligando• Factor Plaquetario 4• RANTES

Placa Inestable

Plaquetas Activadas

Ruptura de Placa &

Trombosis

• Trombospondin• Factor de Crecimiento derivado de Plaquetas• Oxido Nitrico

CD40L es activado por agonistas como ADP, trombina, o colageno. La expresion de CD40L coincide con la liberacion de susbstancias de los granulos alfa: factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factor de crecimiento transformador beta, factor plaquetario 4, and trombospondina. Los antagonistas de GP IIb/IIIa bloquean la hidrolisis y liberacion SCD40L de las plaquetas.

La Expresion de SCD40L durante la Activacion Plaquetaria

SCD40L, SCD40 ligand; PDGF, platelet-derived growth factor; TGF-, transforming growth factor-beta; PF4, platelet factor 4; TSP,thrombospondin.Andre P, et al. Circulation. 2002:106:896-899. (with permission)

ADPTrombinaColageno

CD4OL

sCD4OL GP IIb-IIIa

Antagonistas

• FCDP• TGF• FP4• TSP

Modified from: Phipps R. Proc Natl Acad Sci. 2000;97:6930-6932.

Macrofago

Plaquetas

T Cel

Adventicia

CML

CE

= CD40 = CD40 Ligand CML = Celulas Musculo Liso CE= Cel. Endoteliales

CD40/CD40 Ligando

Efectos de sCD40 Ligando en Enfermedad Cardiovascular

Adapted from Andre P, et al. Circulation. 2002:106:896-899.

Inflamacion– induce produccion/liberacion

de citoquinas proinflamatorias de celulas vasculares y del ateroma

Trombosis – estimula la formacion de trombo plaquetario-blanco.

Reestenosis – evita la reendotelizacion del vaso danado – participa en la activacion y pro- duccion de celulas de M Liso.

Multiples Factores de Riesgo SICA

Adapted from Yusuf S, et al. Circulation. 2001;104:2746-2753.Drouet L. Cerebrovasc Dis. 2002;13(suppl 1):1-6.

Estilo de Vida• Tabaquismo• Dieta• Vida Sedentaria

Factores Geneticos• Genero• PlA2

Generales• Edad• Obesidad

Condiciones Sistemicas• Hipertension• Hiperlipidemia• Diabetes• Hipercoagulable • Homocysteinemia

Manifestaciones Clinicas

(IAM, ACV, Muerte)

Inflamacion• PCR Elevado.• CD40 Ligand, IL-6 • Factores Protromboticos (F I and II)• Fibrinogeno

Factores Locales• Patrones de flujo sanguineo• Estress/tension pared• Diametro del Vaso• Estructura de la Pared

Arterial• % estenosis