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MUCOSAS: ASPECTOS GENERALES MUCOADHESIÓN formas farmacéuticas y aplicaciones POLÍMEROS MUCOADHESIVOS formulaciones mucoadhesivas facultad De farmacia Universidad complutense de madrid RESULTADOS conclusiones bibliografía trabajo de fin de grado. ALUMNO: Rafael Rodrigo Rodríguez. tutora: dña maría dolores veiga ochoa. BIBLIOGRAFÍA Teoría del Humedecimiento: formas líquidas presentan gran a�inidad por la super�icie mucosa gracias a la capacidad que su estado �ísico les otorga para expandirse sobre ésta. Toma como elemento determinante el ángulo de contacto. Teoría Electrónica: la transferencia de electrones entre el polímero y la super�i- cie de la mucosa genera interacciones electrónicas que propician la mucoadhe- sión. Teoría de la Difusión: se produce una interpenetración entre las cadenas del polímero y las glicoproteínas de la mucosa. Depende del coe�iciente de difusión del polímero sobre la mucosa, así como del número de cadenas poliméricas capaces de interactuar con el epitelio. Teoría Mecánica: difusión del líquido en los microcracks e irregularidades de la super�icie de la mucosa. Teoría mecánica de la fractura: determina la capacidad adhesiva por la fuerza que hace falta para separar dos super�icies adheridas. Teoría Cohesiva: a mayor parecido estructural entre las super�icies, mejor adhesión. Teoría de la Adsorción: la adhesión se produce por interacciones de tipo semi- permanente como fuerzas de Van der Waals, hidrofóbicas y por puentes de hidrógeno. !"#$%&'"( *& "'+,&- -./0'.# !"#$%&'"( (+-/1/+2"( 3+"*&,'.*.3#&( -" 3+"*&,'.*.3#&( 24567894: 32 3* 3!. !"#$"%&%'& %)'*+), -& $+"'&.%)/0 1/'+*2'*+) &% '+3$,& 45,32&0 !#.: ;!45< #=>?@> .>@AB 3* 6%3-)-&/ -& 723-" ,72'32"0 8&+#"$,7/'32"0 *8C@D=A4E A8 >85F54E=: GGH!%2: .. 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" #$%&'&()& *+,%,-./ !$" 0+,1&23414*'& !%&" 045, 6&37+' 8()+29(+%, AA: Adhesividad Alta AM: Adhesividad Media AB: Adhesividad Baja *HPC: Hidroxipropilcelulosa 'HPMC: Hidroxipropilmetilcelulosa '''CMC: Carboximetilcelulosa COMPRIMIDOS GELES FILMS PARCHES SOLUCIONES MICROPARTÍCULAS LIPOSOMAS NANOPARTÍCULAS OTROS Se produce el contacto entre el polímero y la super�icie de la mucosa, inciándose la expansión e hinchamiento del material polimérico que propiciará el contacto profundo con la mucosa. El material polimérico se activa en presencia de agua, plasti�icándose el sistema por hinchamiento y expansión de la red polimérica. Fase crítica, ya que favorece el libre movimiento de las cadenas con capacidad adhesiva, permitiendo que interaccionen con las glicoproteínas de la mucosa. FACTORES QUE AFECTAN A LA MUCOADHESIÓN RELACIONADOS CON EL POLÍMERO: Peso molecular / Conformación espacial / Flexibilidad de las cadenas Capacidad de formar enlaces de hidrógeno / Hidratación Densidad del entrecruzamiento polimérico / Carga electrostática Concentración del polímero activo RELACIONADOS CON EL MEDIO: Ph / Presencia de agua / Tiempo de contacto inicial / Fuerza aplicada RELACIONADOS CON la mucosa: Factores especí�icos de cada mucosa (p.e: drenaje lacrimal ocular) Renovación de las mucinas / Estados patológicos Epitelio de estrati�icación variable y altamente vascularizado con función protectora y depurativa de la región vaginal. Presenta una alta permeabilidad y una buena super�icie de absorción. Mucus rico en mucinas y macronutrientes que favorecen la presencia de la microbiota vaginal, la cual fermenta glucógeno a ácido láctico. Gracias a esta fermentación, la vagina posee en condiciones normales un ph de 3,8-4,5. El aumento de este ph favorece la colonización de la vagina por microorganismos patológicos. Como diana, permite la mejora de la biodisponibilidad de fármacos que sufren pérdidas por efecto de primer paso hepático y/o degradación intestinal. Las formulaciones mucoadhesivas permiten un aumento en el tiempo de permanencia en comparación con las formas más clásicas, que se ven afectadas por fenómenos de migración dentro de la vagina. Región caracterizada por su gran accesibilidad. Limitada por: Delicado entorno �isiológico. Admisión de bajos volúmenes de medicamento y poco porcentaje de penetración intraocular (1-3%). Mecanismos de drenaje: generación de lágrima, vaciado lacrimal, parpadeo. Mientras que las formulaciones clásicas son removidas rápidamente de la región, las formulaciones mucoadhesivas ofrecen un aumento en el tiempo de permanencia. Tejido que realiza una importante función protectora debido a que �iltra, calienta y humidi�ica el aire inhalado a su entrada en el tracto respiratorio. Esta �iltración provoca la retención de partículas y microorganismos que, gracias a la presencia de un sistema mucociliar de drenaje nasal, son desplazados a la garganta y posteriormente al tracto gastrointestinal. Super�icie de absorción de 150-200 cm2 con un espesor de 2-4 mm. Posee valores de permeabilidad óptimos para la absorción sistémica de principios activos sin efecto de primer paso hepático ni degradación gastrointestinal. Como inconvenientes destacan: el bajo volumen de admisión de fármacos, el posible acceso de parte de la dosis a la región pulmonar y los efectos secundarios en forma de daños sobre la mucosa y sistema mucociliar, causados por excipientes irritantes para el tejido. FASES DE LA MUCOADHESIÓN MECANISMOS RESpONSABLES DE LA MUCOADHESIÓN Fluido viscoso y translúcido que se adhiere a la super�icie del epitelio externo permitiendo la lubri�icación y protección del tejido subyacente. Es producido mayoritariamente por células calciformes, como las células de Goblet. Composición: agua(95%) + mucinas + proteínas + lípidos + aminoácidos + sales inorgánicas + elementos de cada mucosa. Mucinas: glicoproteínas responsables de la interacción con los materiales mucoadhesivos. Poseen un elevado peso molecular con una estrcutura basada en un esqueleto peptídico de aprox. 800 aminoácidos, rico en prolina, treonina y serina. Estos aminoácidos permiten la unión de cadenas laterales de oligosacáridos: N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina, galactosa y ácido siálico. Estas cadenas laterales son las responsables del carácter polianiónico de las mucinas a ph neutro. Epitelio externo en contacto directo con la luz del órgano o cavidad, con un número variable de estratos celulares y células calciformes secretoras . Super�icie de absorción limitada de 50 cm2. Región cómoda y controlable por su fácil acceso con buena vascularización y escasas enzimas degradati- vas. Diana adecuada para formulaciones que sufren pérdidas por efecto de primer paso hepático y/o degradación enzimática. Mucosa bucal y gingival aptas para formulaciones con liberación prolongada del activo, mientras que la sublingual lo es para una liberación rápida, por lo tanto no es de interés para una formulación mucoadhesiva. Lámina propia: estrato de tejido conectivo con alta vascularización que ofrece funciones de soporte al epitelio externo. Presenta: células secretoras, tejido linfoide y gran variedad de células inmunológicas. ESTRUcTURA funciones Por lo general poseen dos capas diferenciadas. Algunas mucosas como la intestinal y estomacal presentan una tercera capa de músculo liso. Secrección y Absorción. Protección: agresiones mecánicas(lubri�icación) y químicas. MUCUS Simples, bicapa. PA en matriz polimérica. APLICACIONES MUCOSA BUCAL INTRODUCCióN MATERIAL Y MÉTODOS OBJETIVOS El término adhesión se re�iere al fenómeno por el cual dos super�icies establecen interacciones moleculares, generando una fuerza de atracción entre ambas, lo que resulta en su �ijación. En el ámbito galénico, la mucoadhesión permite la �ijación de una forma farmacéutica a una mucosa, aumentándose el tiempo de permanencia de la formulación en la diana. Este hecho permite mejorar la biodisponibilidad y características tanto farmacocinéticas como farmacodinámicas de gran variedad de principios activos, potenciándose sus efectos sistémicos o locales. Explicar el concepto de mucoadhesión, detallando los mecanisnmos �isico- químicos que rigen este proceso así como los factores que lo condicionan. Describir los distintos tipos de polímeros mucoadhesivos atendiendo a propiedades tales como composición, comportamiento biológico y fuerza adhesiva. De�inir el concepto de mucosa y examinar los distintos tipos presentes en el organismo así como sus características funcionales. Este tra- bajo se centrará en la mucosa vaginal, bucal, ocular y nasal. Analizar las distintas formas farmacéuticas mucoadhesivas existentes, relacionándolas con las respectivas mucosas con el �in de dar a conocer sus aplicaciones. Esta memoria se ha realizado mediante la revisión bibliográ�ica de publicaciones provenientes de distintas fuentes, seleccionadas a través de las plataformas digitales: PubMed, Research Gate y Google Académico. MUCOSA VAGINAL MUCOSA NASAL MUCOSA OCULAR Hidrogeles Oleogeles Geles in situ Nanogeles Geles termosensibles Flexibles y elásticos. Gran variedad de usos en región bucal y vaginal. Simples: disco adhesivo. Multilaminares: con liberación uni o bidireccional. Uso en vía nasal y ocular. Sprays. Pastas adhesivas. Granulados. tipos de polímeros polímero ideal leyenda biocompatible biodegradable no tóxico no irritativo apto para incoporar la dosis de pa adhesión semi permanente resistente a degradación en su vida útil ASEQUIBLE ECONÓMICAMENTE CARACTERÍSTICAS QUE PRESENTAN LOS POLÍMEROS MUCOADHESIVOS 1.CONTACTO 2.CONSOLIDACIÓN CONFORMACIÓN ESPACIAL ADECUADA elevado peso molecular grupos funcionales capaces de formar enlaces por puentes de hidrógeno cadenas flexibles carga electrostática tensión superficial adecuada Polímeros lineales presentan mejor adhesividad Adhesividad PEG 20,000 < PEG 200,000 < PEG 400,000 Mucinas a ph neutro: carga negativa( polímero policatiónico) Mucinas a ph bajo: no cargadas (polímero polianiónico) Que permita el correcto humedecimiento y plasti�icación de la red polimérica. Las formulaciones mucoadhesivas ofrecen un sin�ín de posibilidades de cara a la innovación dentro del sector farmacéutico, por ello, es de gran interés que se continúe en su investigación y desarrollo. La exploración de los mecanismos que rigen la mucoadhesión, la incorporación de nuevos polímeros bioadhesivos y el perfeccionamiento de las técnicas de elaboración de las distintas formulaciones permitirán expandir aún más sus aplicaciones en la industria farmacéutica. OCULAR VAGINAL BUCAL Y GINGIVAL NASAL MUCOSAS DE INTERÉS MA: Mucoadhesivo LP: Liberación Prolongada TP: Tiempo de permanencia TL: Tiempo de liberación FORMA FARMCÉUTICA PRINCIPIO ACTIVO EXCIPIENTES RESULTADOS OBSERVACIONES Pasta adhesiva con PA encapsulado en liposomas. Doxorubicina [6] Cáncer oral. Alginato MA Liposomas LP Buena MA (80% adherido). Buen perfil de LP(20% tras 2h) El cross-linking polimérico ofreció resultados más satisfactorios de MA y LP Comprimido mucoadhesivo Risperidona. [7] Anti-psicótico Carbopol® MA Alginato MA 16.4%Carbopol 20.3%Alginato PA y excipientes compatibles. LP: 90% a las 8h. Liberación por hinchamiento de la matriz y erosión Parche mucoadhesivo Atenolol [8] AntiHTA Mucílago de fenogreco MA (Trigonella sspp.) HPMC MA Etilcelulosa: capa impermeable Mezcla polimérica con buena fuerza adhesiva LP: 12h Buena alternativa a formas clásicas por reducir el intervalo posológico. Parche mucoadhesivo de Mirto Extracto de “Myrtus Comunnis”[9] Aftas orales PVP MA Gelatina MA Metilcelulosa MA Pectina MA Buen TP con desintegración completa pasadas las 24h. %óptimos PVP: 7.20 mg Gelatina: 35.04 mg Metilcelulosa:50.52 mg Pectina:7.22 mg Extracto de Mirto: 20 mg Film mucoadhesivo Prilocaína Lidocaína [10] Anestesia bucal Film mucoadhesivo (no especifica) Modelo in vivo demostró efecto anestésico de duración adecuada. Efecto anestésico: Comienzo: 5 min Pico máx: 15-25 min Duración efecto: 50 min Nanopartículas Mucoadhesivas Coenzima Q10 [11] Antioxidante Quitosano MA Sulfato de dextrano sódico. MA Mejora de la absorción y biodisponiblidad de CoQ10. Concentración óptima de polímeros: 0,5 mg/ml Mejora notable de la solubilidad, fotoestabilidad y termoestabilidad de CoQ10. Gel nano lipídico con PA encapsulado en NPs sólidas. Miconazol [12] Candidiasis bucal Phospolipon® MA Softisan® MA Mayor TL y mejor actividad antifúngica que forma comercial (Daktarin® Gel) Gel nanolipídico estable, viscoelástico, pseudoplástico y con buena extensibilidad. Parche mucoadhesivo [13] Ibuprofeno Inflamación dental/bucal PVP(film) CMC MA LP: PA en saliva 5 h. PA con rango de dosis aceptable, sin producir irritación.(70-120 mcg/ml) FORMA FARMACÉUTICA PRINCIPIO ACTIVO EXCIPIENTES RESULTADOS OBSERVACIONES Gel termosensible + PA en micropartículas (MP) Tobramicina [18] Antibiótico Quitosano: MP y gel Tripolifosfato(MP) Poloxamer: gel ↑Concentración de PA en diana que colirios clásicos. ↑Permeabilidad Gelifica a 32 ºC Comportamiento pseudoplástico. Inserto ocular I Fluoresceína [19] Diagnóstico Ácido poliacrílico (PAA) sin modificar ↓ TP /similar a gotas oculares. Buena aceptación por los usuarios. Inserto ocular II Fluoresceína [19] Diagnóstico Ácido poliacrílico tiolado (-SH) ↑ TP respecto a gotas oculares y PAA sin modificar TP: 8 h Buena aceptación por los usuarios. PAA tiolado: excelente candidato. Liposomas recubiertos de Quitosano. Ciprofloxacino [20] Antibiótico Liposomas: PC+CH+SA+DP. Recubrimiento: Quitosano MA Buena liberación prolongada de PA (8h) Recubrimiento de Quitosano otorga una mayor retención del PA. TP: Tiempo de Permanencia PC: fosfatidilcolina CH: colesterol SA: estearilamina DP: fosfato de diacetilo MA: mucoadhesivo MA: mucoadhesivo TP: tiempo de permanencia TL: tiempo de liberación NPs: nanopartículas. FORMA FARMACÉUTICA PRINCIPIO ACTIVO EXCIPIENTES RESULTADOS OBSERVACIONES Hidrogel termosensible de Tenofovir encapsulado en microesferas. Tenofovir [1] (TFV) 1ªPrevención transmisión del VIH. 2ªProtección de la mucosa (BSP). Quitosano(QS)MA BSP( Bletilla striata polysaccharid) Alginato sódico (AS) Glicerofosfato(GP) -Formulación con adhesión adecuada. -Liberación prolongada. -Doble actividad mucoadhesiva (gel y microesferas) Preparación de microesferas QS- BSP-TFV por spray en seco. Hidrogel por incoporación de AS a solución QS- GP. Pasta adhesiva Doxepina [2] (DO) Dolor ginecológico postoperatorio Orafix© MA Pectin 1 – 5 % Silica 5 – 10 %, Na+ CMC 5 – 10 %, Paraffinum liquidum.. -Formulación con buenas capacidades mucoadhesivas. -Liberación y retención adecuadas. Estudios de permeabilidad sugieren una absorción sistémica (indeseable) insignificante Granulados compactos Aciclovir Antivírico Prevención herpes genital [21] HPMC + Anhídrido(ANH) + A:+ Quitosano (QS) B: + Carragenanos TL óptimo: 8-9 días en A y B. Adhesión: 72h Mejor resultado: A(HPMC + QS) A: QS protege a la mucosa de daños HPMC: mejora TL ANH: estabiliza el sistema polimérico Comprimido vaginal bicapa: capa externa efervescente + matriz interna (polímero + PA) Lactobacillus sspp.[3] Infecciones vaginales. Prevención de candidiasis vaginal. Carbopol® MA Na-CMC MA Quitosano MA TP adecuado (aprox. 24h.) Buena mucoadhesión. Dos perfiles de liberación distintos. Liberación inmediata por disolución de capa externa y superficie de la matriz. Liberación prolongada (24h aprox.) del resto de la matriz. Comprimido vaginal. Tenofovir [4] Prevención de la transmisión del VIH HPMC MA Quitosano MA Goma Guar MA Eudagit® MA Varias formulaciones con distintos % Buena combinación polimérica: TP= 96h TL= 72h Mayores concentraciones de quitosano que de HPMC resultan en comprimidos de aplicación más cómoda. NPs vehiculizadas en comprimido nuclear simple con matriz polimérica. Amoxicilina encapsulada [5] Tratamiento de vaginitis atrófica. NPs: quitosano ascorbato. MA Matriz: PVP y manitol. Buenas propiedades antimicrobianas. Buena capacidad regenerativa del tejido gracias al QS. La matriz polimérica se disuelve rápidamente en contacto con fluidos vaginales liberando las NPs. NPs de CS: buena adherencia FORMA FARMACÉUTICA PRINCIPIO ACTIVO EXCIPIENTES RESULTADOS OBSERVACIONES Microemulsión mucoadhesiva Rivastigmina (RV) [14] Demencia Quitosano MA Soluciona problemas de RV ↑Biodisponibilidad ↓Frec. Posológica Problemas RV: ↓soluble/↓penetración ↑efecto primer paso ↓BD (36%) Nanopartículas Mucoadhesivas Desvenlafaxina [15] Anitdepresivo PLGA MA Quitosano MA Mejora parámetros FD , FC y BD Preparación de NPs por evaporación del solvente Nanopartículas Mucoadhesivas Insulina [16] Antidiabético Almidón reticulado MA ↓70% de glucosa plasmática Duración: 6h Pico máximo: 1 h Reticulación de intensidad media con epiclorohidrina da resultados óptimos. Microesferas (ME) Mucoadhesivas Metoclopramida [17] Antiemético Quitosano (QS) MA Alginato (AL) MA Tiempo de Liberación: 1-3 h ↑Mucoadhesión QS: ↑permeabilidad al PA ME de QS+AL presentan control de la liberación. ↑Penetración en mucosa de ME: QS+AL que las ME: AL MA: mucoadhesivo FD: Farmacodinámicos FC: Farmacocinéticos BD: biodisponibilidad “Advances in oral transmucosal drug delivery” Viralkumar F. Patel1, Fang Liu1, Marc B. Brown. 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Department of Pharmaceutics, Nalanda College of Pharmacy, Nalgonda, Andhra Pradesh - 508 001,Faculty of Technology, Osmania University, Hyderabad, Andhra Pradesh, India. “Polymers in pharmaceutical drug delivery system: a review” Krushnakumar J Gandhi*, Subhash V Deshmane, Kailash R Biyani Department of Pharmaceutics, Anuradha College of Pharmacy, Chikhli, Dist - Buldana 443201, India. “Sistemas de liberación Bioadhesivos” Rodríguez, I.C.; Cerezo, A.; Salem, I.I.Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad de Ganada, 18071 Granada. [1] “Thermosensitive Chitosan Hydrogels Containing Polymeric Microspheres for Vaginal Drug Delivery” Ting-Ting Yang,Yuan-Zheng Cheng, Meng Qin, Yong-Hong Wang, Hong-Li Yu, An-Lin Wang and Wei-Fen Zhang. 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In Vitro and Ex Vivo Evaluation” María-Pilar Sánchez-Sánchez, Araceli Martín-Illana, Roberto Ruiz-Caro, Paulina Bermejo, María-José Abad,Rubén Carro, Luis-Miguel Bedoya, Aitana Tamayo, Juan Rubio, Anxo Fernández-Ferreiro, Francisco Otero-Espinar, and María-Dolores Veiga.
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formas farmacéuticas y aplicaciones
POLÍMEROS MUCOADHESIVOS
formulaciones mucoadhesivas
facultad De farmaciaUniversidad complutense de madrid
RESULTADOS
conclusionesbibliografía
trabajo de fin de grado.ALUMNO: Rafael Rodrigo Rodríguez.tutora: dña maría dolores veiga ochoa.
BIBLIOGRAFÍA
Teoría del Humedecimiento: formas líquidas presentan gran a�inidad por la super�icie mucosa gracias a la capacidad que su estado �ísico les otorga para expandirse sobre ésta. Toma como elemento determinante el ángulo de contacto.
Teoría Electrónica: la transferencia de electrones entre el polímero y la super�i-cie de la mucosa genera interacciones electrónicas que propician la mucoadhe-sión.
Teoría de la Difusión: se produce una interpenetración entre las cadenas del polímero y las glicoproteínas de la mucosa. Depende del coe�iciente de difusión del polímero sobre la mucosa, así como del número de cadenas poliméricas capaces de interactuar con el epitelio.
Teoría Mecánica: difusión del líquido en los microcracks e irregularidades de la super�icie de la mucosa.
Teoría mecánica de la fractura: determina la capacidad adhesiva por la fuerza que hace falta para separar dos super�icies adheridas.
Teoría Cohesiva: a mayor parecido estructural entre las super�icies, mejor adhesión.
Teoría de la Adsorción: la adhesión se produce por interacciones de tipo semi-permanente como fuerzas de Van der Waals, hidrofóbicas y por puentes de hidrógeno.
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AM: Adhesividad Media
AB: Adhesividad Baja *HPC: Hidroxipropilcelulosa!!'HPMC: Hidroxipropilmetilcelulosa!!'''CMC: Carboximetilcelulosa!
COMPRIMIDOS GELES FILMS PARCHES SOLUCIONES
MICROPARTÍCULAS
LIPOSOMASNANOPARTÍCULAS
OTROS
Se produce el contacto entre el polímero y la super�icie de la mucosa, inciándose la expansión e hinchamiento del material
polimérico que propiciará el contacto profundo con la mucosa.
El material polimérico se activa en presenciade agua, plasti�icándose el sistema por
hinchamiento y expansión de la red polimérica.
Fase crítica, ya que favorece el libre movimientode las cadenas con capacidad adhesiva, permitiendo que interaccionen con las
glicoproteínas de la mucosa.
FACTORES QUE AFECTAN A LA MUCOADHESIÓN
RELACIONADOS CON EL POLÍMERO:
Peso molecular / Conformación espacial / Flexibilidad de las cadenasCapacidad de formar enlaces de hidrógeno / Hidratación
Densidad del entrecruzamiento polimérico / Carga electrostáticaConcentración del polímero activo
RELACIONADOS CON EL MEDIO:Ph / Presencia de agua / Tiempo de contacto inicial / Fuerza aplicada
RELACIONADOS CON la mucosa:Factores especí�icos de cada mucosa (p.e: drenaje lacrimal ocular)
Renovación de las mucinas / Estados patológicos
Epitelio de estrati�icación variable y altamente vascularizado con función protectora y depurativa de la región vaginal. Presenta una alta permeabilidad y una buena super�icie de absorción.
Mucus rico en mucinas y macronutrientes que favorecen la presencia de la microbiota vaginal, la cual fermenta glucógeno a ácido láctico. Gracias a esta fermentación, la vagina posee en condiciones normales un ph de 3,8-4,5. El aumento de este ph favorece la colonización de la vagina por microorganismos patológicos.
Como diana, permite la mejora de la biodisponibilidad de fármacos que sufren pérdidas por efecto de primer paso hepático y/o degradación intestinal.
Las formulaciones mucoadhesivas permiten un aumento en el tiempo de permanencia en comparación con las formas más clásicas, que se ven afectadas por fenómenos de migración dentro de la vagina.
Región caracterizada por su gran accesibilidad.Limitada por: Delicado entorno �isiológico. Admisión de bajos volúmenes de medicamento y poco porcentaje de penetración intraocular (1-3%). Mecanismos de drenaje: generación de lágrima, vaciado lacrimal, parpadeo.
Mientras que las formulaciones clásicas son removidas rápidamente de la región, las formulaciones mucoadhesivas ofrecen un aumento en el tiempo de permanencia.
Tejido que realiza una importante función protectora debido a que �iltra, calienta y humidi�ica el aire inhalado a su entrada en el tracto respiratorio. Esta �iltración provoca la retención de partículas y microorganismos que, gracias a la presencia de un sistema mucociliar de drenaje nasal, son desplazados a la garganta y posteriormente al tracto gastrointestinal.
Super�icie de absorción de 150-200 cm2 con un espesor de 2-4 mm. Posee valores de permeabilidad óptimos para la absorción sistémica de principios activos sin efecto de primer paso hepático ni degradación gastrointestinal.
Como inconvenientes destacan: el bajo volumen de admisión de fármacos, el posible acceso de parte de la dosis a la región pulmonar y los efectos secundarios en forma de daños sobre la mucosa y sistema mucociliar, causados por excipientes irritantes para el tejido.
FASES DE LA MUCOADHESIÓN MECANISMOS RESpONSABLES DE LA MUCOADHESIÓN
Fluido viscoso y translúcido que se adhiere a la super�icie del epitelio externo permitiendo la lubri�icación y protección del tejido subyacente. Es producido mayoritariamente por células calciformes, como las células de Goblet.
Composición: agua(95%) + mucinas + proteínas + lípidos + aminoácidos + sales inorgánicas + elementos de cada mucosa.Mucinas: glicoproteínas responsables de la interacción con los materiales mucoadhesivos. Poseen un elevado peso molecular con una estrcutura basada en un esqueleto peptídico de aprox. 800 aminoácidos, rico en prolina, treonina y serina.
Estos aminoácidos permiten la unión de cadenas laterales de oligosacáridos: N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina, galactosa y ácido siálico. Estas cadenas laterales son las responsables del carácter polianiónico de las mucinas a ph neutro.
Epitelio externo en contacto directo con la luz del órgano o cavidad, con un número variable de estratos celulares y células calciformes secretoras .
Super�icie de absorción limitada de 50 cm2.
Región cómoda y controlable por su fácil acceso con buena vascularización y escasas enzimas degradati-vas. Diana adecuada para formulaciones que sufren pérdidas por efecto de primer paso hepático y/o degradación enzimática.
Mucosa bucal y gingival aptas para formulaciones con liberación prolongada del activo, mientras que la sublingual lo es para una liberación rápida, por lo tanto no es de interés para una formulación mucoadhesiva.
Lámina propia: estrato de tejido conectivo con alta vascularización que ofrecefunciones de soporte al epitelio externo.Presenta: células secretoras, tejido linfoide y gran variedad de células inmunológicas.
ESTRUcTURA
funciones
Por lo general poseen dos capas diferenciadas. Algunas mucosas como la intestinal y estomacal presentan una tercera capa de músculo liso.
Secrección y Absorción.Protección: agresiones mecánicas(lubri�icación) y químicas.
MUCUS
Simples, bicapa.PA en matriz polimérica.
APLICACIONES
MUCOSA BUCAL
INTRODUCCióN
MATERIAL Y MÉTODOS OBJETIVOS El término adhesión se re�iere al fenómeno por el cual
dos super�icies establecen interacciones moleculares, generandouna fuerza de atracción entre ambas, lo que resulta en su �ijación.
En el ámbito galénico, la mucoadhesión permite la �ijaciónde una forma farmacéutica a una mucosa, aumentándose el
tiempo de permanencia de la formulación en la diana.
Este hecho permite mejorar la biodisponibilidad y características tanto farmacocinéticas como farmacodinámicas de
gran variedad de principios activos, potenciándose sus efectos sistémicos o locales.
Explicar el concepto de mucoadhesión, detallando los mecanisnmos �isico-químicos que rigen este proceso así como los factores que lo condicionan.
Describir los distintos tipos de polímeros mucoadhesivos atendiendo a propiedades tales como composición, comportamiento biológico y fuerza adhesiva.
De�inir el concepto de mucosa y examinar los distintos tipos presentes en el organismo así como sus características funcionales. Este tra-bajo se centrará en la mucosa vaginal, bucal, ocular y nasal.
Analizar las distintas formas farmacéuticas mucoadhesivas existentes, relacionándolas con las respectivas mucosas con el �in de dar a conocer sus aplicaciones.
Esta memoria se ha realizado mediante la revisión bibliográ�ica de publicaciones provenientes de distintas fuentes, seleccionadas a través de las
plataformas digitales: PubMed, Research Gate y Google Académico.
MUCOSA VAGINAL
MUCOSA NASAL MUCOSA OCULAR
Hidrogeles OleogelesGeles in situ NanogelesGeles termosensibles
Flexibles y elásticos.Gran variedad de usos en
región bucal y vaginal.
Simples: disco adhesivo.Multilaminares: con liberación
uni o bidireccional.
Uso en vía nasal y ocular.Sprays.
Pastas adhesivas.Granulados.
tipos de polímeros polímero ideal
leyenda
biocompatiblebiodegradable
no tóxicono irritativo
apto paraincoporar la
dosis de pa
adhesiónsemi
permanente
resistentea degradaciónen su vida útil
ASEQUIBLEECONÓMICAMENTE
CARACTERÍSTICAS QUE PRESENTAN LOS POLÍMEROS MUCOADHESIVOS
1.CONTACTO
2.CONSOLIDACIÓN
CONFORMACIÓN ESPACIAL ADECUADA
elevado peso molecular
grupos funcionales capaces de formarenlaces por puentes de hidrógeno
cadenas flexibles
carga electrostática
tensión superficial adecuada
Polímeros lineales presentan mejor adhesividad
Adhesividad PEG 20,000 < PEG 200,000 < PEG 400,000
Mucinas a ph neutro: carga negativa( polímero policatiónico)Mucinas a ph bajo: no cargadas (polímero polianiónico)
Que permita el correcto humedecimiento y plasti�icaciónde la red polimérica.
Las formulaciones mucoadhesivas ofrecen un sin�ín de posibilidades de cara a la innovacióndentro del sector farmacéutico, por ello, es de gran interés que se continúe en su investigación
y desarrollo. La exploración de los mecanismos que rigen la mucoadhesión, la incorporación
de nuevos polímeros bioadhesivos y el perfeccionamiento de las técnicas de elaboración de lasdistintas formulaciones permitirán expandir aún más sus aplicaciones en la industria farmacéutica.
OCULAR
VAGINAL
BUCAL Y GINGIVAL
NASAL
MUCOSAS DE INTERÉS
MA: Mucoadhesivo LP: Liberación Prolongada TP: Tiempo de permanencia TL: Tiempo de liberación
FORMA FARMCÉUTICA
PRINCIPIO ACTIVO
EXCIPIENTES RESULTADOS OBSERVACIONES
Pasta adhesiva con PA encapsulado en liposomas.
Doxorubicina [6] Cáncer oral.
Alginato MA Liposomas LP
Buena MA (80% adherido). Buen perfil de LP(20% tras 2h)
El cross-linking polimérico ofreció resultados más satisfactorios de MA y LP
Comprimido mucoadhesivo
Risperidona. [7] Anti-psicótico
Carbopol® MA Alginato MA 16.4%Carbopol 20.3%Alginato
PA y excipientes compatibles. LP: 90% a las 8h.
Liberación por hinchamiento de la matriz y erosión
Parche mucoadhesivo
Atenolol [8]
AntiHTA
Mucílago de fenogreco MA (Trigonella sspp.) HPMC MA Etilcelulosa: capa impermeable
Mezcla polimérica con buena fuerza adhesiva LP: 12h
Buena alternativa a formas clásicas por reducir el intervalo posológico.
Parche mucoadhesivo de Mirto
Extracto de “Myrtus Comunnis”[9] Aftas orales
PVP MA Gelatina MA Metilcelulosa MA Pectina MA
Buen TP con desintegración completa pasadas las 24h.
%óptimos PVP: 7.20 mg Gelatina: 35.04 mg Metilcelulosa:50.52 mg Pectina:7.22 mg Extracto de Mirto: 20 mg
Film mucoadhesivo Prilocaína Lidocaína [10] Anestesia bucal
Film mucoadhesivo (no especifica)
Modelo in vivo demostró efecto anestésico de duración adecuada.
Efecto anestésico: Comienzo: 5 min Pico máx: 15-25 min Duración efecto: 50 min
Nanopartículas Mucoadhesivas
Coenzima Q10 [11] Antioxidante
Quitosano MA Sulfato de dextrano sódico. MA
Mejora de la absorción y biodisponiblidadde CoQ10.
Concentración óptima de polímeros: 0,5 mg/ml Mejora notable de la solubilidad, fotoestabilidad y termoestabilidad de CoQ10.
Gel nano lipídico con PA encapsulado en NPs sólidas.
Miconazol [12] Candidiasis bucal
Phospolipon® MA Softisan® MA
Mayor TL y mejor actividad antifúngica que forma comercial (Daktarin® Gel)
Gel nanolipídico estable, viscoelástico, pseudoplástico y con buena extensibilidad.
Parche mucoadhesivo [13]
Ibuprofeno Inflamación dental/bucal
PVP(film) CMC MA
LP: PA en saliva 5 h.
PA con rango de dosis aceptable, sin producir irritación.(70-120 mcg/ml)
FORMA FARMACÉUTICA
PRINCIPIO ACTIVO
EXCIPIENTES RESULTADOS OBSERVACIONES
Gel termosensible + PA en micropartículas (MP)
Tobramicina [18] Antibiótico
Quitosano: MP y gel Tripolifosfato(MP) Poloxamer: gel
↑Concentración de PA en diana que colirios clásicos. ↑Permeabilidad
Gelifica a 32 ºC Comportamiento pseudoplástico.
Inserto ocular I Fluoresceína [19] Diagnóstico
Ácido poliacrílico (PAA) sin modificar
↓ TP /similar a gotas oculares.
Buena aceptación por los usuarios.
Inserto ocular II Fluoresceína [19] Diagnóstico
Ácido poliacrílico tiolado (-SH)
↑ TP respecto a gotas oculares y PAA sin modificar TP: 8 h
Buena aceptación por los usuarios. PAA tiolado: excelente candidato.
Liposomas recubiertos de Quitosano.
Ciprofloxacino [20] Antibiótico
Liposomas: PC+CH+SA+DP. Recubrimiento: Quitosano MA
Buena liberación prolongada de PA (8h)
Recubrimiento de Quitosano otorga una mayor retención del PA.
TP: Tiempo de Permanencia PC: fosfatidilcolina CH: colesterol SA: estearilamina DP: fosfato de diacetilo MA: mucoadhesivo
MA: mucoadhesivo TP: tiempo de permanencia TL: tiempo de liberación NPs: nanopartículas.
FORMA FARMACÉUTICA
PRINCIPIO ACTIVO
EXCIPIENTES RESULTADOS OBSERVACIONES
Hidrogel
termosensible de Tenofovir
encapsulado en microesferas.
Tenofovir [1] (TFV) 1ªPrevención transmisión del VIH. 2ªProtección de la mucosa (BSP).
Quitosano(QS)MA BSP( Bletilla striata polysaccharid) Alginato sódico (AS) Glicerofosfato(GP)
-Formulación con adhesión adecuada. -Liberación prolongada. -Doble actividad mucoadhesiva (gel y microesferas)
Preparación de microesferas QS-BSP-TFV por spray en seco. Hidrogel por incoporación de AS a solución QS-GP.
Pasta adhesiva Doxepina [2] (DO) Dolor ginecológico postoperatorio
Orafix© MA Pectin 1 – 5 % Silica 5 – 10 %, Na+ CMC 5 – 10 %, Paraffinum liquidum..
-Formulación con buenas capacidades mucoadhesivas. -Liberación y retención adecuadas.
Estudios de permeabilidad sugieren una absorción sistémica (indeseable) insignificante
Granulados compactos
Aciclovir Antivírico Prevención herpes genital [21]
HPMC + Anhídrido(ANH) + A:+ Quitosano (QS) B: + Carragenanos
TL óptimo: 8-9 días en A y B. Adhesión: 72h Mejor resultado: A(HPMC + QS)
A: QS protege a la mucosa de daños HPMC: mejora TL ANH: estabiliza el sistema polimérico
Comprimido vaginal bicapa:
capa externa efervescente
+ matriz interna
(polímero + PA)
Lactobacillus sspp.[3] Infecciones vaginales. Prevención de candidiasis vaginal.
Carbopol® MA Na-CMC MA Quitosano MA
TP adecuado (aprox. 24h.) Buena mucoadhesión. Dos perfiles de liberación distintos.
Liberación inmediata por disolución de capa externa y superficie de la matriz. Liberación prolongada (24h aprox.) del resto de la matriz.
Comprimido vaginal.
Tenofovir [4] Prevención de la transmisión del VIH
HPMC MA Quitosano MA Goma Guar MA Eudagit® MA Varias formulaciones con distintos %
Buena combinación polimérica: TP= 96h TL= 72h
Mayores concentraciones de quitosano que de HPMC resultan en comprimidos de aplicación más cómoda.
NPs vehiculizadas en comprimido
nuclear simple con matriz polimérica.
Amoxicilina encapsulada [5] Tratamiento de vaginitis atrófica.
NPs: quitosano ascorbato. MA Matriz: PVP y manitol.
Buenas propiedades antimicrobianas. Buena capacidad regenerativa del tejido gracias al QS.
La matriz polimérica se disuelve rápidamente en contacto con fluidos vaginales liberando las NPs. NPs de CS: buena adherencia
FORMA FARMACÉUTICA
PRINCIPIO ACTIVO
EXCIPIENTES RESULTADOS OBSERVACIONES
Microemulsión mucoadhesiva
Rivastigmina (RV) [14] Demencia
Quitosano MA Soluciona problemas de RV ↑Biodisponibilidad ↓Frec. Posológica
Problemas RV: ↓soluble/↓penetración ↑efecto primer paso ↓BD (36%)
Nanopartículas Mucoadhesivas
Desvenlafaxina [15] Anitdepresivo
PLGA MA Quitosano MA
Mejora parámetros FD , FC y BD
Preparación de NPs por evaporación del solvente
Nanopartículas Mucoadhesivas
Insulina [16] Antidiabético
Almidón reticulado MA
↓70% de glucosa plasmática Duración: 6h Pico máximo: 1 h
Reticulación de intensidad media con epiclorohidrina da resultados óptimos.
Microesferas (ME) Mucoadhesivas
Metoclopramida [17] Antiemético
Quitosano (QS) MA Alginato (AL) MA
Tiempo de Liberación: 1-3 h ↑Mucoadhesión QS: ↑permeabilidad al PA
ME de QS+AL presentan control de la liberación. ↑Penetración en mucosa de ME: QS+AL que las ME: AL
MA: mucoadhesivo FD: Farmacodinámicos FC: Farmacocinéticos BD: biodisponibilidad
“Advances in oral transmucosal drug delivery” Viralkumar F. Patel1, Fang Liu1, Marc B. Brown. School of Pharmacy, University of Hertfordshire, Hatfield, UK. “Polymers in mucoadhesive drug delivery system-latest updates” B. Saraswathi, Anna Balaji and m.s. Umashankar. Trinity College of Pharmaceutical Sciences, Peddapalli, Karimnagar, India. Publicado en International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Science ISSN- 0975-1491 Vol. 5, Supp. 32013. “Mucoadhesive drug delivery system: An overview”Bindu M. Boddupalli, Zulkar N. K. Mohammed, Ravinder Nath, David Banji. Department of Pharmaceutics, Nalanda College of Pharmacy, Nalgonda, Andhra Pradesh - 508 001,Faculty of Technology, Osmania University, Hyderabad, Andhra Pradesh, India. “Polymers in pharmaceutical drug delivery system: a review” Krushnakumar J Gandhi*, Subhash V Deshmane, Kailash R Biyani Department of Pharmaceutics, Anuradha College of Pharmacy, Chikhli, Dist- Buldana 443201, India.
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[14]”Formulation and In-vivo Pharmacokinetic Consideration of Intranasal Microemulsion and Mucoadhesive Microemulsion of Rivastigmine for Brain Targeting” Shah B., Khunt D., Misra M., Padh H..
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[17] “Mucoadhesive microspheres for nasal administration of an antiemetic drug, metoclopramide: in-vitro/ex-vivo studies” Elisabetta Gavini, Giovanna Rassu, Vanna Sanna, Massimo Cossu, Paolo Giunchedi.
[18] “Improvement in Ocular Bioavailability and Prolonged Delivery of Tobramycin Sulfate Following Topical Ophthalmic Administration of Drug Loaded Mucoadhesive Microparticles Incorporated in Thermosensitive In Situ Gel” Khan S., Warade S., Singhavi D.J.Institute of Pharmaceutical Education and Research , Wardha, Maharashtra, India .
[19] “Mucoadhesive ocular insert based on thiolated poly(acrylic acid): development and in vivo evaluation in humans” Hornof M., Weyenberg W., Ludwig A., Bernkop-Schnürch A.Institute of Pharmaceutical Technology and Biopharmaceutics, University of Vienna, Althanstrasse 14, A-1090 Vienna, Austria.
[20] “Ocular ciprofloxacin hydrochloride mucoadhesive chitosan-coated liposomes” Abdelbary G , Department of Pharmaceutics and Industrial Pharmacy, Faculty of Pharmacy, Cairo University, Cairo, Egypt.
[21] “Chitosan and Kappa-Carrageenan Vaginal Acyclovir Formulations for Prevention of Genital Herpes. In Vitro and Ex Vivo Evaluation” María-Pilar Sánchez-Sánchez, Araceli Martín-Illana, Roberto Ruiz-Caro, Paulina Bermejo, María-José Abad,Rubén Carro, Luis-Miguel Bedoya, Aitana Tamayo, Juan Rubio, Anxo Fernández-Ferreiro, Francisco Otero-Espinar, and María-Dolores Veiga.
