FARMACOLOGÍA I (FAR 206)PROF. LE IDA BARRIOS, M.Sc.

FÁRMACOS CON ACTIVIDAD A NIVEL GASTROINTESTINAL

FÁRMACOS CON ACTIVIDAD A NIVEL GASTROINTESTINAL

� FÁRMACOS QUE INHIBEN O NEUTRALIZAN LA SECRECIÓN GÁSTRICA

� TRATAMIENTO DE INFECCIÓN POR HELICOBACTER PILORI� FÁRMACOS QUE PROTEGEN LA MUCOSA� FÁRMACOS ANTIEMETICOS� LAXANTES , ANTIDIARREICOS, PROKINÉTICOS

CARACTERÍSTICAS DEL SISTEMA GASTROINTESTINAL

� FUNCIONES DIGESTIVAS DE ABSORCIÓN� IMPORTANTE ÓRGANO ENDOCRINO� POSEE RED INTERNEURONAL INTEGRATIVA – SISTEMA NERVIOSO

ENTÉRICO� DISTINTOS ELEMENTOS SE ENCUENTRAN BAJO CONTROL

NEURONAL Y HORMONAL¡ MUSCULO LISO¡ VASOS SANGUÍNEOS¡ GLÁNDULAS (EXOCRINAS, ENDOCRINAS Y PARACRINAS)

CONTROLESCONTROL NEURONAL�PLEXO MIENTÉRICO O DE AUERBACH�PLEXO DE MEISSNER O PLEXO SUBMUCOSO�AMBOS PLEXOS ESTAN INTERCONECTADOS Y SUS CÉLULAS GANGLIONARES RECIBEN FIBRAS PARASIMPATICAS PREGRANGLIONARES DESDE EL VAGO (EXCITATORIAS EN SU MAYORÍA) Y FIBRAS POSTGANGLIONARES SIMPATICAS

CONTROL HORMONAL� SECRECIONES

ENDOCRINAS: GASTRINA� PARACRINAS: HISTAMINALas hormonas del TGI incluyen ambas, secreciones endocrinas y paracrinas

Endocrinas: son peptídicas en naturaleza y son sintetizadas por células endocrinas en la mucosa: Gastrina, Colecistocinina

Paracrinas: Incluye muchos péptidos regulatorios liberados por celulas especiales encontradasba través de la pared del tractoActúan en células cercanas , y en el estómago la más importante es Histamina

� PRINCIPALES FUNCIONES DEL TRACTO GASTROINTESTINAL QUE SON IMPORTANTES DESDE EL PUNTO DE VISTA FARMACOLÓGICO

� SECRECIÓN GASTRICA� VÓMITO� MOTILIDAD DEL INTESTINO� EXPULSIÓN DE LAS HECES� FORMACIÓN Y EXCRECIÓN

DE BILIS

SECRECIÓN GÁSTRICA

� 2.5 LTS DE JUGO GÁSTRICO AL DÍA

� ÁCIDO CLORHIDRICO SECRETADO POR CÉLULAS PARIETALES

� LOS TRES SECRETAGOGOS ENDÓGENOS PARA EL ÁCIDO SON ACETILCOLINA, HISTAMINA Y GASTRINA

� CELULAS SECRETORAS DE MUCUS ABUNDAN ENTRE LAS CELULAS SUPERFICIALES DE LA MUCOSA GÁSTRICA

� LOS IONES DE BICARBONATO SON TAMBIÉN SECRETADOS Y ATRAPADOS EN EL MUCUS CREANDO UNA BARRERA PROTECTORA TIPO GEL QUE MANTIENE LA SUPERFICIE MUCOSA A UN PH HASTA 6-7 EN LA SUPERFICIE FRENTE A UN PH DE 1-2 EN EL LUMEN

REGULACIÓN FISIOLÓGICA Y FARMACOLÓGICA DE LAS SECRECIONES GASTRICAS: BASE PARA LA

TERAPIA DE LA ULCERA PÉPTICA

Tomado de : Goodman & Guillman 2006

Principales estímulos que actúan en la célula parietal: Gastrina, Ach, Histamina, PGE2 y PGI2

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

� FÁRMACO PROTOTIPO: OMEPRAZOL

� Son los más efectivos

� OTROS: Lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol

� NECESITAN DE MEDIO ÁCIDO PARA ACTIVARSE: PRO-FARMACO

� DERIVADOS DE BENZILIMIDAZOL

� INGRESAN A LA CÉLULA DESDE EL EXTERIOR Y SE ACUMULAN EN LOS CANALICULOS DE LA CÉLULA PARIETAL

MECANISMO DE ACCIÓNInhibición irreversible de la bomba de protones H*/K*-ATPasa de la célula parietal, suprimiendo la secreción de iones de hidrógeno en el lumen gástrico. Esencial la inhibición del residuo 813 de cisteína.

Inhibición de ácido en 95%

G & G 2006

FARMACOCINETICA

� Inestables a pH bajo� Formas farmacéuticas gránulos encapsulados de

cubierta entérica (omeprazol, lansoprazol) o tabletas de cubierta entérica (pantoprazol, rabeprazol) que se disuelven solo a pH alcalino

� Buena absorción oral� Extensamente biotransformados en hígado por

Citocromo P450� Excretados como metabolitos sulfatados� Vida media 1-2 horas, duración: cerca de 72 horas

(24-48horas)

EFECTOS ADVERSOS E INDICACIONES

� EFECTOS ADVERSOS� Inhibidores de varias

isoformas de Cyt P450: disminuye aclaración de warfarina, BZ, Fenitoína

� Náuseas, constipación, diarrea, flatulencia

� Elevación de niveles de transaminasas

� Uso a largo plazo en animales aumenta la incidencia de tumores carcinoides

� INDICACIONES� En úlcera gástrica y

duodenal (más claritromiciNa y amoxicilina o metronidazol) o (más bismuto-metronidazol-tetraciclina)

� Síndrome de Zollinger-Ellison

� Reflujo Gastroesofágico

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2 DE HISTAMINA

� FÁRMACO PROTOTIPO: CIMETIDINA� OTROS: Ranitidina, famotidina, nizatidina� Reducen la secreción gástrica basal y la estimulada

por alimentos en 90%� Administración a la hora de dormir� No debe administrarse con inhibidores de la

bomba de protones ni con antiácidos� Estructuralmente similares a Histamina

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H 2 DE HISTAMINA

� Se comportan como antagonistas competitivos del receptor H 2 de histamina.

� Reducen la formación de AMPc y la secreción de ácido gástrico

� Su efecto es reversible

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Color Atlas of Fharmacology,Thieme 2nd Ed 2000

FARMACOCINÉTICA DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H2 DE HISTAMINA

� Rápida absorción oral, concentraciones máximas en 1-3 horas

� Baja unión a proteínas plasmáticas

� Pequeña porción biotransformada, excreción renal por filtración y por secreción tubular

� Cimetidina inhibidor de Citocromo P-450, altera biotransformación de warfarina, fenitoina, BZ, antagonistas beta, ATC, carbamazepina

EFECTOS ADVERSOS E INDICACIONES DE LOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2 DE HISTAMINA

� EFECTOS ADVERSOS� CIMETIDINA: GINECOMASTIA,

GALACTORREA� DISMINUCIÓN DEL CONTEO DE

ESPERMATOZOIDES � Confusión en ancianos� Otros antagonistas H2 ligados a

pocos efectos adversos: DIARREA, DOLOR DE CABEZA, SOMNOLENCIA, FATIGA Y CONSTIPACIÓN

� Considerados fármacos OTS en dosis menores

� INDICACIONES� Para promover la

cicatrización de úlceras gástricas y duodenales

� Para el tratamiento del reflujo gastroesofágico no complicado

� Profilaxis de úlceras por estrés

ANTIACIDOS

� Bases débiles que reaccionan con ácido clorhídrico para formar una sal y agua

� Utilidad: disminuyen acidez gástrica y reducen actividad de pepsina

� Usualmente no elevan el pH más allá de 4-5, esto neutraliza hasta un 99% del ácido

� Utilidad del antiácido varia dependiendo de:

� Velocidad de disolución� Reactividad con ácido� Efectos fisiológicos del catión� Presencia o ausencia de

alimentos� Orden decreciente para

neutralizar una cantidad dada de ácido: ¡ Carbonato de Calcio,¡ Bicarbonato de Sodio, ¡ Sales de Mg; ¡ Sales de Al

ANTIACIDOS

� Los más comunes utilizados son sales de Magnesio y de Aluminio. El magnesio tiende a causar diarrea, el aluminio, constipación

� Hidróxido de Magnesio: polvo insoluble que forma cloruro de Magnesio en el estómago

� Trisilicato de Magnesio: Polvo insoluble que reacciona lentamente con el jugo gástrico para formar Cloruro de Mg y sílica gel. Efecto antiácido prolongado, absorbe pepsina

� Hidróxido de aluminio:Forma cloruro de Aluminio, absorbe pepsina

� Bicarbonato de sodio: actúa rápidamente, sube el pH gástrico hasta 7.4. Libera Dióxido de Carbono y produce gases. Estimula secreción gastrina: aumento de secreción ácida. Puede causar alcalosis sistémica

ANTIACIDOS

� Carbonato de calcio: lenta solubilidad, reacciona con ácido para formar cloruro de calcio, dióxido de carbono y agua

� Se mezcla con secreción pancreática alcalina y precipita

� En pacientes con problemas renales evitar sales de magnesio

� En pacientes con problemas cardiacos evitar preparados con sodio

ANTIACIDOS

� USOS:

� COMO COADYUVANTES AL REPOSO FÍSICO Y EMOCIONAL, A OTROS FÁRMACOS PARA EL ALIVIO DE LA ÚLCERA PÉPTICA, DISPEPSIA

� EN DUDA SU LUGAR EN LA TERAPÉUTICA DE ESTAS INDICACIONES

� A DISTINTAS PREPARACIONES DE ANTIÁCIDOS SE LES AGREGA SIMETICONA (UNIDADES REPETIDAS DE DIMELPOLISILOXANO: POLÍMEROS INERTES CON PROPIEDADES TENSOACTIVAS QUE ATRAPA LAS BURBUJAS DE AIRE: EFECTO ANTIFLATULENTO

AGENTES PROTECTORES DE LA MUCOSA

� SUCRALFATO� Disacárido sulfatado, aniónico.

Complejo de aluminio de sucrosa sulfato

Mec. De acción� Extensa polimeración y

entrecruzamiento: gel que se adhiere a cráteres

� Barrera contra ácido, pepsina y bilis� Absorbe sales biliares� Estimula síntesis de PGs y factor

epidermal de crecimiento

SUCRALFATO

� POBRE ABSORCIÓN SISTÉMICA� REQUIERE PH ÁCIDO PARA ACTIVACIÓN: NO ADMINISTRAR

CON ANTAGONISTAS H2 NI CON INHIBIDORES DE BOMBA DE PROTONES; ADMINISTRAR UNA HORA ANTES DE LAS COMIDAS CON ESTÓMAGO VACÍO

EFECTOS ADVERSOS:� CONSTIPACIÓN POR ALUMINIO� PROBLEMAS SI SE ADMINISTRA EN FALLA RENAL� IMPIDE ABSORCIÓN DE OTROS FÁRMACOS, DEJAR DOS

HORAS ENTRE SUCRALFATO Y OTROS FÁRMACOS

MISOPROSTOL: PGE1

� Análogo sintético de PGE con grupo metil éster en C1: aumenta potencia y duración de efecto anti-secretor. Cambio en la posición del grupo hidroxilo de C15 a C16 más un grupo metilo adicional: mayor actividad vía oral, mayor duración de acción

� Mec de acción: Inhibe producción de ácido al unirse al receptor EP3 de célula parietal: disminuye actividad de adenililciclasa y niveles AMPc

MISOPROSTOL

� Aumenta secreción de mucina y bicarbonato, mejora flujo sanguíneo de la mucosa

FARMACOCINÉTICA� Rápida absorción oral� Importante efecto del primer paso� Metabolito activo: ácido misoprostol, excreción urinaria

EFECTOS ADVERSOS:� Diarrea� Contraindicada en embarazo y enfermedad inflamatoria

del intestino

OTROS AGENTES PROTECTORES DE LA MUCOSA

u COMPUESTOS COLOIDALES DE BISMUTO� SE UNE A ÚLCERAS� INHIBE ACTIVIDAD DE PEPSINA� ESTIMULA PRODUCCIÓN DE MUCINA Y BICARBONATO� AUMENTA SÍNTESIS DE PGs� ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA CONTRA H. piloriu CARBENOXOLONA: Extraído de regaliz aumenta mucus� Efectos adversos por similitud con aldosteronau REBAPIMIDA: Citoprotector y aumenta PGs, capta radicales

libresu ECABET: Aumenta síntesis de PEG2 y PGI2

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE DOPAMINA, SEROTONINA, DE

ACETILCOLINA (MUSCARINICOS) Y ANTIHISTAMINICOS

FÁRMACOS ANTIEMETICOS

FISIOLOGÍA DEL VÓMITO Y SITIOS DE ACCIÓN DE FÁRMACOS

ANTIEMETICOS: ANTAGONISTAS DE RECEPTORES 5-HT3 DE SEROTONINA

PROTOTIPO: ONDANSETRÓN�OTROS: GRANISETRÓN, DOLASETRÓN, TROPISETRÓN

�MECANISMO DE ACCIÓN:�ANTAGONISMO COMPETITIVO DE RECEPTORES 5HT3 A NIVEL CENTRAL Y/O PERIFERICO EN NERVIOS VICERALES AFERENTES DEL TGI, EN EL NTS Y EN LA ZONA QUIMIORECEPTORA: PREVINIENDO LA ESTIMULACIÓN CENTRAL PERIFERICA DEL Centro del vómito

�FARMACOCINÉTICA: DIFERENCIAS EN VIDA MEDIA NO SON SIGNIFICATIVAS PARA EFECTO�ADMINISTRACIÓN UNA VEZ AL DÍA�BUENA ABSORCIÓN ORAL

ANTIEMETICOS: ANTAGONISTAS DE RECEPTORES 5-HT3 DE SEROTONINA

� ONDANSETRON y GRANISETRON SUBSTRATOS DE CYT P-450, DOLASETRON 2/3 PARTES DE SU METABOLTIO ACTIVO SE INACTIVA VIA CYT P-450

� EFECTOS ADVERSOS:� DOLOR DE CABEZA, DIARREA, CONSTIPACIÓN

� HIPERTENSIÓN, AUMENTO DE ENZIMAS HEPÁTICAS

� REACCIÓN ANAFILACTOIDE CON ONDANSETRON

INDICACIONES:

�NÁUSEAS Y VÓMITOS INDUCIDAS POR QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA PARTE ALTA DEL ABDOMEN

�ONDANSETRON MÁS DEXAMETASONA

�ONDANSETRON TAMBIÉN PARA NAUSEAS POST-OPERATORIAS

�NO FUNCIONAN PARA NÁUSEAS POR MOVIMIENTOS

OTROS ANTIEMÉTICOS

� ANTAGONISTAS DE DOPAMINA: PROCLORPERAZINA, TRIETILPERAZINA, CLORPROMAZINA

� NO SON ÚTILES CONTRA NÁUSEAS POR QUIMIOTERAPIA, SI SON ÚTILES PARA TRATAR LAS NÁUSEAS DE LA CINETOSIS

� OTROS:� METOCLOPRAMIDA (ANTIEMETICO,

PROKINÉTICO) POR MUCHOS AÑOS ESTANDAR PARA NÁUSEAS POR QUIMIOTERAPIA, SE SIGUE USANDO PARA ESTE FIN EN VÓMITOS GRAVES

OTROS ANTIEMÉTICOS

� DOMPERIDONA: ANTAGONISTA DE RECEPTORES D2, SIMILAR A METOCLOPRAMIDA

� ANTAGONISTAS H1: CICLIZINA, HIDROXIZILINA, PROMIETAZINA, DIFENHIDRAMINA: ACTÚAN SOBRE FIBRAS AFERENTES VESTIBULARES Y EN EL TALLO CEREBRAL

� ANTICOLINERGICOS: ESCOPOLAMINA (VIA PARENTERAL Y TRANSDÉRMICA). ÚTIL EN CINETOSIS , NÁUSEAS Y VÓMITOS POST-OPERATORIO

� NO FUNCIONAN EN NÁUSEAS Y VÓMITOS INDUCIDOS POR QUIMIOTERAPIA

OTROS ANTIEMÉTICOS

.� DRONABINOL: DELTA-9-TETRAHIDROCANABINOL, CANABINOIDE

NATURAL; ESTIMULA RECEPTORES CB1 EN NEURONAS QUE RODEAN CENTRO DEL VÓMITO

� PROFILACTICO DE NÁUSEAS Y VÓMITO POR QUIMIOTERAPIA CUANDO OTROS ANTIEMETICOS HAN FALLADO , ÚTIL EN ANOREXIA Y CAQUEXIA DE PACIENTE CON SIDA

� DEXAMETASONA: SUPRIME INFLAMACIÓN PERITUMORAL Y PRODUCCIÓN DE PGs

� ANTAGONISTAS DE RECEPTORES NK1 DE SUBSTANCIA P PARA VÓMITOS TARDÍOS PROVOCADOS POR QUIMIOTERAPIA

LAXANTES, ANTIDIARREICOS, PROKINÉTICOS

FÁRMACOS GASTROINTESTINALES

LAXANTES

ABLANDAMIENTO DE HECES1-3 DÍAS

HECES BLANDAS O SEMILIQUIDAS6-8 HORAS

EVACUACIÓN ACUOSA1-3 HORAS

LAXANTES FORMADORES DE VOLUMENSALVADOPSYLLIUMMETICELULOSA

LAXANTES TENSOACTIVOSDOCUSATOS POLOXÁMEROS

AZÚCARES Y ALCOHOLES NO DIGERIBLES: LACTULOSA, MANITOL, SORBITOL

LAXANTES ESTIMULANTESDERIVADOS DEL DIFENILMETANO BISACODIOL

DERIVADOS DE ANTRAQUINONASENCÁSCARA SAGRADA

LAXANTES OSMOTICOS

FOSFATO DE SODIOSULFATO DE MAGNESIOLECHE DE MAGNESIACITRATO DE MAGNESIASULFATO DE SODIO

ACEITE DE RICINO

CLASIFICACIÓN DE LAXANTES REPRESENTATIVOS Y COMPARACIÓN DE LOS MISMOS

PERISTALTISMO FISIOLÓGICO

CONSECUENCIAS DEL ABUSO DE LAXANTES

LAXANTES FORMADORES DE MASA

� SUBSTANCIAS NO DIGERIBLES HIDROFÍLICAS: Psyllium QUE SEMEJAN LA FIBRA NATURAL DIETÉTICA

� RETIENEN LÍQUIDO AUMENTANDO LA MASA INTESTINAL: DISTENCIÓN MACÁNICA QUE ESTIMULA EL PERISTALTISMO

� Psyllium CONTIENE MUCILOIDE HIDRÓFILO, QUE FERMENTA: AUMENTA MASA BACTERIANA

� METILCELULOSA Y POLICARBÓFILOS: FERMENTABLES

LAXANTES FORMADORES DE MASA

� EFECTOS ADVERSOS: METEORISMO, DOLOR ABDOMINAL: DISMINUYEN CON EL TIEMPO REACCIONES ALÉRGICAS AL Psyllium

� LAS PREPARACIONES CPM POLICARBÓFILO LIBERAN CALCIO EN EL INTESTINO: NO ADMINISTRAR EN PACIENTE QUE USAN TETRACICLINA NI EN PACIENTES QUE USAN TETRACICLINA NI EN PACIENTES QUE DEBAN LIMITAR INGESTA DE CALCIO

� CONTRAINDICADOS EN PACIENTES CON OBSTRUCCIÓN Y CON MEGACOLÓN O MEGARRECTO

LAXANTES TENSOACTIVOS Y LACTULOSA

� TENSOACTIVOS� (HUMECTANTES,

ABLANDADORES)� DISMINUYEN TENSIÓN

SUPERFICIAL DE LAS HECES Y FAVORECE LA MEZCLA DE SUSTANCIAS ACUOSAS Y ADIPOSAS

� AUMENTAN SECRECION DE AGUA Y ELECTROLITOS (AMPc)

� SE USAN PARA FACILITAR LA DEFECACIÓN EN PTE CON HEMORROIDES Y POST-CIRUGIA

� EFICIENCIA MARGINAL?� EMOLIENTES: ACEITE MINERAL

� LACTULOSA SORBITOL, MANITOL: AZUCARES NO ABSORBIBLES QUE SE HIDROLIZAN EN EL INTESTINO HACIA ÁCIDOS ORGÁNICOS, CREAN GRADIENTE OSMÓTICO, ESTO ESTIMULA ACTIVIDAD PROPULSIVA

� LACTULOSA Y SORBITOL: EN ESTREÑIMIENTO POR OPIOIDES VINCRISTINA, ESTREÑIMIENTO DE ANCIANOS, FLATULENCIA, SABOR DULCE DESAGRADABLE

� LACTULOSA: SE USA PARA TRATAR LA ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA

LAXANTES ESTIMULANTES DERIVADOS DEL DIFENILMETANO; DERIVADOS DE ANTRAQUINONA; ÁCIDO RICINOLEICO

� EFECTOS DIRECTOS SOBRE ENTEROCITOS, NEURONAS Y MÚSCULO ENTERICO

� INDUCEN INFLAMACIÓN LEVE Y LIMITADA DE INTESTINOS DELGADO Y GRUESO, FAVORECIENDO ACUMULACIÓN DE AGUA Y ELECTROLITOS Y MOTILIDAD

� MEDIADORES: ACTIVACIÓN DE VÍA DE PGs/AMPc,ON/GMPc; INHIBICIÓN DE Na+,K+ -ATPasa

� DERIV. DE ANTRAQUINONA: EN COLON� ACEITE DE RICINO EN INTESTINO

DELGADO� BISACODIL: COLON (SIMILAR A

FENOLFTALEÍNA)

ACEITE DE RICINO� Ricinus comunis; Dos

ingredientes activos: ricina y ácido ricinoléico (triglicérido)

� El triglicérido se hidroliza en intestino delgado mediante lipasas hacia glicerol y ácido ricinoléico que actúa de manera primaria en el intestino delgado

� Efectos adversos: calambres abdominales, pérdida de fluidos y electrolitos

� No para constipación común

LAXANTES SALINOS U OSMOTICOS

� SULFATO DE MAGNESIO (SAL DE EPSOM)

� SULFATO DE SODIO (SAL DE GLAUBER)

� ÓXIDO DE MAGNESIO: LECHE DE MAGNESIA

� EL ANIÓN SULFATO ES NO ABSORBIBLE

� EL CATIÓN MAGNESIO ESTIMULA LA LIBERACIÓN DE COLECISTOKININA/PANCREOZIMINA

� USOS: PREVIO A CIRUGÍA O RAYOS X DE TGI, EN INTOXICACIONES; USO DE LECHE DE MAGNESIA: ESTREÑIMIENTO POR OPIOIDES

� CONTRAINDICACIONES: SULFATO DE SODIO EN HIPERTENSOS, FALLA CARDÍACA, EDEMA; SULFATO DE MAGNESIO EN PROBLEMAS RENALES

ANTIDIARREICOS

PROKINÉTICOS

� METOCLOPRAMIDA (ACCIONES COLINOMIMETICAS, ANTAGONISTA DE DOPAMINA, ENTRA AL SNC)

� CISAPRIDE (SOLO POR PROTOCOLO): AGONISTA DE 5-HT4, NO ENTRA ASNCAMBOS: PROMUEVEN LIBERACIÓN DE ACETILCOLINA, SENSIBILIZAN A LAS CÉLULAS DE MÚSCULO LISO A LA ACCIÓN DE ACETILCOLINA

� USOS DE METOCLOPRAMIDA: ANTIEMETICO, MEJORA SINTOMATOLOGÍA DE REFLUJO GASTROESOFAGICO

� USO DE CISAPRIDE: SOLO EN PACIENTES QUE SUFREN DE REFLUJO EN LOS QUE OTRAS MEDIDAS HAN FALLADO. SUBSTRATO DE CYT P-3A4, NO ADMINISTRAR CON ERICTROMICINA, JUGO DE TORONJA, KETOCONAZOLE, VERAPAMIL, INHIBIDORES DE PROTEASA DE VIH