Funciones Biológicas y Metabolismo de Los Ácidos Grasos Esenciales y de Sus Derivados Activos

1.13. Funciones biolgicas y metabolismo de los cidos grasos esenciales y de sus derivados activos

Alfonso Valenzuela Bonomo Ricardo Uauy Dagach-Imbarack

1. Introduccin

2. Los cidos grasos esenciales (AGE) y sus derivadosen la nutricin humana

3. Bases moleculares y bioqumicas de la esencialidad

4. Metabolismo de los AGE y de los AGPICL, interrelacionesy regulacin

5. Rol de los AGE y sus derivados en el funcionamiento del organismo

6. Los AGE en la regulacin de la expresin de genes

7. Fuentes dietticas y disponibilidad de los AGE y sus derivados

8. Efectos bioqumicos funcionales del dficit de AGE (indicadores)

9. Trastornos del metabolismo de los AGE de causas nutricionales y genticas

10. Cmo cumplir con las recomendaciones dietticas de AGE,bajo condiciones de salud y enfermedad

11. Resumen

12. Bibliografa

13. Enlaces web

Captulo 1.13.

Funciones biolgicas y metabolismo de los cidos grasos esenciales y de sus derivados activos

433

1. Introduccin

n Conocer las bases bioqumicas y moleculares de la esencialidad de los cidos grasos esenciales (AGE).n Conocer el metabolismo de los AGE y de sus derivados y cmo se regula por accin de hormonas y dieta. Balance

entre n-6 y n-3.

n Identificar las funciones afectadas por el dficit de AGE en el cuerpo y conocer el rol de los AGE y sus derivados en dichas funciones.

n Comprender cmo funciona la absorcin, el transporte y el contenido tisular de AGE y sus derivados.n Reconocer los efectos del dficit AGE y sus derivados sobre la salud humana y cmo evaluarlos en diferentes

etapas de la vida.

n Analizar los factores dietticos y nutricionales que determinan riesgo de dficit y desequilibrio a nivel individual y poblacional.

n Conocer las fuentes de AGE y sus derivados y cmo cumplir con las recomendaciones de ingesta diettica AGE.

Objetivos

433

1. Introduccin

La esencialidad de los cidos grasos fue descubierta por George y Mildred Burr en 1929. Estos investigadores, adems esposos, observaron que la alimentacin de ratas con una dieta carente totalmente de grasas produca un crecimiento muy pobre de los animales, una dermatitis severa especialmente en la cola, prdida del pelaje, emaciacin, y finalmente la muerte.

Estudios realizados con anterioridad por otros investigadores no permitieron llegar a la observacin de los Burr, debido, probablemente, a que no se contaba con procedimientos qumicos para separar la grasa del resto de los componentes de la dieta y as obtener dietas carentes de materias grasas. Aunque Burr y Burr no pu-dieron identificar qu componentes especficos de la grasa eran responsables de los efectos de la dieta carente de grasa, observaron que la adicin de una cantidad tan diferente como un 2% o un 20% de grasa de origen animal a la alimentacin de las ratas prevena los efectos derivados de la carencia, por lo cual, concluyeron que el componente que faltaba se requera en muy pequea cantidad. La grasa utilizada por los Burr contena un 15% de cido esterico, un 25% de cido palmtico, un 50% de cido oleico y un 10% de cido linoleico.

Ms tarde, con el advenimiento de tcnicas ms finas para la separacin y el anlisis de los cidos grasos, como la cromatografa gasesosa, que permite la identificacin, separacin y determinacin cuantitativa de los cidos grasos, se demostr que era el cido linoleico el componente deficitario en la dieta que causaba las alteraciones observadas en las ratas. Sin embargo, esta importante observacin no fue asociada a la nutricin humana, estimndose que era slo vlida para mamferos no humanos y en particular slo para las ratas. Fue necesario que transcurrieran 35 aos para que se demostrara una evidencia clara de la necesidad de ciertos cidos grasos en la dieta humana. Un grupo de pediatras encabezado por Hansen et al. elabor un protocolo en el cual 428 lactantes fueron alimentados durante un ao con leches que contenan diferentes tipos de grasa. Utilizaron mezclas de leche con grasa ve-getal hidrogenada, grasa lctea, y aceite de maz. Los grupos que recibieron grasa hidrogenada y grasa lctea comenzaron a mostrar prematuramente una menor ganancia de peso y alteraciones en la piel en relacin con las caloras consumidas. El grupo que consumi aceite de maz mostr una mejor ganancia de peso y ausencia de alteraciones dermatolgicas.

Cuando a los dos grupos carenciales se les adicion una pequea cantidad de cido linoleico y de cido araquidnico, se normaliz el aumento de peso en re-lacin con las caloras ingeridas, y desaparecieron las alteraciones dermatolgicas. sta fue la primera demostracin de la importancia del cido linoleico, y de su derivado de mayor tamao de cadena, el cido araquidnico, como un cido graso esencial (AGE).

434

Captulo 1.13. Funciones biolgicas y metabolismo de los cidos...

435

A. Valenzuela Bonomo | R. Uauy Dagach-Imbarack

2. Los cidos grasos esenciales y sus derivados en la nutricin humana

Existen tres series o familias de cidos grasos que se originan de la posicin del o de los dobles enlaces en la estructura hidrocarbonada. La no-menclatura estndar (segn IUPAC) enumera los cidos grasos considerando el carbono que posee la funcin cida o carboxlica como carbono 1, y as enumera sucesivamente los carbonos hasta al-canzar el grupo metilo terminal. La ubicacin de los dobles enlaces segn dicha nomenclatura se identifica con el smbolo delta (). Sin embargo, si bien esta notacin es til para la identificacin qu-mica de los cidos grasos, no lo es para el anlisis de sus efectos biolgicos. Cuando los cidos gra-sos se utilizan con fines metablicos a nivel celular, por ejemplo, cuando se oxidan, esta oxidacin va ocurriendo en unidades de dos carbonos (-oxi-dacin) y a partir del carbono 1. Por lo cual, en la medida que el cido graso se va oxidando, va acor-tando su cadena hidrocarbonada y va cambiando su notacin, siendo imposible identificar adecuada-mente sus productos metablicos.

Holman, un discpulo de los Burr, introdujo una notacin diferente. Propuso enumerar los cidos grasos desde su extremo metilo terminal, es decir, al revs que la notacin IUPAC. De acuerdo con es-ta nueva notacin, la oxidacin de un cido graso no produce un cambio en la enumeracin de sus car-bonos. Como el metilo terminal es en realidad el ex-tremo de la molcula, Holman lo design como car-bono omega () (o n, como notacin alternativa y utilizada en este texto), ltima letra del alfabeto griego. Al observar la estructura de los cidos gra-sos insaturados segn esta nomenclatura, se conclu-ye que existen tres grandes grupos de cidos grasos segn la posicin de su (o sus) doble(s) enlace(s). Un grupo cuyo primer doble enlace est entre el car-bono 9 y el 10, identificado como perteneciente a la serie o familia -9 o n-9, y cuyo principal compo-nente es el cido oleico (18:1 n-9, AO). Un segundo grupo de cidos grasos posee su primer doble en-lace entre los carbonos 6 y 7, y se identifica como perteneciente a la serie o familia -6 o n-6. El prin-cipal componente de esta serie es el cido linoleico (18:2 n-6, AL). Finalmente, un tercer grupo de cidos grasos posee su primer doble enlace entre los car-bonos 3 y 4 y se identifica como serie o familia -3

o n-3. El cido graso ms importante de esta familia es el cido -linolnico (18:3 n-3, ALN). Las familias n-9, n-6 y n-3 no son las nicas, ya que en la natura-leza se encuentran, adems, los cidos grasos n-7 y n-11, pero son minoritarios. La Figura 1 muestra las tres familias o series de cidos grasos ms impor-tantes, n-9, n-6 y n-3.

3. Bases moleculares y bioqumicas de la esencialidad

El AO, AL y ALN originan, por procesos de elongacin y desaturacin, cidos grasos de ma-yor tamao de cadena y con mayor grado de in-saturacin, que se identifican como cidos gra-sos poliinsaturados de cadena larga (AGPICL). La transformacin de los precursores (AO, AL y ALN) en AGPICL ocurre principalmente en el retculo endoplasmtico celular (microsomas) en una pri-mera etapa y posteriormente en los peroxisomas (en el caso de la serie n-3), y es catalizada por en-zimas identificadas genricamente como elongasas (aumentan el tamao de la cadena hidrocarbona-da) y desaturasas (introducen nuevos dobles enla-ces). El proceso de transformacin ms crtico es la desaturacin. Los vegetales pueden desaturar ci-dos grasos saturados en las posiciones n-9, n-6 y n-3, por lo cual pueden biosintetizar AO, AL y ALN a partir de cidos grasos saturados o de menor in-saturacin. Los animales, particularmente los ver-tebrados (entre ellos, los mamferos), slo pueden introducir insaturaciones a partir del carbono n-9 en adelante (hacia el grupo carboxilo). No pue-den desaturar en las posiciones n-6 y n-3. Por es-ta razn, para los mamferos el AL y el ALN son AGE, ya que al existir estos impedidos de sinteti-zarlos a partir de precursores de menor insatura-cin, deben estar presentes en la dieta en determi-nada cantidad y proporcin entre ellos. El AO no es un cido graso esencial para los mamferos, ya que puede ser formado a partir del cido esterico (18:0, AE). De ello se deduce que la principal fuen-te de AGE para el mundo animal la constituyen los alimentos provenientes del reino vegetal. Las ho-jas verdes son una fuente de AL y de ALN, en tan-to que las semillas y los frutos aportan cantidades mayores de AL que de ALN.

434


435


Figura 1. Familias o series de cidos grasos y su nomenclatura n.

4. Metabolismo de los AGE y de los AGPICL, interrelaciones y regulacin

El AO, AL y ALN son elongados y desaturados por el mismo sistema enzimtico microsomal que los transforma en derivados de mayor tamao de cadena (hasta 24 carbonos) y mayor grado de in-saturacin (hasta 6 dobles enlaces). Las enzimas ms importantes en este proceso son la -5 des-aturasa y la -6 desaturasa. Particularmente, la -6 desaturasa es un importante punto de regula-cin del proceso de desaturacin/elongacin, ya que su actividad es controlada por diferentes me-tabolitos, en particular, por algunas hormonas, co-mo la insulina, y por los productos finales del pro-ceso (AGPICL de 20 y 22 carbonos). La afinidad de la -6 desaturasa por los diferentes cidos gra-sos es muy distinta. La afinidad por el ALN es mu-cho mayor que por AL, por lo cual, si el aporte nu-tricional de ALN es muy alto, se va a dificultar la formacin de los derivados del AL de mayor insa-turacin. Por el contrario, si el aporte nutricional de AL es muy grande comparado con el de ALN, como suele ocurrir en la nutricin del mundo oc-cidental, la transformacin del ALN en sus deri-vados ser slo marginal. No existe una conver-

sin de cidos grasos n-6 a cidos grasos n-3 en los mamferos, ya que stos carecen de una -3 desaturasa que s poseen otros organismos ani-males (invertebrados, principalmente). La afinidad del AO por la -6 desaturasa es muy inferior a la de AL y ALN, por lo cual sus productos de desatu-racin slo se formarn en una cantidad significa-tiva cuando el aporte de AL y de ALN de la dieta es muy bajo o inexistente.

La mayor especificidad de la -6 desaturasa por el ALN se observa por el hecho de que basta un aporte menor al 2% de las caloras como ALN pa-ra que se inhiba casi totalmente la conversin del AL en sus derivados de mayor insaturacin y ta-mao de cadena. Por el contrario, se requiere una concentracin 10 veces mayor de AL para inhibir totalmente la transformacin del ALN en sus res-pectivos AGPICL. Para suprimir en un 50% la trans-formacin del AL en cido araquidnico (20:4 n-6, AA), se requiere un aporte de ALN de slo el 0,5% de las caloras. En cambio, para reducir en un 50% la transformacin del ALN en cido ei-cosapentaenoico (20:5 n-3, EPA) se requiere un aporte de AL equivalente al 7% de las caloras. Pa-ra que la inhibicin ejercida por el AL y el ALN sea equivalente, se requiere una proporcin en peso de 14:1 de ambos AGE. Sin embargo, no significa

436


437


que con esta proporcin se obtengan los beneficios metablicos ptimos para ambos cidos grasos. Es-tudios realizados por muchos grupos de investiga-cin estiman que la relacin ptima de cidos gra-sos n-6:n-3 en la dieta debe estar en torno a 5:1 o 10:1 como mximo. Si la transformacin del AL y del ALN en sus respectivos AGPICL es totalmen-te inhibida (por un efecto carencial experimental), se formar una alta proporcin de un AGPICL de-rivado de la serie n-9, el cido eicosatrienoico (20:3 n-9), como un efecto compensatorio a la imposi-bilidad de formar AGPICL n-6 y n-3. Esto constitu-ye una clara indicacin de la necesidad de nuestro organismo de contar con AGPICL para sus requeri-mientos metablicos.

La ltima etapa del proceso de elongacin y de desaturacin microsomal de los AGE conduce a la formacin de un cido graso de 24 carbonos y 5 in-saturaciones (24:5 n-6) a partir del AL, y de un cido graso de 24 carbonos y 6 insaturaciones (24:6 n-3) a partir del ALN. La enzima que realiza esta desatu-racin es tambin una -6 desaturasa y cumple una funcin similar a la enzima que realiza la desaturacin del 18:2 n-6 y del 18:3 n-3. Ambas enzimas han sido clonadas y muestran una gran similitud estructural, por lo cual se estima que corresponden a una misma entidad molecular. Tanto el 24:5 n-6 como el 24:6 n-3 deben ser transportados a los peroxisomas, don-de sufren una -oxidacin parcial que los transfor-ma, respectivamente, en el cido docosapentaenoico (22:5 n-6, DPA), producto final de la biotrans-formacin del AL, y en el cido docosahexaenoi-co (22:6 n-3, DHA), producto final de la biotrans-formacin del ALN. La formacin peroxisomal del 22:5 n-6 y del 22:6 n-3 a partir del 24:5 o del 24:6 se denomina retroconversin y ocurre fun-damentalmente en cuatro etapas: la reaccin del cido graso acil-CoA-derivado con una enzi-ma acil-CoA oxidasa, una doble etapa de oxida-cin que requiere de la protena D-bifuncional peroxisomal, y finalmente la accin de la enzima tiolasa peroxisomal que separa dos carbonos del 24:5 n-6 o del 24:6 n-3 para convertirlos en el 22:5 n-6 y 22:6 n-3, respectivamente (en la forma de acil-CoA-derivados). De esta forma, los peroxi-somas tienen un rol fundamental en la formacin de los productos finales de los AGE. No existe eviden-cia experimental de la transformacin del AO a pro-ductos de mayor tamao de cadena que el cido ei-cosatrienoico (20:3 n-9).

La transferencia del 24:6 n-3 a los peroxisomas parece ser un paso forzado, ya que el producto fi-nal de esta va metablica ser siempre el DHA. En cambio, no parece ocurrir lo mismo con el 24:5 n-6. La retroconversin de este cido graso slo ocurri-r cuando la disponibilidad nutricional de ALN sea muy baja. El producto metablico ms importante del AL es el AA; sin embargo, bajo una situacin ca-rencial de ALN, el 24:5 n-6 ser convertido en los peroxisomas a DPA, acumulndose en los tejidos en reemplazo del DHA, principalmente en el tejido nervioso. La Figura 2 muestra la va de desatura-cin y de elongacin del AO, AL y ALN y la forma-cin de sus respectivos productos.

5. Rol de los AGE y sus derivados en el funcionamiento del organismo

Ms del 95% del AL que aporta la dieta es oxidado en la mitocondria con la finalidad de obtener ener-ga y slo un pequeo porcentaje es transformado en AA, el principal producto metablico de la familia n-6. La transformacin del AL en AA ocurre princi-palmente en el hgado, desde donde es transportado hacia los tejidos perifricos, incorporado a los fosfo-lpidos y a los triglicridos que forman las lipoprote-nas de muy baja densidad (VLDL). Tambin es trans-formado en un lisofosfolpido (principalmente como sn-2 araquidonil fosfatidilcolina), que se transporta li-gado a la albmina plasmtica. Ambos sistemas de transporte permiten que el cido graso se distribu-ya prcticamente a todos los tejidos. El AA transpor-tado en la forma de lisofosfolpidos sera especial-mente dirigido al cerebro, ya que sta es la forma de mayor biodisponibilidad para el transporte de AGPI-CL a travs de la barrera hemato-enceflica. Tambin existe cierta especificidad para dirigir el AA al rga-no visual y a los testculos, aunque no est claro si el transporte ocurre a travs de un lisofosfolpido. La placenta es particularmente permeable a la albmina que transporta lisofosfolpidos que contienen AGE.

El ALN que aporta la dieta es tambin oxidado en un alta proporcin (sobre el 85%), y el resto se transforma en DHA, su principal producto meta-blico final. El ALN se transforma en DHA, princi-palmente en el hgado, y desde este rgano sera

436


437


transportado de la misma forma que el AA como un lisofosfolpido a travs de la albmina plasm-tica casi exclusivamente al cerebro, al rgano vi-sual y a los testculos. Esto, debido a que la reti-na, el cerebro y los espermios son los tejidos que acumulan la mayor cantidad de DHA. Las VLDL de origen heptico no transportan DHA, lo que mar-ca una diferencia con el transporte del AA. Se ha propuesto que el DHA se acumulara en el tejido adiposo, su principal reservorio junto con el h-gado, mediante un mecanismo de transporte que involucra tambin a los lisofosfolpidos. Un pro-ducto intermedio de la transformacin del ALN

en DHA es el cido eicosapentaenoico (20:5 n-3, EPA), el cual tiene importantes funciones fisio-lgicas que sern discutidas ms adelante. Sin em-bargo, las funciones del EPA seran slo relevantes cuando este cido graso se consume como tal (a partir de fuentes marinas o de suplementos, p. ej.), ya que su principal destino cuando se forma a par-tir del ALN en los microsomas es su transforma-cin en DHA. Recientemente se ha propuesto que la mitocondria tendra, adems del peroxisoma, la capacidad para formar DHA a partir del 24:6 n-3. Esta retroconversin sera exclusiva para los deri-vados n-3 y no para los n-6, y ocurrira principal-

Figura 2. Va de desaturacin y de elongacin del cido oleico, el cido linoleico y el cido -linolico.

438


439


mente en el cerebro, particularmente en los astro-citos de la gla.

El AA producido por el hgado ocupa preferen-temente la posicin sn-2 (posicin central) de los fosfolpidos y triglicridos de origen heptico y que son transportados por las VLDL, por lo cual el ci-do graso no es liberado por la enzima lipoprote-na lipasa vascular (LPL), ya que esta enzima slo hidroliza las posiciones sn-1 y sn-3 de los trigli-cridos y fosfoglicridos. La posterior transforma-cin de la VLDL en LDL, y la captacin de esta lipo-protena por los tejidos, permite que el AA quede disponible intracelularmente para realizar sus fun-ciones metablicas. El cido graso es incorporado casi en su totalidad a los fosfolpidos que forman las membranas celulares, particularmente la mem-brana plasmtica. Estos fosfolpidos son principal-mente la fosfatidilcolina, la fosfatidiletanolamina, la fosfatidilserina y la esfingomielina, y en menor can-tidad los fosfolpidos del inositol. El AA puede ser liberado desde los fosfolpidos por la accin de la enzima fosfolipasa A2, dando origen, dependiendo del tipo de clula y del tipo de fosfolipasa A2 que acte sobre el, a una serie de productos metabli-cos de gran actividad biolgica identificados gen-ricamente como eicosanoides (por poseer 20 to-mos de carbono) (ver Captulo 1.4).

La transformacin de los eicosanoides en los derivados metablicos que se identifican ms ade-lante se conoce como la cascada de los eicosanoi-des. La accin de la enzima ciclooxigenasa sobre el AA forma primero endoperxidos, los cuales, por oxidacin posterior, dan origen a los productos metablicos conocidos genricamente como pros-taglandinas, siendo los ms importantes las prosta-glandinas (propiamente dichas), los tromboxanos y las prostaciclinas. La enzima ciclooxigenasa trans-forma en las plaquetas al AA en tromboxanos de la serie 2 (TXA2), y en las clulas endoteliales el AA es convertido en prostaglandinas de la serie 2 (PGI2) y en prostaciclinas de la serie 2 (PCI2). Por otro lado, en los leucocitos el AA es transforma-do por la enzima lipooxigenasa en los leucotrienos de la serie 4 (LT4). Los TXA2 ejercen un poderoso efecto estimulante de la agregacin plaquetaria y son vasoconstrictores. Por el contrario, las PCI2 li-beradas por las clulas endoteliales tienen un efec-to inhibidor de la agregacin plaquetaria y son va-sodilatadoras. La homeostasis vascular depende del adecuado equilibrio en la formacin de TXA2 y

PCI2. Los LT4 liberados por los leucocitos ejercen efectos proinflamatorios y quimiotxicos, y estimu-lan la adhesin celular. Las PGI2 regulan procesos inflamatorios y la liberacin de citokinas. De esta forma, los cidos grasos n-6, a travs del AA, pue-den ejercer importantes efectos reguladores en la homeostasis celular a travs de las prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos de la serie 2 y de los leucotrienos de la serie 4.

Los cidos grasos n-3 tambin participan de la cascada de los eicosanoides a partir del EPA. Es-te cido graso, principalmente de origen diettico, puede ser almacenado en el hgado a partir de los quilomicrones remanentes que capta este tejido y que transportan los lpidos de la dieta. El EPA ocu-pa generalmente la posicin sn-2 de los fosfolpidos y triglicridos de origen marino que forman parte de nuestra dieta, por lo cual no es liberado por la LPL vascular, retornando as al hgado. Este EPA es exportado por el hgado en la misma forma que el AA, con el cual potencialmente puede compe-tir en la formacin de los fosfolpidos de las mem-branas celulares. Al ser liberado por la accin de la fosfolipasa A2, el EPA participa en la cascada de los eicosanoides, dando origen por la accin de la en-zima ciclooxigenasa a los tromboxanos de la serie 3 (TX3), a las prostaglandinas de la serie 3 (PGI3) y a a las prostaciclinas de la serie 3 (PCI3). La enzi-ma lipooxigenasa, a su vez, transforma el EPA en los leucotrienos de la serie 5 (LT5). Los productos de la accin de la ciclooxigenasa y de la lipooxigenasa sobre el EPA tienen generalmente muy poca activi-dad biolgica o presentan efectos antagnicos a los productos de las mismas enzimas sobre el AA. Es as como los TXA3 plaquetarios son biolgicamen-te inactivos, las PCI3 formadas en las clulas endo-teliales tienen efectos inhibidores de la agregacin plaquetaria y son vasodilatadoras. Las PGI3 presen-tan escasa actividad biolgica, y los LT5 formados en los leucocitos tienen efectos antiinflamatorios e inhiben la quimiotaxis y la adhesin celular. De esta forma, se produce una competencia entre los pro-ductos del metabolismo de los cidos grasos n-6 (AA) y de los cidos grasos n-3 (EPA), cuyas con-secuencias en la salud cardiovascular se discutirn en el prximo apartado. La Figura 3 muestra las transformaciones metablicas de los AGE n-6 y n-3 que conducen a la formacin de los eicosanoi-des, y la Figura 4 muestra sus efectos antagnicos en la homeostasis vascular (ver Captulo 1.4).

438


439


6. Los AGE en la regulacin de la expresin de genes

Existe evidencia de que los AGE pueden regu-lar la expresin de ciertos genes, ya sea por esti-mulacin o por inhibicin de la formacin de sus productos de expresin (RNA y protenas). Por ejemplo, los cidos grasos n-6 y n-3 inhiben la transcripcin de genes que codifican la sntesis de enzimas clave de la lipognesis heptica. En cam-bio, estos mismos cidos grasos estimulan la trans-cripcin de enzimas involucradas en la -oxidacin mitocondrial, como, por ejemplo, la sntesis de la

enzima carnitina palmitoiltransferasa I. Se han iden-tificado numerosos genes cuya expresin es regu-lada por los cidos grasos n-6 y n-3, siendo algunos de ellos los que codifican las enzimas acetil-CoA carboxilasa, piruvato kinasa, sintetasa de cidos grasos, estearoil-CoA desaturasa y el transporta-dor GLUT 4. La inhibicin de la adipognesis que ejercen los AGE ha sido tambin relacionada con el efecto de estos nutrientes en la expresin de genes involucrados en la sntesis y degradacin de cidos grasos (ver Captulo 1.31).

El mecanismo mediante el cual los AGE ejer-cen efectos de estimulacin de la expresin de ge-

Figura 3. Transformaciones metablicas, a travs de la cascada de los eicosanoides, de los AGE n-6 y n-3.

Figura 4. Efectos metablicos de los tromboxanos y prostaciclinas de las series 2 y 3 y de los leucotrienos de las series 4 y 5.

440


441


nes se relaciona con su accin como ligandos de las protenas receptoras de activadores de la pro-liferacin peroxisomal, identificadas genricamente como PPAR (Peroxysome Proliferator-Activated Re-ceptors). Los PPAR constituyen una superfamilia de receptores nucleares que media los efectos, a ni-vel del control de la expresin gnica, de las hor-monas esteroideas, de los glucocorticoides, de la tiroxina, del cido retinoico, y de la vitamina D. Se conocen tres isoformas de los PPAR, denomina-das , y , y que son codificadas por genes indi-viduales con alto grado de similitud estructural. El PPAR- se expresa principalmente en el hgado, el tracto digestivo, en la glndula adrenal y en el rin. El PPAR- se expresa prcticamente en todos los tejidos, aunque sus niveles son comparativamente mayores en el msculo cardiaco y en el tejido ner-vioso (particularmente en el cerebelo). El PPAR- se expresa predominantemente en el tejido adipo-so pardo y blanco, y en niveles ms bajos en el ba-zo, intestino y ganglios linfticos. Los ligandos, al unirse a los PPAR, los transforman en activado-res transcripcionales, los cuales, al asociarse al re-ceptor del cido 9-cis retinoico (RxR) (otro activa-dor transcripcional), forman un heterodmero que se une a secuencias especficas del DNA, presen-tes en los genes bajo control, y estimulan la trans-cripcin del o de los genes controlados por estas secuencias. Recientemente, se ha identificado que los AGPI y los AGPICL de la serie n-6 y n-3, y tam-bin los eicosanoides derivados de stos, pueden unirse especficamente a PPAR, actuando as co-mo reguladores de la expresin de genes. El AL, el DHA, el AA y el leucotrieno B4 son activadores del PPAR-. El PPAR- es activado slo por el AL y el DHA, en tanto que el PPAR- es solamente activa-do por el DHA.

El efecto de los AGE como ligandos de PPAR podra estar vinculado a numerosas funciones bio-qumicas de estos cidos grasos an desconocidas. La activacin del PPAR- estimula la oxidacin de cidos grasos en tejidos que se caracterizan por su alta utilizacin de cidos grasos como sustra-tos energticos (hgado, corazn, riones, tejido adiposo pardo), proceso que podra ser estimu-lado por los AGE que actan como ligandos del PPAR-. Por otro lado, el PPAR- regula la diferen-ciacin de las clulas precursoras de los adipoci-tos y favorece la acumulacin de triglicridos en los adipocitos.

Recientemente se ha propuesto que solamente los efectos estimulantes de la transcripcin de ge-nes producida por los AGE es mediada a travs de los PPAR. Los efectos inhibidores de la transcripcin ejercidos por los AGE seran PPAR-independientes. Esto significa que podran existir factores especfi-cos de regulacin para producir la inhibicin de la transcripcin por los AGE, diferentes de los PPAR. Incluso, se postula que el o los ligandos de los PPAR no seran los AGE como tales, sino algunos metabo-litos de stos, como los eicosanoides. El efecto inhi-bidor de la diferenciacin de los preadipocitos a adi-pocitos que producen los AGE de las series n-6 y n-3 es regulado por prostaglandinas que no utilizan los PPAR como factores de regulacin de la expre-sin gnica. De cualquier forma, ste es un campo an poco conocido, y en los prximos aos se espe-ran importantes avances en la comprensin del rol de los AGE en la regulacin de la expresin de ge-nes como ligandos de PPAR. La Figura 5 esquema-tiza el efecto de los AGE n-6 y n-3 sobre la expre-sin de genes activados por PPAR.

El tipo de cidos grasos de la dieta guarda estre-cha relacin con la actividad de los PPAR como re-guladores transcripcionales. Es as como dietas ricas en cidos grasos saturados e ismeros trans y que aportan bajas cantidades de AGE n-6 y n-3 produ-cen diferentes efectos a nivel de los distintos PPAR. La falta de estimulacin del PPAR- por ligandos de-rivados de AGE produce una disminucin de la -oxidacin mitocondrial y tambin de la -oxidacin peroxisomal. Al inhibirse la -oxidacin mitocon-drial aumenta la disponibilidad de cidos grasos para depsito. La inhibicin de la -oxidacin pe-roxisomal impide la formacin de AGPICL, en parti-cular de DHA. Adems, la falta de estmulo sobre el PPAR- disminuye el efecto inhibidor de este factor transcripcional sobre la adipognesis, con lo cual se produce el efecto contrario, un aumento de la adi-pognesis. Como consecuencia del desequilibrio en el aporte de AGE, se modifica la composicin de ci-dos grasos de los fosfolpidos de las membranas ce-lulares, ya que la menor disponibilidad de AA, EPA o DHA producir cambios en la respuesta de recep-tores y enzimas cuya actividad est asociada a las membranas. Estas modificaciones a nivel molecular tienen su expresin en estados metablicos altera-dos, como es el aumento de la resistencia a la insu-lina, lo cual a su vez redunda en un mayor riesgo de patologas como la obesidad, la diabetes tipo II y las

440


441


dislipidemias. La Figura 6 resume los efectos de una dieta con bajo aporte de AGE n-6 y n-3 y alto aporte de cidos grasos saturados e ismeros trans

en la actividad de los PPAR y sus consecuencias en el desarrollo de patologas relacionadas con el me-tabolismo de los lpidos.

Figura 5. Efecto de los AGPI n-6 y n-3 en la activacin de genes activados por proliferadores peroxisomales (PPAR).

Figura 6. Efecto de los cidos grasos saturados, ismeros trans y de un bajo aporte de AGE n-6 y n-3 en la actividad de PPAR.

442


443


7. Fuentes dietticas ydisponibilidad de los AGE y sus derivados

La disponibilidad de AGE no ha sido la misma, y tampoco ha sido constante durante la evolucin del hombre moderno. Cuando el hombre era un caza-dor-recolector, hace 40.000 aos, su alimentacin era particularmente abundante en carnes magras, peces, vegetales verdes, frutas, races y miel, alimen-tos que en su conjunto le aportaban una adecuada cantidad de AGE n-6 y n-3. La carne de animales te-rrestres le aportaba AL y AA. La carne de peces y otros productos del mar, EPA y DHA, y los vegeta-les verdes, AL y ALN. De esta forma, el aporte de AGE era muy equilibrado y prcticamente cercano a una relacin 1:1 de AGE n-6 y n-3. Ms an, se es-tima que el consumo total de grasa en la dieta no superaba en promedio el 20% de su ingesta calri-ca. Los cereales se incorporaron a la alimentacin del hombre hace 10.000 aos, esto es, cuando co-menz la evolucin de la agricultura. A partir de esta etapa, los humanos aprendieron a cultivar sus propios alimentos, y comenz la domesticacin de los animales, por lo cual su alimentacin comenz a provenir de los productos de su propia cosecha y de los animales de crianza (carne, leche, huevos). El advenimiento de la agricultura, si bien modific el perfil nutricional del humano, ya que incorpor los cereales en la alimentacin, particularmente el tri-go, el maz y el arroz, no produjo cambios sustan-ciales en la disponibilidad y en la cantidad de AGE, y de grasa total de su ingesta. Durante este periodo el aporte de AGE de la dieta era tambin cercano a una relacin 1:1 entre cidos grasos n-6 y n-3. Fue la Revolucin Industrial, iniciada en la segunda mi-tad del siglo XIX, la que modific sustancialmente la disponibilidad de los alimentos y la ingesta de AGE. Durante esta etapa el hombre desarroll procesos para la obtencin industrial de los alimentos y pa-ra su conservacin en periodos largos. En el caso particular de las grasas, desarroll procedimientos (prensado, extraccin por solventes, coccin, des-tilacin, etc.) para su obtencin a partir de tejidos animales y de semillas vegetales. A partir de los te-jidos animales y a travs del procesamiento de gra-sa de depsito y/o de vsceras, se obtienen grasas y aceites con una composicin alta de cidos grasos saturados (AE principalmente) y monoinsaturados (AO), pero muy pequeas cantidades de AGE. Los

aceites de origen vegetal aportan mayoritariamen-te AO y AL y proporcionalmente pequeas canti-dades de ALN. Algunos aceites aportan cido pal-mtico (16:0) y cidos grasos saturados de menor tamao de cadena (12:0 y 14:0). Ms an, el pro-ceso de hidrogenacin introducido industrialmen-te a comienzos del siglo XX, y desarrollado para lograr un mejor manejo y estabilidad de los aceites de origen vegetal y animal (aceites marinos, p. ej.), signific un aumento considerable de la disponibi-lidad de grasas para el procesamiento industrial de los alimentos, pero una disminucin importante del aporte de AGE, ya que estos cidos grasos por su mayor insaturacin son los ms afectados por la hidrogenacin. La hidrogenacin produce, adems, ismeros trans, por lo cual el consumo de produc-tos hidrogenados, muy comunes en nuestra alimen-tacin, produjo un aumento del consumo de cidos grasos con isomera trans, cuyos efectos en la salud son muy negativos. Los ismeros trans son aterog-nicos y modifican la formacin de los AGPICL deri-vados del AL y ALN, ya que inhiben la actividad de la -6 desaturasa.

De esta forma, a partir de la Revolucin Indus-trial comenz en forma creciente a aumentar el consumo de grasas, hasta superar en algunos pa-ses el 40% de la ingesta calrica. Adems, la masiva disponibilidad de aceites vegetales ricos en AL y de productos hidrogenados (sin aporte de AGE) pro-dujo una notable desproporcin en la relacin de consumo de AGE n-6 y n-3, la cual, en algunos pa-ses, puede ser tan dispar como 16:1 o 20:1 entre AGE n-6 y n-3. Tambin el mayor consumo de gra-sas hidrogenadas ha producido un importante au-mento de la ingesta de ismeros trans. Adems, el bajo consumo de productos del mar en algunos pa-ses hace ms crtico el desequilibrio n-6:n-3, ya que, adems del bajo consumo de ALN ya comentado, tambin consumen muy poco EPA y DHA. Esta des-proporcin afecta mucho ms al mundo occidental que al oriental, ya que en estas poblaciones las tra-diciones culinarias utilizan mucho los productos del mar (vegetales, peces y mariscos), que aportan can-tidades significativas de EPA y DHA. La Figura 7 muestra un esquema hipottico sobre la evolucin del consumo de grasas y de AGE durante el desa-rrollo del hombre moderno, y la Figura 8 muestra la distribucin de cidos grasos saturados, n-9, n-6 y n-3 de las principales grasas y aceites consumidos en el mundo occidental.

442


443


Figura 7. Evolucin del consumo de grasas, de AGE n-6 y n-3 y de ismeros trans durante el desarrollo del hombre.

Figura 8. Distribucin de cidos grasos saturados, n-9, n-6 y n-3 en las principales grasas y aceites consumidos en la nutricin occidental.

444


445


8. Efectos bioqumicos funcionales del dficit de AGE (indicadores)

El efecto carencial de los AGE, identificado por los Burr, no fue fcilmente aceptado por la comu-nidad cientfica, ya que muchos pensaban que los efectos de carencia de AL slo afectaban a las ratas y no a los humanos. El estudio de Hansen demos-tr la importancia del AL y del AA en la alimen-tacin infantil, lo que fue validado por numerosos estudios posteriores. Sin embargo, haba dudas so-bre la esencialidad del AL en los adultos. Con la in-troduccin de la nutricin parenteral total en la dcada de los 70, en la que originalmente slo se aportaban aminocidos e hidratos de carbono, fue posible observar en muchos pacientes los snto-mas de carencia de AL, ya que stos manifestaban sntomas de lesiones cutneas muy similares a los descritos por los Burr en las ratas y por Hansen en los infantes. La adicin de una pequea cantidad de aceite de maz elimin rpidamente los sntomas. El organismo tiene la capacidad para acumular una cantidad importante de AL, por lo cual crear una si-tuacin de carencia requiere un largo tiempo (me-ses). Es probable que la funcin ms importante del AL como un AGE sea, adems de participar en la estructura de las membranas otorgndoles fluidez e impermeabilidad, permitir la formacin de los ei-cosanoides a travs de su derivado, el AA.

El caso del ALN es mucho ms complejo, ya que sus requerimientos son muy pequeos (0,5% de la caloras), por lo cual sus efectos carenciales son ms complejos de observar. La esencialidad del ALN se debera principalmente a que es el precursor del DHA, cuyas importantes funciones se comentan ms adelante. El EPA, que tambin se forma a par-tir del ALN slo sera un intermediario en la forma-cin del DHA, y su participacin en la formacin de los eicosanoides, que antagonizan a los eicosanoi-des derivados del AA, slo se obtendra a partir del EPA aportado directamente por la dieta (derivado del consumo de productos del mar, p. ej.).

El DHA se acumula casi exclusivamente en el te-jido nervioso, en el tejido visual (una derivacin del tejido nervioso) y en los testculos, por lo cual es deducible la importancia bioqumica del cido gra-so en estos tejidos. El AA tambin se acumula en dichos tejidos, pero, como ya se coment, tambin cumple funciones especficas en otros muchos. El

DHA es importante para mantener la fluidez de las membranas, propiedad esencial para permitir la actividad de receptores, enzimas, transportado-res, canales inicos y de los procesos de transduc-cin de seales propios de las clulas excitables, como las neuronas. En la retina el DHA se acumu-la principalmente en la membrana de los segmen-tos externos de las clulas que contienen los fo-torreceptores (conos y bastoncitos), por lo cual el cido graso participa activamente en el proceso de transformacin del estmulo luminoso en una se-al elctrica que se realiza a travs de la rodopsi-na con la intervencin de canales de sodio y del GMP cclico. La funcin del DHA en los testcu-los es an poco clara, aunque se acumula particu-larmente en la membrana de los espermios, por lo cual se ha propuesto que participa en la capacita-cin espermtica, proceso vinculado a la fecunda-cin del vulo.

La importancia del DHA ha sido estudiada parti-cularmente en el cerebro y en la retina. El cerebro es un rgano principalmente lipdico, un 60% de su peso seco est compuesto por fosfolpidos y plas-malgenos y ms de la mitad de ese porcentaje es DHA. Aunque la neurognesis comienza ya a los pocos das posgestacin, durante el ltimo trimes-tre gestacional se produce un explosivo aumento del tamao del cerebro, determinado por una neu-rognesis muy activa, acompaada por procesos de migracin neuronal, y el establecimiento de millo-nes de sinapsis. El cerebro de un recin nacido po-see alrededor de 100.000 millones de neuronas y trillones de sinapsis ya establecidas. La neurogne-sis finaliza casi en su totalidad durante las prime-ras semanas de vida extrauterina (slo contina en el hipocampo), en cambio la sinaptognesis es an muy activa hasta la pubertad, decae en la edad adul-ta y es prcticamente inexistente en la vejez. El ac-tivo proceso de neurognesis, de migracin neuro-nal y de sinaptognesis requiere de un aporte muy importante de AA y de DHA. Se ha propuesto que la capacidad del feto, y probablemente del recin nacido, para formar AA y DHA a partir de sus pre-cursores no sera suficiente para cumplir con los requerimientos metablicos de estos cidos gra-sos. Por esta razn, dichos cidos grasos son apor-tados por la madre, provenientes de sus propias reservas, de su capacidad de biosntesis, y del apor-te diettico. No ha sido posible an evaluar la im-portancia relativa de estos procesos; sin embargo,

444


445


se estima fundamental el aporte de AL y de ALN a la madre durante el periodo gestacional, duran-te la lactancia e incluso antes del embarazo. La ba-rrera hmato-enceflica es impermeable al cido AE, al AO y al colesterol, pero es permeable al AL y ALN, adems del AA y DHA. Las neuronas no tie-nen la capacidad para elongar y desaturar el AL y ALN. Esta funcin es realizada por los astrocitos (astroglias). La leche humana contiene una peque-a cantidad de AA y de DHA, por lo cual se ha su-gerido que las frmulas que reemplazan parcial o totalmente la lactancia materna deben ser adicio-nadas de AA y DHA en cantidades similares a las que aporta la leche humana. Esta prctica es comn en los pases europeos y asiticos, y tambin ha si-do incorporada recientemente en los Estados Uni-dos y Canad.

La evidencia epidemiolgica y clnica ha demos-trado que el EPA produce efectos hipotrigliceri-dmicos, hipocolesterolmicos, vasodilatadores y antitrombticos, por lo cual su consumo se ha re-lacionado con la proteccin de las enfermedades cardiovasculares (ver Captulo 4.19). El EPA inhibe la secrecin de VLDL por parte del hgado, lo cual se traduce en una disminucin del colesterol-LDL. Adems, el EPA produce una disminucin del coles-terol-HDL, efecto que podra ser considerado co-mo no benfico. Sin embargo, esta disminucin po-dra ser el resultado de un estmulo por parte del EPA del transporte inverso del colesterol. El coles-terol transportado por las HDL sera transferido al hgado a travs de su captacin selectiva por par-te de los receptores atrapadores (scavengers) ti-po B1 (SRB1). Estos receptores transferiran en las clulas hepticas el colesterol plasmtico hacia la bilis, aumentando la secrecin biliar de coleste-rol a travs del aumento de la concentracin de s-te en la bilis. Se ha propuesto que el EPA acelerara el traspaso del colesterol-HDL a las clulas hep-ticas, estimulando la expresin del SRB1. Adems de estos efectos, el EPA competira con el AA con la formacin de eicosanoides del tipo TXA3, PGI3 y LT5, los cuales, al tener poca actividad biolgica, disminuiran los efectos de los eicosanoides deri-vados del AA. De esta forma, la presencia de EPA en las membranas del epitelio vascular disminuye la agregacin de las plaquetas y la quimiotaxis de los leucocitos, efectos que se traducen en una accin antitrombtica caracterizada para el consumo de este cido graso (ver Captulo 1.4).

9. Trastornos del metabolismo de los AGE de causas nutricionales y genticas

Los efectos carenciales de los AGE, particular-mente del AL, se observan principalmente en los recin nacidos y en los lactantes. El eczema atpi-co, por ejemplo, es un tipo de dermatitis heredi-taria que se inicia durante el primer ao de vida y, aunque remite con la edad hasta desaparecer casi totalmente con la pubertad, sensibiliza a los pacien-tes a diversas infecciones virales y reacciones alr-gicas. Esta dermatitis es consistentemente un signo carencial de AGE y particularmente de cido -li-nolnico (18:3 n-6, AGL), derivado del AL. Los pa-cientes muestran niveles plasmticos de AL norma-les y no responden a la administracin de AL, por lo cual la falla metablica est en la conversin del AL en AGL a travs de la -6 desaturasa. El trata-miento con AGL restablece las condiciones nor-males de la piel.

La diabetes tipo II afecta la actividad de la -6 desaturasa, ya que esta enzima es estimulada por la insulina, por lo cual la formacin de los metaboli-tos derivados del AL y ALN es afectada en los pa-cientes diabticos. La menor formacin de AA y de DHA afecta a la estructura y funcin de las mem-branas de las clulas nerviosas y se ha propues-to que esta carencia sera una de las causas de las neuropatas que afectan a los pacientes de diabetes. La administracin de AGL ha demostrado ser efec-tiva para prevenir, o al menos aminorar, el progreso de las neuropatas. Recientemente se ha demostra-do que la administracin de DHA a animales con diabetes experimental produce efectos ms noto-rios que la administracin de AGL. El DHA, al in-corporarse a las membranas celulares, aumentara la fluidez de stas, facilitando, entre otros efectos, el movimiento y el reciclaje de los receptores para insulina, contribuyendo de esta manera a disminuir la resistencia a la insulina que caracteriza la diabe-tes de tipo II.

La importancia del AA y del DHA durante la nu-tricin perinatal ha sido atribuida principalmente a la funcionalidad del cerebro y de la visin. Estudios realizados tanto en ratones, ratas, primates, como en humanos han demostrado que los recin naci-dos que reciben lactancia materna presentan mejo-res resultados en la aplicacin de tests que miden

446


447


la inteligencia, la memoria, la capacidad de aprendi-zaje y la agudeza visual, que los grupos experimen-tales que no reciben lactancia materna y que son alimentados con frmulas que no aportan AA y DHA (aunque s AL y ALN). Por el contrario, aque-llos grupos alimentados con frmulas que contie-nen AA y DHA muestran comportamientos me-jores que los grupos carenciales y muy similares a aquellos que reciben lactancia materna. Estas ob-servaciones han motivado a recomendar la suple-mentacin con AA y DHA de las frmulas de re-emplazo a la leche materna. En la actualidad el AA y el DHA pueden ser aportados a partir del ci-do graso como tal (en la forma de steres etlicos), como triglicridos obtenidos de microalgas, como fosfolpidos (provenientes de la yema de huevo), o como sn-2 monoglicridos obtenidos a partir de aceites marinos tratados con enzimas estereoes-pecficas de origen microbiano. Actualmente se su-giere que la madre debera recibir una suplemen-tacin con AA y DHA durante la etapa gestacional y de lactancia. Ms an se propone que idealmen-te esta suplementacin debera ocurrir antes del embarazo. Puesto que los adultos pueden trans-formar el AL y ALN en AA y DHA en forma ade-cuada, bastara una alimentacin adecuada en su aporte de AL y de ALN para satisfacer los reque-rimientos de AA y de DHA derivados del embara-zo y la lactancia.

El efecto de los AGPICL n-6 y n-3 no slo se remite a su aplicacin en el periodo perinatal. Se ha demostrado que el aporte de DHA a pacien-tes con Alzheimer y Parkinson disminuye conside-rablemente los efectos neurolgicos de dichas en-fermedades. Del mismo modo, el uso experimental de DHA en pacientes bipolares produce una im-portante disminucin de la frecuencia de los pe-riodos de crisis en estos pacientes. La adminis-tracin de DHA a pacientes con trastornos del sistema nervioso abre una perspectiva muy intere-sante para la aplicacin de AGE en patologas aso-ciadas principalmente al envejecimiento del indivi-duo y al retraso en la aparicin de los sntomas de estas patologas con un adecuado manejo nutricio-nal y farmacolgico con AGE y sus derivados me-tablicos.

La sntesis de AGCL n-3 se ve seriamente dismi-nuida en enfermedades genticas que afectan a la funcionalidad de los peroxisomas como es el caso del sndrome de Zellweger de origen neonatal, y

de la adrenoleucodistrofia y la adrenomieloneuro-pata, de aparicin ms tarda. En estas enfermeda-des, todas ellas mortales a corta edad, se produce una acumulacin de 24:6, n-3 en el plasma y en los tejidos, particularmente en el tejido nervioso. Los pacientes muestran, adems, una reduccin impor-tante del contenido de DHA cerebral. El origen de estas enfermedades se debera a la incapacidad del peroxisoma para realizar la -oxidacin del 24:6 n-3 para transformarlo en DHA. En estos pacientes es-tara afectada la sntesis y posterior transporte al peroxisoma de la enzima acil-CoA oxidasa y/o de la protena D-bifuncional (Zellweger) o a alteracio-nes en la estructura y la proliferacin (por simple divisin) de los peroxisomas (adrenoleucodistrofia y adrenomieloneuropata). El tratamiento de estos pacientes con DHA produce una disminucin del progreso del dao neurolgico que los afecta pero no revierte el dao. En la enfermedad de Refsum, otra neuropata, la formacin de DHA a nivel pe-roxisomal no est alterada, pero se encuentra dis-minuida la oxidacin mitocondrial de cidos grasos de cadena larga.

10. Cmo cumplir con las recomendaciones dietticas de AGE, bajo condiciones de salud y enfermedad

Las recomendaciones de consumo de AGE n-6 y n-3 se enmarcan en las metas de ingesta de gra-sa para la poblacin general. Estas recomendacio-nes se han formulado con la idea de incluir los pa-ses donde la ingesta habitual de grasas est por encima del 30% de la energa total, como tambin para aquellas poblaciones donde la ingesta habi-tual es muy baja (inferior al 15% de la energa to-tal). Una ingesta de energa procedente de las gra-sas de al menos un 20% se considera compatible con un buen estado de salud. No obstante, los gru-pos de poblacin con una marcada actividad fsi-ca y con una alimentacin rica en verduras, legum-bres, frutas y cereales pueden tener una ingesta total de grasas de hasta un 35% de la energa sin exponerse a un aumento de peso y a efectos per-judiciales en la salud derivados del mayor consu-mo de grasa. Por otro lado, en poblaciones donde la ingesta habitual de grasas se sita entre el 15 y

446


447


el 20% de la energa, no es recomendable aumen-tar el consumo de grasa hasta alcanzar las reco-mendaciones si el resto de la energa es aportada en forma equilibrada. En la actualidad se conside-ra tan importante como la cantidad de grasa que se consume, la calidad de sta, Entendiendo por tal el que contenga una adecuada cantidad y propor-cin de AGE n-6 y n-3, una adecuada cantidad de cidos grasos monoinsaturados, una baja cantidad de cidos grasos saturados, e idealmente ausencia de cidos grasos con isomera trans. En base a es-tas recomendaciones, se han elaborado las metas actuales para la ingesta de grasa para la poblacin en general. Estas metas se resumen en la Tabla 1, que muestra la recomendacin de ingesta adecua-da para los adultos de AGE, AGPICL n-3, as como los lmites superiores de ingesta para los isme-ros trans y los cidos grasos saturados, expresa-dos como g/da, y como porcentaje de la energa total, basado en una dieta de 2.000 kcal. La inges-ta adecuada de cidos grasos monoinsaturados se obtiene por diferencia del total de AGE, AGPICL n-3, ismeros trans y cidos grasos saturados, por lo cual se deduce que, para una ingesta de grasa equivalente al 30% de la energa, los cidos grasos monoinsaturados deben constituir el mayor apor-te (aproximadamente el 24% de la energa). El ba-jo consumo de cidos grasos trans sugerido para la ingesta adecuada de materias grasas constituye una indicacin para evitar el consumo de alimen-tos que contienen grasa hidrogenada, como tam-bin la reutilizacin de los aceites utilizados en procesos de fritura.

Para el caso de los AGPICL, particularmente del EPA y del DHA, y debido a que su mejor fuente son los productos del mar, la recomendacin para los adultos es el consumo regular de peces (1 o 2 raciones a la semana), especialmente de especies grasas (atn, salmn, sardina, etc.). Cada racin, en promedio, debera aportar 200-500 mg de EPA + DHA. El periodo gestacional determina un requeri-miento importante de DHA por parte del feto, es-pecialmente durante el ltimo tercio del embarazo. Se sugiere que la madre reciba al menos 300 mg/da de DHA. Los vegetarianos absolutos deben cui-dar su ingesta de AGE n-3, ya que, como se comen-t anteriormente, este cido graso es slo aporta-do en pequeas cantidades por algunos vegetales. El aporte de ALN puede ser compensado con el consumo de pequeas cantidades de aceite de so-ja o de canola (raps).

Los recin nacidos que reciben lactancia mater-na satisfacen adecuadamente sus requerimientos de AGE, ya que la leche materna aporta en prome-dio 0,5-0,8% de AA y 0,2-0,4% de DHA. Las frmu-las de reemplazo de la leche materna tradicional-mente han sido suplementadas con AL y ALN; sin embargo, debido a que se estima que el recin na-cido a trmino, y con mayor razn el prematuro, no es capaz de realizar adecuadamente la transfor-macin del AL en AA y del ALN en DHA, se sugiere la incorporacin de hasta un 1% de AA y de hasta un 0,70% de DHA. Estos AGE pueden ser aporta-dos a partir de aceites obtenidos de microalgas, a partir de fosfolpidos de la yema de huevo o como cidos grasos en la forma de etil-steres. Actual-

Tabla 1. INGESTA ADECUADA DE CIDOS GRASOS PARA LOS ADULTOS*

cidos grasos g/da % de energa

AL 4,40 2,00AL (lmite superior) 6,70 3,00ALN 2,20 1,00EPA + DHA 0,65 0,30DHA (cantidad mnima) 0,22 0,10EPA (cantidad mnima) 0,22 0,10Ismeros trans (lmite superior) 2,00 1,00cidos grasos saturados - < 8,00cidos grasos monoinsaturados - **

* Estimado para una dieta de 2.000 kcal/da.** Se obtiene por diferencia del aporte de energa de las grasas.

448


449


Tabla 2. RECOMENDACIN DE INGESTA ADECUADA DE AGE Y AGPICL n-6 Y n-3 PARA LOS LACTANTES QUE RECIBEN FRMULAS

cidos grasos % del total de cidos grasos

AL 10,00ALN 1,50AA 0,50DHA 0,35EPA (lmite superior) < 0,10

mente, no existe un consenso respecto a cul es la forma ms adecuada para proveer la suplementa-cin, y se han desarrollado numerosos estudios cl-nicos con el propsito de demostrar el beneficio de una u otra forma de suplementacin. La Tabla 2 muestra la recomendacin de ingesta adecuada de AGE n-6 y n-3 y de AGPICL n-6 y n-3 recomen-dada para las frmulas expresada como porcentaje del total de cidos grasos. Se estima que esta com-posicin permite un crecimiento adecuado y un desarrollo del sistema nervioso comparable al que se obtiene a travs de la lactancia materna.

Debido a que naturalmente los AGE n-6 son mucho ms abundantes que los AGE n-3, se han realizado muchos esfuerzos a nivel de laboratorio de investigacin, y tambin industriales, para buscar y optimizar nuevas fuentes de AGE n-3, especial-mente los de cadena larga. Algunas cepas bacteria-nas y microalgas que se encuentran en la microbio-ta intestinal de los peces de agua salada tienen un alto contenido de EPA y DHA, por lo cual son uti-lizadas en condiciones de cultivo para la obtencin de aceites ricos en EPA y especialmente en DHA. Algunos hongos y mohos son productores de altas concentraciones de AA, por lo cual constituyen en

cultivo una muy buena fuente de este AGE. La ali-mentacin de gallinas con raciones que aportan al-tas cantidades de ALN permiten obtener huevos con una alta concentracin de DHA (aprox. 150 mg/huevo), por lo cual constituyen una muy bue-na fuente de suplementacin de este cido graso a bajo costo. Del mismo modo, la alimentacin de pollos y de cerdos con aceites marinos desodori-zados y parcialmente concentrados permite incre-mentar hasta en un 15% el contenido de DHA de la carne. Como ya se coment, la conversin de cidos grasos n-6 en cidos grasos n-3 no es posi-ble en los vertebrados; sin embargo, recientemen-te se incorpor el gen de una n-3 desaturasa pro-veniente del gusano invertebrado Caenorhabditis elegans en ratones transgnicos, con el resultado de que estos animales pueden acumular cantidades muy altas de DHA a partir del consumo de AL. Esta naciente tecnologa abre grandes perspectivas ha-cia el desarrollo de nuevas fuentes de AGPICL n-3 con los cuales, a travs de esta modificacin gen-tica, se podr enriquecer con DHA y/o EPA la car-ne de animales o un sinnmero de productos ali-menticios manufacturados (leche, bebidas, cecinas, huevos, pan, etc.).

448


449


Los triglicridos se sintetizan en el intestino con la grasa ingerida y en el hgado cuando hay exceso de energa. Los triglicridos son trans-portados como lipoprotenas e hidrolizados en los endotelios vecinos a los tejidos. Los cidos grasos libres son esterificados en el tejido adi-poso, donde se almacenan como triglicridos.

La esencialidad de los cidos grasos fue des-

cubierta hace ya ms de 70 aos. Sin embargo, hubo de transcurrir mucho tiempo para que se pudiesen entender las razones bioqumicas y nu-tricionales de dicha esencialidad. La esencialidad de algunos cidos grasos se refiere a caracte-rsticas estructurales derivadas de su grado de insaturacin y, particularmente, de la posicin que ocupan estas insaturaciones en la molcula. Se les clasifica como cidos grasos n-9, n-6 y n-3, siendo slo esenciales aquellos que pertenecen a las series o familias n-6 y n-3. La esencialidad radica en la imposibilidad que tienen los huma-nos, y los mamferos en general, para introducir instauraciones en las posiciones n-6 y n-3, por lo cual dichos cidos grasos deben formar parte de nuestra alimentacin en cantidades y proporcio-nes que estn relativamente establecidas.

La alimentacin de origen vegetal aporta ci-dos grasos n-6 y n-3, adems de cidos grasos n-9, pero el tamao est limitado al aporte de cidos grasos no superiores a 18 carbonos y en una proporcin sustancialmente mayor de cidos grasos n-6 que de n-3. En cambio, los ali-mentos de origen marino, tanto vegetales como animales, aportan cidos grasos n-3 de tamao mayor y de mayor insaturacin.

La capacidad para formar cidos grasos n-6 y n-3 de mayor tamao a partir de los precursores aportados por la alimentacin no es constante durante la vida del hombre, siendo limitante en las etapas gestacional y prenatal, que son aquellos periodos en los que se les requiere en mayor cantidad. De esta forma, el rol de la ma-dre es de gran importancia, as como el tipo de alimentacin que sta reciba durante el periodo gestacional y de lactancia.

Los cidos grasos n-6 y n-3, particularmente aqullos de mayor tamao e insaturacin, son

requeridos para el desarrollo y la funcionalidad del sistema nervioso y visual. Del mismo modo, sus derivados, identificados como eicosanoides, y en la forma de prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos y leucotrienos, estn involucra-dos en el control de la homeostasis vascular, actuando generalmente en forma antagnica los eicosanoides derivados de los cidos grasos n-6 y de los cidos grasos n-3.

Recientemente, se ha identificado una activa participacin de los cidos grasos esenciales en la regulacin de la expresin de diferentes genes, particularmente actuando como ligandos de los receptores de los proliferadores peroxi-somales, identificados colectivamente como PPAR, lo cual involucra a los cidos grasos esenciales en la causalidad y en los problemas que ocasionan enfermedades crnicas de alta prevalencia, como la obesidad, la diabetes tipo 2 y las dislipidemias, y en otras patologas que son de origen gentico.

La nutricin occidental se caracteriza por un aporte mayoritario de cidos grasos n-6, sien-do el aporte de cidos grasos n-3 muy bajo o, como ocurre con algunas poblaciones, casi inexistente. De esta forma, han surgido reco-mendaciones de ingesta, establecindose can-tidades mnimas de consumo de cidos grasos n-6 y n-3, as como tambin proporciones entre ambos para las diferentes edades.

Se realizan esfuerzos de investigacin y tec-nolgicos para obtener fuentes adecuadas de cidos grasos esenciales, especialmente de aqullos de cadena ms larga, para suple-mentar nuestra dieta y/o para incorporarlos a diferentes alimentos. La adicin de cidos grasos n-6 y n-3 a las frmulas de reemplazo de la leche materna es ya una prctica apli-cada en muchos pases. De la misma manera, el desarrollo de diferentes alimentos con mayor cantidad de cidos grasos n-3 tambin ha experimentado un incremento notable en muchos pases. Los cidos grasos esenciales cumplen importantes funciones en nuestro organismo, por lo que se debe procurar que nuestra alimentacin los provea en cantidad y proporcin adecuadas.

11. Resumen

450


Benatti P, Peluso G, Nicolai R, Calvani M. Polyunsaturated fatty acids: biochemical, nutritional and epigenetic properties. J Am Col Nutr 2004; 23: 281-302.Revisin muy actualizada sobre las diferentes funciones bio-qumicas y nutricionales de los cidos grasos esenciales, con especial nfasis en sus efectos en la prevencin de algunas enfermedades crnicas.

Bistrian BR. Clinical aspects of essential fatty acid metabolism: Jonathan Rhoads Lecture. J Parent Enter Nutr 2003; 27: 168-75. Una excelente revisin sobre los efectos de la nutricin con AGE n-6 y n-3 desde un punto de vista clnico.

Diet, Nutrition and Prevention of Chronic Diseases. WHO Technical Report N 916, 2003. Documento actualizado sobre las recomendaciones de ingesta de nutrientes en general y su relacin con la salud.

Fats and Oils in Human Nutrition. Report of a Joint Expert Consultation. FAO and WHO Nutrition Paper N 57, 1994.

Extensa revisin sobre la estructura, obtencin, procesamiento, metabolismo y efectos en la salud de las grasas y aceites.

Holman RT. The slow discovery of the importance of n-3 essential fatty acids in human health. J Nutr 1998; 128: 427S-33S. Importante revisin sobre el descubrimiento de la esencialidad de los cidos grasos n-3, de sus efectos carenciales y del estatus nutricional de la poblacin. Sessler A, Ntami J. Polyunsaturated fatty acid regulation of gene expression. J Nutr 1998; 128: 923-6. Excelente revisin sobre el rol de los AGE en el control de la expresin gnica y en la diferenciacin de los adipositos a travs de los PPAR.

Simopoulos AP, Cleland G (eds.). Omega-6/omega-3 Essential Fatty acid ratio; the Scientific Evidence. World Review of Nu-trition and Dietetics 2003; vol 92. Basel, Karger. Analiza el estado del arte de los AGE n-6 y n-3 en sus mltiples funciones fisiolgicas.

Uauy R, Mena P, Valenzuela A. Essential fatty acids as determi-nants of lipid requirements in infant, children and adults. Eur J Clin Nutr 1999; 53: S66-S77.Una revisin sobre los requerimientos especficos de AGPI y de AGPICL en diferentes edades y situaciones metablicas. Presen-ta un nfasis especial en los efectos nutricionales y metablicos del EPA y del DHA.

Uauy R, Valenzuela A. Marine oils: the health benefits of n-3 fatty acids. Nutrition 2000; 16; 680-9.Esta revisin aborda los principales efectos fisiolgicos de los cidos grasos n-3 y los desarrollos tecnolgicos que actualmen-te se implementan para poder proveer fuentes adecuadas de cidos grasos n-3 a partir de aceites marinos y/o de sus deriva-dos, para la suplementacin de la alimentacin.

12. Bibliografa

13. Enlaces web waltonfeed.com/omega/

www.vegansociety.com/html/food/nutrition/e fatty acids.php

www.andrews.edu/NUFS/essentialfat.htm

dir.yahoo.com/Health/Nutrition/Nutrients/Essential Fatty Acids/

www.aocs.org/press/inform/ref11101.asp

www.seniormag.com/caregiverresources/articles/fattyacids.htm

Funciones Biológicas y Metabolismo de Los Ácidos Grasos Esenciales y de Sus Derivados Activos

Documents

Transcript of Funciones Biológicas y Metabolismo de Los Ácidos Grasos Esenciales y de Sus Derivados Activos