FUNCIONES

FUNCIONESNLRs detectan molculas microbianas en el citosolNod1 detecta el crecimiento de bacterias a travs del reconocimiento de fragmentos PGN (PEPTIDOGLICANOS) liberadas por las bacterias en crecimiento.Nod1 y Nod2 estn involucrados en la deteccin de numerosas bacterias patgenas.Nod1 detecta el Gram-negativasShigella flexneri, enteroinvasivaEscherichia coli,Chlamydia, Pseudomonas aeruginosa,Campylobacter jejuni yHelicobacter pylori.Patgenos que activan Nod2 incluyendoS.neumona,Mycobacterium tuberculosis,S.aureus,Salmonella typhimurium, yS.flexneri.

Hay evidencia de que Nod1 y Nod2 cooperan con TLRs en la conformacin de la respuesta del husped a las bacterias.Esto no es sorprendente dado que la sealizacin Nod1, Nod2 y TLR convergen para vas comunes incluyendo NF-kB y la activacin de MAPK.Esto es para aumentar la sensibilidad para la deteccin de patgenos y para potenciar la respuesta celular contra las bacterias invasoras.Consistentemente, hay amplia evidencia de que NOD1 y NOD2 agonistas sinrgicas con ligandos de TLR para producir citoquinas proinflamatorias y molculas antimicrobianas.La muerte celular se convencionalmente categorizado como apoptosis y necrosis, aunque la evidencia experimental sugiere que estos dos procesos de muerte celular distintas representan dos extremos de un espectro continuo de la muerte celular.La apoptosis es una forma conservada evolutivo de la muerte celular programada que juega un papel crucial en el desarrollo del tejido y la homeostasis.Esta forma de muerte celular en general no est asociado con la generacin de la respuesta inflamatoria, y no hay evidencia de que la inmersin de las clulas apoptticas por los macrfagos en realidad puede provocar una respuesta anti-inflamatoria.Caspasas proapoptticas juegan un papel crucial en esta forma altamente regulada de muerte celular que se caracteriza por el desmantelamiento organizado de la clula.En contraste, necrosis, que resulta de la exposicin de las clulas a una amplia variedad de insultos txicos, se caracteriza por la distorsin y la ruptura de la membrana plasmtica y orgnulos.Hay ms pruebas de que NLRs regulan la muerte celular inducida por patgenos microbianos.Por ejemplo, la caspasa-1 juega un papel esencial en la induccin de una forma especializada de la muerte celular llamado pyroptosis que se desencadena por la infeccin de macrfagos con mltiples patgenos bacterianos intracelulares.Pyroptosis se asocia tpicamente con la rpida interrupcin de la integridad de la membrana celular y la maduracin de la pro-IL-1 .Caspasa-1 es esencial para la pronta induccin de la muerte celular, la inflamacin de la membrana, y la produccin de IL-1 en los macrfagos infectados conSalmonella, Pseudomonas, Shigella, Listeria, Legionellao cuando los macrfagos se estimulan con LT ntrax o con ATP En la presencia de ligandos microbianos, algunas toxinas tales como nigericina y la maitotoxina tambin parecen inducir pyroptosis Anlisis de los macrfagos deficientes en Nlrc4 revel que se requiere esta NLR para la induccin de pyroptosis desencadenada por la infeccin de macrfagos conSalmonellayShigellaque es consistente con su papel crtico en la activacin de caspasa-1.Curiosamente, ASC, que tambin es importante para la caspasa-1 de activacin, era prescindible para pyroptosis .Es importante mencionar queSalmonellaoShigellamuerte celular inducida slo se retrasa en ausencia de Nlrc4 o caspasa-1, lo que implica que la muerte celular inducida por estos patgenos intracelulares implica mecanismos de muerte celular alternos.Consistentemente, la infeccin de macrfagos conShigellaa altas proporciones de bacterias macrfagos induce necrosis, y este proceso ha demostrado ser independiente de la caspasa-1, pero dependen de NLRP3 y ASCFagocitos profesionales engullen y destruyen las bacterias patgenas por fagocitosis.El proceso de fagocitosis es esencial para la eliminacin de bacterias intracelulares y extracelulares.Para sobrevivir, las bacterias intracelulares deben evitar la maduracin del fagosoma para evitar la degradacin del patgeno en los lisosomas.Las bacterias utilizan diferentes estrategias para lograr esto.Por ejemplo,Salmonellay Legionelladetener la maduracin del fagosoma,M.tuberculosisevita la acidificacin del fagosoma, mientras queShigellayListeriaescapan del fagosoma en el citosol La evidencia reciente indica que los ligandos microbianos tambin pueden modular directamente la fagocitosis en macrfagos y clulas dendrticas a travs de las vas de sealizacin de TLR.