FUNDAMENTOS DE LAS PRUEBAS DIAGNOSTICAS UTILIZADAS PARA LA ... · electronica 60 835 0,06 123 I...

Química Biológica Patológica Tema 7: Hipotiroidismo Congénito Año: 2013

Área de Química Biológica Dra. Silvia M. Varas 60

13. FUNDAMENTOS DE LAS PRUEBAS DIAGNOSTICAS UTILIZADAS

PARA LA INVESTIGAR LA ETIOLOGÍA DEL DEFECTO EN LA

FUNCIÓN TIROIDEA. ALGORITMOS DIAGNOSTICOS

13.1. Captación y escaneo de radionucleidos en la glándula tiroides

13.1.1. Captación Tiroidea de Radioyodo

Es de gran valor en el diagnóstico de las enfermedades tiroideas ya que informa el

estado anatomo-funcional global y regional de la glándula, proporcionando

información única en ciertas condiciones patológicas. Esta basada en la capacidad de

las células tiroideas para acumular algunos radioisótopos emisores gamma, radiación

que es detectada por los equipos gamagrafo lineal (escáner) y cámara gama

obteniéndose una imagen que refleja el estado anatomo-funcional de la glándula.

Existe un número de radioisotopes avalables para estudios in vivo de la glándula

tiroides, ver Tabla N°9.

YODO-131- (131I): Históricamente ha sido el radionúclido mas comúnmente usado

para obtener imágenes tiroideas. Tiene la ventaja de ser barato y de fácil

disponibilidad. La alta energía de su emisión fotónica (365 KeV), su emisión beta y su

vida media física relativamente larga (8 días) limitan su uso.

YODO-123- (123I): Es el radioisótopo ideal por varias razones: la baja energía de su

emisión fotónica (30KeV), la ausencia de radiación beta y su corta vida media física

(13 horas). Tiene el inconveniente de su elevado costo.

PERTECNETATO-99m- (99mTc): Es el radioisótopo más utilizado en la actualidad.

Por ser un anión monovalente como el yodo, atraviesa la membrana basal

concentrandose en la glándula tiroidea. A diferencia del yodo, no se organifica. Tiene

la ventaja de la baja energía de su emisión fotónica (140 KeV), su corta vida media

física (6 horas) y rapidez de la exploración, pudiendo obtenerse imágenes

centellográficas 30 minutos después de su administración endovenosa.

Los isótopos con decaimiento lento tales como 125I y 131I, son especialmente

recomendados para estudios de largo término. Los de decaimiento rápido, tales como

123I y 132I, liberan una baja dosis de irradiación y eran preferidos en estudios de corto

tiempo.

Tanto el I123 como Pertecnetato- Tc99m, son preferidos para la captación tiroidea en

neonatos para minimizar la exposición radiactiva.



Tabla N°9: Isotopos comunmente usados para estudios “in vivo”. Nucleído Modo de

Decaimiento Físico

Tiempo de vida media (días)

Dosis de radiación estimada (mrad/uCi)

En tiroides Total en Cuerpo 131I β (0,606 MeV) 8,1 1,34 0,08 125I Captura

electronica 60 835 0,06

123I Captura electronica

0,55 13 0,03

132I β (2,12 MeV) 0,10 15 0,1 99mTc Transición

Isométrica 0,25 0,2 0,01

- La captación tiroidea de isótopos radioyodados por la glándula tiroides fue

utilizada en el pasado como una prueba básica para el diagnóstico de las

disfunciones tiroideas. En la actualidad, su empleo ha disminuido sin

embargo, su aplicación es todavía de gran valor en el diagnóstico de las

disgenesias de la glándula tiroides y en las alteraciones de las

dishormonogenesis con fallas en la organificación.

13.2- Centellografía tiroidea

Se define como la obtención de imágenes de la glándula tiroidea tras la

administración intravenosa de pertenectato de 99mTcO4- o la administración oral de

yodo radiactivo (123I- o 131I-). Se obtienen una o más imágenes planares de la tiroides

obtenidas con no mas 15-30 minutos post inyección intravenosa de 99mTc

(pertecnetato) o 3- 24 hs. después de la ingestión de 131NaI. La glándula tiroidea

atrapa el yodo y lo concentra con un índice de hasta 100:1 en relación al plasma,

incorporándolo a la hormona tiroidea (organificación).

.

13.2.1- Atrapamiento tiroideo de pertecnetato de sodio-Tc99m (NaO4Tc99m)

El pertecnetato de sodio Tc99m es atrapado pero no es organificado ni incorporado a

las hormonas tiroideas por la glándula tiroides. En el sujeto normal la glándula

tiroides concentra alrededor del 2% de la dosis administrada y la captación máxima

ocurre cerca de los 20 minutos después de la administración endovenosa; por

consiguiente, las imágenes se deben obtener dentro de los 30 minutos o unas pocas

horas después de la inyección. La dosis usual es de 1 a 2mCi, con la que se obtienen

excelentes imágenes gamagráficas. En una imagen en color, la escala de color



representa el funcionamiento de cada una de las zonas de la glándula,

correspondiendo los colores cálidos a las áreas más funcionales, figura 28. La

concentración habitualmente alta de estos radiotrazadores en la glándula tiroidea

permite una excelente visualización glandular salvo en el caso de alteración de la

captación o disminución intensa de la función tiroidea.

Figura Nº28: (A) En la tiroides normal, izquierda, aparecen los dos lóbulos tiroideos unidos por el istmo y a la derecha (B) una glándula ectopica ubicada en la parte posterior de la lengua "tiroides lingual".

13.2.2- Curva de Captación de 123I- o 131I por la glándula tiroidea

El fundamento de la prueba se basa en que el yodo radioactivo administrado por vía

oral se mezcla en forma uniforme con el yoduro endógeno en el liquido extracelular.

Aparte de la glándula tiroidea, otros tejidos como las glándulas salivales, mamas,

plexo coroideo y células parietales del estomago pueden extraer yodo desde la sangre,

pero la tiroides puede almacenar el yodo por mas tiempo debido a la organificación.

El yodo que no es atrapado por la tiroides es eliminado por los riñones.

La captación de radioyodo varía en relación directa al estado funcional del tiroides y

en relación inversa a la concentración plasmática de yoduro. En las primeras horas el

contenido de yodo radioactivo aumenta rápidamente para después disminuir hasta

llegar a un valor meseta, ver figura 29.

TECNICA

- Se miden el Standard y la dosis a administrar al paciente

- En condiciones de ayuno de 4 horas, se administra al paciente por via oral 5 a 10 a

Ci de Na I-131.

- Las cuentas en la región tiroidea son medidas a las 2, 24 y 48 horas después



- El background (radioactividad de fondo) de los tejidos blandos se obtiene en el

muslo o usando el filtro "B" en el cuello.

% Captación Tiroidea = Cuentas en tiroides - Cuentas del background x 100

Cuentas administradas (Standard)

El porcentaje de captación de radioyodo I-131 refleja la función potencial de la

glándula. La evaluación del verdadero estado funcional requiere del dosaje de las

hormonas tiroideas T3 y T4 y de la Tirotrofina (TSH).

Los valores normales de captación de radioyodo son geográficamente dependientes

(más altos en sujetos de la sierra que aquellos que viven en la costa) y la misma está

influenciada por múltiples factores: medicamentos, agentes de contraste yodado,

aporte dietético de yodo y hormonas tiroideas.

El porcentaje de captación de yodo radioactivo tiroideo (RAIU, radioactive iodide

uptake) es calculado de las cuentas acumuladas por unidad constante de tiempo. El %

de RAIU entre 1-5 horas después de la administración del isótopo es la más usada. La

curva obtenida es como la de la siguiente figura:

Figura Nº29: Curvas de captación del precursor iodado vs tiempo (expresado en minutos), en una glándula

tiroidea normal

13.2.3- Prueba de Descarga con Perclorato

En la glándula tiroides normal el yoduro incorporado se organifica rápidamente

incorporándose a las yodotirosinas (MIT y DIT), existiendo una fracción pequeña de

yoduros inorgánicos intratiroideos. La administración de perclorato por vía oral, por

acción competitiva, bloquea la captación de radioyodo por el tiroides y libera el yodo



inorgánico intratiroideo, pero no el organificado. Aparte de perclorato, tiocianato y

tecnecio actúan de la misma forma.

Fundamento: El perclorato inhibe la función de normal del NIS, compitiendo con el

yodo, el cual es desplazado al exterior del tirocito cuando se encuentra como ión

yoduro, es decir, cuando no pudo ser organificado. Esta descarga o desplazamiento de

yoduro es la que se pone en evidencia en la prueba de perclorato

TECNICA: (en la prueba estándar)

- Se realiza una administración de una dosis trazadora de 131I, se miden las cuentas

sobre la región tiroidea en intervalos cortos (cada 10-15 minutos). Durante 2 horas.

- A continuación se administra por vía oral 1 g de perclorato de potasio y se controla

la captación durante las siguientes 2 horas, cada 10-15 minutos.

- En los sujetos normales, la incorporación del radioyodo a la célula tiroidea cesa

luego de la administración del inhibidor, pero existe escasa pérdida de la actividad

“acumulada” anteriormente a la administración del inhibidor, por el simple hecho de

que el yodo no esta como yoduro sino formando parte de yodotirosinas y

yodotironinas. Se produce aplanamiento de la curva de captación, ya que se bloquea

la fase de transporte. Ver Figura Nº27.

- Cuando la pérdida de radioyodo es del 10% ó más, está indicando que se acumula

yoduro por un defecto en la organificación. La severidad del defecto es proporcional

a la magnitud de la descarga del radioiodo, y es completa cuando se pierde toda la

actividad acumulada por la glándula se pierde, significando que el defecto de

organificación es total.

- Hay patologías tiroideas donde el defecto de organificación es parcial, como el

síndrome de Pendred, donde la descarga del radioyodo producido por el perclorato

también es parcial.

- Cuando el defecto es TPO, DUOX y DUOX A totalmente inactiva, la descarga de

yodo es completa. Figura Nº30.



Figura Nº30: Curva de descarga con perclorato. Se muestran las tres situaciones clásicas: respuesta normal (donde no se descarga yoduro intratiroideo); descarga parcial (solo se descarga el % del radioyodo que no ha sido organificado y descarga total (por bloqueo completo de la organificación).

13.3. Ultrasonografia de la Glandula Tiroides

Es útil para confirmar verdades aplasias tiroideas. La ultrasonografía doppler color

es capaz de detectar tejidos tiroides ectópicos en un 90% de infantes. La

ultrasonografía puede confirmar una glándula agrandada, sugiriendo

dishormonogenesis.



Figura Nº 31: Tamaño de tiroides y parámetros bioquímicos de pacientes con hipotiroidismo congénito. Modificado de Targovnik y col. (2010), modificado.

13.4- Determinación de Tiroglobulina (Tg) Sérica

Los niveles de Tg sérica reflejan la cantidad de tejido tiroideo y generalmente se

incrementa con aumento de la actividad tiroidea, como cuando TSH esta elevada.

Muir y col. demostró que los niveles de Tg fueron muy bajos en neonatos con aplasia

tiroidea (y ausente si se mide a unas pocas semanas del nacimiento), intermedia con

glándulas ectópicas y muy elevadas en casos de glándulas agrandadas.

La determinación de Tg sérica puede ser usada en casos de ausencia en la captación

de radionucleídos. Si los niveles de de Tg esta incrementado, esto sugiere que la

glándula tiroidea esta presente y el neonato puede tener una mutación que inactiva el

R-TSH, un defecto en el atrapamiento o Ac-TRB maternos, mas que aplasia.

13.5- Anticuerpos anti-tiroides

La enfermedad autoinmune tiroidea en la madre puede estar asociada con la

producción de un anticuerpo bloqueante del receptor de tirotrofina (TRB-Ab). Este



anticuerpo cruza hacia el feto y el bloquea la unión de TSH e inhibe el desarrollo y la

función de la glándula tiroides del feto. La enfermedad tiroidea autoinmune materna

es relativamente común: 5% de las mujeres en edad reproductiva tienen Ac anti-Tg

(TgAb) o Ac anti-peroxidasa (TPOAb). Sin embargo, los TRB-Ab de la madre son

relativamente poco frecuente, causando hipotiroidismo congénito transitorio en

aproximadamente 1: 100.000 recién nacidos.

Figura Nº32: Recomendación para la detección del hipotiroidismo congénito transitorio, tomado de la Guía de Consenso para el Diagnóstico y Seguimiento de la Enfermedad Tiroidea: Liliana M. Bergoglio y Jorge H. Mestman.

13.6- Determinación Urinaria de derivados iodados

Si un infante con hipotiroidismo congénito nace en un área de deficiencia de yodo

endémica, o si hay una historia de exposición de yodo, la determinación de yodo en

orina puede confirmar un exceso o déficit nutricional de yodo. El iodo en orina de 24

hs en neonato es cercano al valor de su incorporación; en neonato es

aproximadamente entre 50 y 100 microgramos.

13.7- Mutaciones Genéticas

El estudio molécular es recomendado en defectos específicos: mutaciones en el gen

de la Peroxidasa Tiroidea ( por ejemplo en un neonato con bocio con aumento de la

captación de radioisotopos y test + de descarga de perclorato.

Mutaciones en TTF-1, NKX2.1 o PAX-8 se encuentran en solo 2% de los casos de

disgenesis tiroidea. Los laboratorios de distintas parte del mundo testean para los

siguientes desordenes genéticos:

• Mutaciones TSH β

• Mutaciones que inactivan R-TSH

• Disgenesis Tiroidea

−−−− Mutaciones en Fox E2 (TTF-2)

−−−− Mutaciones en NKX2.1 (TTF1)



−−−− Mutaciones en PAX8

−−−− Mutaciones en NKX2.5

• Dishormonogenesis Tiroidea

−−−− Mutaciones en el cotransportador Na-I, NIS

−−−− Mutaciones en DUOX2 y DUOX A2

−−−− Mutaciones en Tiroperoxidasa

−−−− Mutaciones en el gen Pendrina

−−−− Mutaciones Tiroglobulina

−−−− Mutaciones en la Deiodinasa

• Defecto en el transporte de hormonas tiroideas

−−−− Mutaciones en MCT8

14. DIAGNOSTICO: RASTREO NEONATAL

La prevalencia del hipotiroidismo congénito primario (HC) (aproximadamente

1:3500 nacimientos) es mayor que la del hipotiroidismo central (hipotalámico o

hipofisario) (aproximadamente 1:100.000). La prevalencia es más elevada en ciertos

grupos étnicos y en las regiones del mundo con deficiencia de yodo. Durante los

últimos 25 años, el screening para el hipotiroidismo congénito se ha realizado en

gotas de sangre entera, sobre papel de filtro, utilizando T4T o TSH como ensayos

primarios. Esto constituye una práctica establecida en muchos países, como parte de

los programas de pesquisa para una diversidad de patologías genéticas. Con el

propósito de maximizar su eficiencia, estos programas con frecuencia se centralizan o

regionalizan y operan según pautas estrictas con requerimientos de autorización para

su concreción. En 1993 la American Academy of Pediatrics y la European Society for

Pediatric Endocrinology publicaron recomendaciones para el screening de HC que

fueron actualizadas en 1999 (478- 480).

La disgenesia tiroidea provocada por aplasia, hipoplasia o tiroides ectópica es la

causa más común de hipotiroidismo congénito y representa aproximadamente el 85%

de los casos. Varios centros de screening han informado mutaciones inactivantes en

el receptor de TSH, pero, aún se desconoce su prevalencia real. Las mutaciones de los

genes que codifican para los factores de transcripción tiroideos FOX E1, NKX2-1,

PAX-8 y NKX2-5 son causas de disgenesias tiroideas. Estos factores desempeñan un



rol fundamental en el control de la morfogénesis, diferenciación y desarrollo normal

de la tiroides fetal, y se unen a los promotores de Tg y TPO para regular la producción

de hormona tiroidea.

La interpretación correcta de la función tiroidea del recién nacido, requiere la

comprensión de la interacción entre la madre y el feto. El yodo, la hormona

liberadora de tirotrofina o TRH, los fármacos antitiroideos y los anticuerpos IgG

TRB-Ab atraviesan la placenta con facilidad. No hay pasaje transplacentario de TSH

ni de triyodotironina. Por el contrario, en oposición a lo que se creía anteriormente,

en la actualidad se reconoce que la tiroxina, atraviesa la placenta en cantidades

suficientes como para proteger al feto hipotiroideo de las consecuencias de la

deficiencia de tiroxina, hasta su detección mediante programas de screening

neonatal. Inmediatamente después del parto se produce un pico de TSH en el

neonato durante las primeras 24 horas, supuestamente en respuesta a la exposición

al frío. En el recién nacido a término, durante las primeras 48 horas de vida, la

tiroxina circulante duplica o triplica su nivel en comparación con los niveles adultos,

luego se estabiliza y retorna a los niveles observados en el cordón en 5-6 días. Este

patrón de respuesta, en el niño prematuro es menos marcado y se relaciona

inversamente con la inmadurez. Las concentraciones de T4 circulante y de TSH

permanecen sobre los niveles de los adultos durante la lactancia y disminuyen en la

niñez hasta alcanzar las concentraciones de los adultos después de la pubertad (Tabla

Nº 10).

Tabla Nº10 : Rangos de referencia relativos para TSH y T4L durante la gestación e infancia

Edad TSH Relación Niño/Adulto

Rango TSH mUI/L

T4L Relación

Niño/Adulto

Rangos de T4L pmol/L (ng/dl)

Feto a mitad de la gestación

2,41 0,7-11 0,2 2-4 (0,15-0,34)

Suero del cordón de neonatos con

bajo peso al nacer

4,49 1,3-20 0,8 8-17 (0,64-1,4)

Recién nacidos a término

4,28 1,3-19 1 10-22 (0,8-1,9)

3 días 3,66 1,1-17 2,3 22-49 (1,8-4,1) 10 semanas 2,13 0,6-10 1 9-21 (0,8-1,7)

14 meses 1,4 0,4-7,0 0,8 8-17 (0,6-1,4) 5 años 1,2 0,4-6,0 0,9 9-20 (0,8-1,7)

14 años 0,97 0,4-5,0 0,8 8-17 (0,6-1,4) Adultos 1 0,4-4,0 1 9-22 (0,8-1,8)



14.1. Estrategias de Screening Los métodos de screening deberían ser de bajo costo y fáciles de realizar.

La mayoría de los programas de screening para el hipotiroidismo congénito se basan

en métodos que eluyen gotas de sangre sobre papel de filtro, extraídas del talón de los

recién nacidos. Los reactivos para la determinación de hormonas tiroideas en el

eluído generalmente requieren ciertas modificaciones para ser usados en diferentes

autoanalizadores para inmunoensayos. Hay dos formas de realizar el screening de

función tiroidea en muestras de gotas de sangre, la determinación de T4T o de TSH,

como ensayos primarios. Con cualquiera de las dos, los resultados se deberían

interpretar utilizando rangos de referencia ajustados para la edad.

14.2- Determinaciones en eluídos de papel de filtro

Las determinaciones que se realizan en eluídos de papel de filtro no son diagnósticas.

Los valores apenas son semi cuantitativos y ayudan a identificar individuos que

probablemente presenten hipotiroidismo congénito. Todo resultado anormal en el

screening se debe confirmar con ensayos tiroideos cuantitativos en suero.

14.3- Ensayos confirmatorios para resultados de screening (T4T o TSH)

anormales

Las muestras de sangre del neonato para confirmar un resultado positivo se deberían

extraer por punción venosa.

Algunos programas en Europa proponen ensayos de seguimiento sólo para el infante

y en algunos casos también se investiga el estado tiroideo de la madre utilizando

determinaciones de T4L, TSH y TPOAb.

Verificar la presencia de anticuerpos bloqueantes del receptor de TSH en la madre.

Usar métodos e intervalos de referencia específicos para la edad para T4T y TSH.

14.4- Ensayos para conocer la Etiología de Hipotiroidismo Congénito



Figura Nº33: Patologías tiroideas asociadas a HC por dishormonogenesis e HC transitorio.

La figura 33 y la tabla 11 muestra los ensayos que se pueden utilizar para establecer el

diagnóstico de HC e investigar su etiología. La solicitud de dichos ensayos es

responsabilidad del endocrinólogo pediatra y no del programa de screening. La

centellografía tiroidea es útil para documentar la presencia de cualquier tejido

tiroideo presente y su localización. Las determinaciones de tiroglobulina sérica son

más sensibles que la centellografía para la detección de tejido tiroideo residual

funcionante y pueden ser normales en casos donde la centellografía no demuestre

captación del trazador utilizado. La presencia de glándula tiroides se determina mejor

por ecografía la cual puede realizarse después del inicio del tratamiento. La

centellografía con I123

no está disponible en todos los países. Es posible no obtener

captación en la centellografía y observar claramente tejido tiroideo en la ecografía. En

estos casos, los ensayos deberían dirigirse hacia la búsqueda de un error congénito en

la síntesis de T4 (~ 10% de los casos) o a una causa transitoria como los anticuerpos

bloqueantes del receptor de TSH adquiridos por pasaje transplacentario.

Una respuesta >15% en una prueba de descarga de perclorato sugiere un trastorno

congénito del metabolismo. Los laboratorios especializados ofrecen ensayos que

incluyen determinación de yoduria, ensayos para mutaciones en un gen específico

como el NIS, TPO o tiroglobulina. Con mayor frecuencia, pueden ocurrir defectos en

la oxidación y organificación del yoduro y defectos de acoplamiento resultantes de



una mutación en el gen de TPO. Las mutaciones en el gen de tiroglobulina causan

síntesis anormal de tiroglobulina que pueden generar un defecto en la proteólisis y en

la secreción de la T4. Las mutaciones en los genes de las deyodinasas provocan

defectos en las mismas.

Tabla Nº11 : Procedimientos Diagnósticos para la Evaluación del Hipotiroidismo Congénito (HC)

Recién Nacido: TSH T4L

Madres: TSH T4L TPOAb

Para establecer la etiología

Recién nacido: • Determinar el tamaño y la posición de la glándula tiroides mediante: - Ecografía - Centellografía con Tc 99m o con I123 • Estudios funcionales: - Captación de I123 - Tiroglobulina sérica (Tg) • Sospecha de error congénito en la síntesis de T4: - Captación de I123 y prueba de descarga de perclorato • Sospecha de exposición o deficiencia de yodo: -Determinación de yodo urinario

Madres: Presencia de enfermedad autoinmune: -Anticuerpos anti- receptor de TSH (TRAb) (si están presentes en la madre, determinarlos en el recién nacido)

14.4.1-Tiroglobulina (Tg)

La tiroglobulina (Tg), proteína precursora de la síntesis de las hormonas tiroideas se

puede detectar en el suero de la mayoría de los individuos normales si se utiliza un

método sensible.

El nivel de Tg sérica está influido por tres factores principales:

(1) la masa de tejido tiroideo diferenciado presente;

(2) cualquier inflamación o lesión de la glándula tiroides que provoque liberación de

Tg; y

(3) el grado de estimulación del receptor de TSH (por TSH, hCG o TRBAb).

Una concentración elevada de Tg sérica es un indicador no específico de disfunción

tiroidea. La mayoría de los pacientes con Tg sérica elevada presentan alteraciones

tiroideas benignas. La Tg sérica se utiliza como marcador tumoral en los pacientes

con diagnóstico de cáncer diferenciado de tiroides (CDT). Aproximadamente dos



tercios de estos pacientes presentan un nivel pre-quirúrgico elevado de Tg sérica que

confirma la capacidad del tumor de secretar Tg y valida su uso como marcador

tumoral post-quirúrgico. Por el contrario, cuando la concentración pre-quirúrgica de

Tg sérica no supera los valores normales, no existe evidencia de que el tumor secrete

Tg, y un valor post-quirúrgico indetectable es menos tranquilizador. En esos

pacientes una concentración post-quirúrgica detectable de Tg sérica podría reflejar la

presencia de una importante masa tumoral. De hecho, en general, los cambios post-

quirúrgicos representan cambios en la masa tumoral, siempre que se mantenga un

nivel constante de TSH mediante terapia con L-T4.

14.4.1.1- Valores de Referencia de Tg Sérica (a) Individuos Eutiroideos Normales

Las concentraciones de Tg sérica presentan una distribución normal logarítmica en

los individuos eutiroideos. Los valores suelen ser ligeramente más elevados en las

mujeres, pero no es necesario establecer rangos de referencia en relación con el

género. El hábito de fumar es un factor asociado con bocio y valores elevados de Tg

sérica. Los rangos de referencia de Tg varían según la zona geográfica, ya que reflejan

la disponibilidad e ingesta de yoduro. La selección de individuos para la cohorte

normal para determinar el rango de referencia de Tg debería respetar los siguientes

criterios de exclusión:

� Bocio

� Consumo de cigarrillos

� Antecedentes personales o familiares de enfermedad tiroidea

� Presencia de autoanticuerpos tiroideos (TgAb o TPOAb)

� TSH sérica < 0.5 mUI/L o >2.0 mUI/L

� Embarazo

Se ha informado que los niveles de tiroglobulina en suero fueron:

- Muy bajos en recién nacidos con aplasia de la tiroides (media de 12 ng/ml, rango de

2-54 ng/ml),

- Intermedios en glándulas ectópicas (media de 92 ng/ml, rango de 11 a 231 ng/ml), y

- Muy altos en los casos asociados con glándulas eutópicas agrandadas (media de

226 ng/ml, rango de 3 a 425 ng/ml).



Figura Nº34: Hallazgos en estudios diagnósticos para identificar la etiología del hipotiroidismo congénito.

La Franch SH et al.(2010).

14.5- DISGENESIAS TIROIDEAS

Figura Nº35: Mutaciones asociadas a las disgenesias tiroideas. Estas representan cerca del 2% de las disgenesias, el 98% es de origen desconocido. La Franch SH et al.(2010)

14.5.1- FOXE1

FOXE1, también llamado TTF-2, es un factor de transcripción que contiene un

dominio forkhead y un tramo de longitud variable de polialanina. Los mapas de genes

en el cromosoma 9q22 y codifica para una proteína de 42 kDa.



Mutaciones homocigóticas en el gen FOXE1 han sido informadas en pacientes

afectados por el síndrome de Bamfort. Este síndrome se caracteriza por paladar

hendido (labio leporino), atresia de coanas bilateral, el pelo de punta y atireosis.

Todos los miembros afectados son homocigotos para mutaciones puntuales con

cambio de sentido en aminoácidos conservados de FOXE1. Las proteínas mutantes,

cuando se ensaya in vitro, muestran una reducción tanto en la actividad de unión a

ADN y la transcripción.

Mientras que en ratones la ausencia de FOXE1 causa ya sea atireosis o ectopia, en los

seres humanos las mutaciones en FOXE1 nunca se han asociado a la ectopia tiroidea

Figura Nº36: Síndrome de Bamforth- Lazarus. Infante de 8 meses de edad con una mutación homocigota en el gen TTF-2.

14.5.2- NKX2-1:

En el primer año de vida, se produce hipotonía muscular, que es seguido por el

defecto de corea (contracciones migratorias irregulares, involuntarias de las

extremidades) o atetosis (movimientos lentos, continuos e involuntarios de contoneo

de los dedos, los brazos, las piernas y el cuello) durante el desarrollo motor.

Durante la adolescencia, el trastorno del movimiento no se deteriora, y se observó

una mejora de la corea en algunos pacientes adultos.

La mayoría de los pacientes con mutaciones del gen NKX21 presentan un

hipotiroidismo congénito leve o grave en asociación con síntomas variables

pulmonares, así como alteraciones neurológicas, como la severa coreoatetosis, ataxia

y otros trastornos del movimiento.

Los recién nacidos y los bebés han muerto por insuficiencia pulmonar severa a pesar

de sólo sufrir un hipotiroidismo leve, mientras que otros pacientes tienen severos



defectos motores, pero con una función normal de la tiroides y sin presentar síntomas

pulmonares.

14.5.3- PAX8

La participación de PAX8 se ha descrito en casos esporádicos y familiares de

hipotiroidismo congénito con disgenesias tiroideas. Se ha descrito para los casos

familiares que todos los individuos afectados son heterocigotos para las mutaciones y

de transmisión autosómica dominante con penetrancia incompleta y expresividad

variable. En la mayoría de los casos con hipotiroidismo congénito es debido a la

hipoplasia de tiroides, sin embargo, se han descrito tres pacientes con atireosis y dos

con ectopia tiroidea.

Este defecto en disgenesia tiroidea conduce a una hipoplasia variable y

potencialmente asimétrica de la glándula tiroides. El hipotiroidismo puede ser leve, y

algunos pacientes manifiestan una elevación de los niveles de TSH más tarde durante

la niñez por esto se escapa del diagnóstico por screening neonatal.

Pax8 es también expresado en los terminales de los uréteres y el mesonefros en la

etapa embrionaria, esto explica el elevado índice de incidencia en las malformaciones

genitourinarias en pacientes con hipotiroidismo congénito.

14.5.4- NKX2-5:

En los seres humanos, NKX2-5 es esencial para la normal morfogénesis, la

miogénesis y la función cardiaca. Varias mutaciones con pérdida de función en

NKX2-5 se han descrito en pacientes con enfermedades cardíacas congénitas. En

humanos, heterocigotos de NKX2-5 se han asociado a la presencia de tiroides

ectópica.

14.5.5- TSHR:

Se han informado varios pacientes con mutaciones en TSHR heterocigotos u

homocigotas con pérdida de función (tabla 4). La enfermedad, conocida como

resistencia a la tirotropina (OMIM # 275200) se hereda como un rasgo autosómico

recesivo y los pacientes se caracterizan por niveles séricos elevados de TSH, la

ausencia de bocio con una glándula normal o hipoplasia, y niveles séricos normal a



muy bajos de hormonas tiroides. Las manifestaciones clínicas son muy variables y

abarca desde estados eutiroideos, hipertiroideos a severo hipotiroidismo.

Debido a que el gen que codifica, TSHR, se expresa únicamente durante el desarrollo

fetal las mutaciones que lo inactivan con un componente heterocigotos u

homocigotos conducen a hipoplasia y no a una glándula ectópica o agenesia de la

glándula. Una inactivación menos severa del receptor de TSH también puede resultar

en niveles de TSH ligeramente elevados con niveles normales de T4.

15- PESQUISA NEONATAL EN ARGENTINA

Desde el año 1986 la pesquisa neonatal de la fenilcetonuria es obligatoria en nuestro

país por la ley 23.413, por su parte la ley 23.874 incorporó la investigación del

hipotiroidismo congénito y en enero de 1995 al sancionarse la ley 24.438 se incorporó

la Pesquisa de Fibrosis Quística al recién nacido. El Poder Ejecutivo reglamentó las

dos primeras normas a través del Decreto 1316/94 y dispuso que la toma de muestra

para la detección precoz de Fenilcetonuria e Hipotiroidismo congénito en los niños

recién nacidos deberá realizarse en un plazo no mayor de los siete días de producido

el nacimiento y que no sea anterior a las veinticuatro horas de iniciarse la

alimentación láctea. Se determina los niveles de T4 libre (FT4) y TSH neonatal en

sangre del neonato. La misma se realiza en una forma relativamente fácil con unas

poca gotas de sangre obtenido por punción del talón de todos los recién nacidos. El

fundamento de esta determinación es la detección precoz del hipotiroidismo

congénito evitando los daños sobre la maduración del cerebro y el retraso mental de

carácter irreversibles.

La gran mayoría de los pacientes con hipotiroidismo congénito detectado por rastreo

neonatal tienen una malformación de la tiroides.

Debido al numerosas causas que pueden generar el hipotiroidismo neonatal el

diagnostico diferencial se realiza midiendo: concentraciones plasmáticas de FT4,

TSH, captación de 123I y perclorato de sodio, pépticos yodinados en orina y

completados con estudios médicos como realización de ultrasonido y centellografía

de la glándula. Ver Figura N° 37. Estos estudios se complementan con la realización

de estudios moleculares previo la extracción de ADN a partir de leucocitos

circulantes.



FIGURA 37: Algoritmo diagnostico del hipotiroidismo congénito. Modificado de Rastogi & LaFranchi.

15. MANIFESTACIONES CLINICAS DEL HIPOTIROIDISMO

NEONATAL

Durante los primeros años de vida los pacientes con severa hipotiroidismo muestran

manifestaciones clínicas tales como una fontanela posterior abierta, prolongada

ictericia, problemas para alimentarse, lengua larga e hipotonía muscular. Formas

suaves de hipotiroidismo pueden ser no detectado por años. El desarrollo de bocio es

exclusivamente atribuido con elevados niveles de TSH plasmáticos genera

proliferación de la tiroides y formación de nódulos.

El hipotiroidismo congénito es una de las mayores causas prevenibles causas de

retardo en el neuro-desarrollo junto con otros signos (ver Tabla12). El

hipotiroidismo congénito tiene un frecuencia en alrededor 1: 3500 recién nacidos y

tiene mayor prevalencia en mujeres que en varones (en una relación 2:1).



Tabla Nº12: Características clínicas del hipertiroidismo congénito

Al Nacimiento Mayor peso al nacimiento >4 Kg, hipotermia transitoria, bocio,

llanto anormal.

Signos

Tempranos

Hipoactividad, dificultad para alimentarse, falla de la ganancia de

peso, constipación, distensión abdominal, prolongada ictericia (> 3

días), problemas respiratorios, letargia

Signos Tardíos Hernia umbilical, macroglosia, mixedema, baja respuesta, desarrollo

atrasado, contipación, hipotonía, falla en el crecimiento.

16. OBJETIVO DEL TRATAMIENTO

La asociación Americana y Europea de Pediatría (2006) aconsejan:

� Mantener los niveles de T4 libre o T4 total séricos en el rango normal o normal

alto durante los primeros años de vida

� Los valores séricos buscados durante el primer año de vida son:

- T4: 130-206 nmol/L (10-16µg/dl)

- T4 libre: 18-30 pmol/L (1,4-2,3µg/dl)

- TSH: < 5 mUI/L

Los infantes que tuvieron concentraciones de T4 séricas debajo de 10 µg/dl en el

primer año de vida, acompañado con niveles séricos de TSH >15mU/L mostraron

que tenían menor Coeficiente Intelectual (CI) que los que tuvieron T4 séricas

mayores a 10 µg/dl.

ESQUEMA DE MONITOREO:

La asociación Americana y Europea de Pediatría (2006) aconsejan la evaluación

clínica y niveles séricos de T4 o T4 libre y TSH en:

- Luego de 2°y 4° semanas después de la iniciación del tratamiento con L-

Tiroxina

- Cada 1 o 2 meses durante los primeros 6 meses de vida

- Cada 3 o 4 meses entre los 6 meses y 3 años de vida

- Cada 6-12 meses mientras se completa su crecimiento

- 4 semanas después de cualquier cambio de dosis.

Mas frecuentemente si los resultados son anormales o no cumplen con lo

esperado.



17. RESULTADOS DEL PROGRAMA DE PESQUISA EN ARGENTINA

Borrajo y col (2007) evaluaron 1.377.455 recién nacidos en la provincia de Buenos

Ares, que representaron una cobertura del 56,8% de todos los nacidos vivos de la

provincia. Se confirmaron 568 casos de hipotiroidismo congénito, con una incidencia

de 1:2.425 y un valor predictivo positivo de la pesquisa del 88,1%. La Figura Nº30

muestra el algoritmo seguido por el programa actual de la pesquisa. La confirmación

diagnóstica y el seguimiento de los pacientes se realizan por estudios de laboratorio y

estudios por imágenes.

Figura Nº38: Algoritmo de pesquisa neonatal de Hipotiroidismo Congénito del Programa de Diagnóstico y Tratamiento de Enfermedades Congénitas (PRODYTEC).



18. RESUMEN GENERAL DE PATOLOGIAS HIPOTIROIDEAS CONGENITAS

En el Tabla Nº13 podemos resumir las características principales de cada desorden

genético que cursa con hipotiroidismo.

TABLA Nº13: CLASIFICACION DE DESORDENES GENETICOS HALLADOS EN PACIENTES CON HIPOTIROIDISMO CONGENITO

Gen Función de la

Proteína Herencia Malformación

asociada Niveles de Hormona Tiroideas

Hipotiroidismo Central TSHβ Subunidad TSH AR TSH � o N

TRHR Receptor TRH AR TSH N POU1F1 FT de Hipofisis AR/AD Deficiencia GH, PRL TSH � o

suavemente � PROP1 “ AR DHPC LHX3 “ AR DHPC, espina cervical

rígida

LHX4 “ AD DHPC, defecto silla turca HESX1 “ AR/AD DHPC, displasia septo-

optica

PHF6 “ Ligado al X DHPC, epilepsia, displasia septo-optica

Aplasia o Hipoplasia Tiroidea R-TSH R de TSH AR TSH N o � PAX8 FT de Tiroides AD Agenesis renal TSH � TTF1 “ AD Coreoatetosis, enfermedad

pulmonar

TTF2 “ AR Atresia coanal, paladar hendido

GαS1 Prot. de señalamiento AD Osteodistrofia TSH N

Síntesis Anormal de Hormonas Tiroideas TPO Peroxidasa AR �Tg y �TSH DUOX2 Oxidasa AR DUOXA2 AR Tg Tiroglobulina AR Pendrina Transporter anionico AR Pérdida de la audición NIS Simporter Na/I AR DEHAL1 Deshalogenasa1 AR Defectos de la acción de hormonas tiroideas MCT8 Transportador de T3

transmembrana Ligado al X Anormalidades

neurológicas severas �fT4, �fT3 y �TSH

R HT β R HT nuclear AD/AR Hiperactividad, desorden de aprendizaje

�TSH

DHPC: deficiencia de hormona pituitaria combinada fT4 o fT3: T4 o T3 libre Modificado de Kratzsch y col. 2007

Nota:

Yodo: en este capitulo nos referimos al yodo en general, yodo molecular a I°2 y yoduro al anion I-.



19. BIBLIOGRAFIA

- Vassart G, Dumont JE and Refetoff S. Thyroid Disorders. Chapter 93. Pag. 2883-2928. The metabolic and molecular basis of inherited disease. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS & Valle D. 7º Edition. 1995. New York Mc Graw-Hill. - Samuel Refetoff , Jacques Dumont, Gilbert Vassart. PART 18: HORMONES. Chapter 158: Thyroid Disorders. 2011. The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Editors: Valle, Beaudet, Vogelstein, Kinzler, Antonarakis & Ballabio. Editors Emeritus: Scriver, Childs & Sly - Rastogi MV, LaFranchi SH. Congenital hypothyroidism. Journal of Rare Diseases 2010, 5:17 - Targovnik HM, Esperante SA, Rivolta CM. Genetics and phenomics of hypothyroidism and goiter due to thyroglobulin mutations. Molecular and Cellular Endocrinology 322 (2010) 44–55 - Ides M. Colin, Jean-Francois Denef, Benoit Lengele, Marie-Christine Many, and Anne-Catherine Gerard. Recent Insights into the Cell Biology of Thyroid Angiofollicular Units. Endocrine Reviews, (2013), 34(2):209–238 - Custodia García-Jiménez and Pilar Santisteban: TSH Signalling and Cancer. Arq Bras Endocrinol Metab 2007; 51/5: 654-671. I.C. Nettore, V. Cacace, C. De Fusco, A. Colao, P.E. Macchia: The molecular causes of thyroid dysgenesis: a systematic. Review. J. Endocrinol. Invest. First published ahead of print May 22, 2013 as DOI: 10.3275/8973 Annette Grüters and Heiko Krude. Detection and treatment of congenital hypothyroidism. 2012. Nat. Rev. Endocrinol. 8, 104–113. Liliana M. Bergoglio y Jorge H. Mestman. NACB: Guía de Consenso para el Diagnóstico y Seguimiento de la Enfermedad Tiroidea. Stuart K. Shapira, Michele A. Lloyd-Puryear and Coleen Boyle. Future Research. Directions to Identify Causes of the Increasing Incidence Rate of Congenital Hypothyroidism in the United States. Pediatrics 2010;125; S64 Richard S. Olney, Scott D. Grosse and Robert F. Vogt, Jr. Prevalence of Congenital Hypothyroidism-Current Trends and Future Directions: Workshop Summary, Pediatrics 2010;125; S31 Mario De Felice and Roberto Di Lauro. Minireview: Intrinsic and Extrinsic Factors in Thyroid Gland Development: An Update. Endocrinology 152: 2948–2956, 2011 Henrik Fagman1 and Mikael Nilsson. REVIEW. Morphogenetics of early thyroid development. Journal of Molecular Endocrinology (2011) 46, R33–R42 Pia Hermanns, Helmut Grasberger, Samuel Refetoff, and Joachim Pohlenz. Mutations in the NKX2.5 Gene and the PAX8 Promoter in a Girl with Thyroid Dysgenesis. J Clin Endocrinol Metab, June 2011, 96(6):E977–E981 - Elif Karakoc-Aydiner1, Serap Turan, Ihsan Akpinar, Fuat Dede, Pinar Isguven, Erdal Adal, Tulay Guran, Teoman Akcay and Abdullah Bereket. Pitfalls in the



diagnosis of thyroid dysgenesis by thyroid ultrasonography and scintigraphy. European Journal of Endocrinology 166 43–48 - Léa Maria Zanini Maciel, Edna Teruko Kimura, Célia Regina Nogueira, Glaucia Maria F. Silva Mazeto, Patrícia Künzle Ribeiro Magalhães, Marilza Leal Nascimento, Suzana Nesi-França, Sandra E. Vieira. Congenital hypothyroidism: recommendations of the Thyroid Department of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57/3 185 - Stefanie Wildi-Runge, Sophie Stoppa-Vaucher, Raymond Lambert, Sophie Turpin, Guy Van Vliet, and Johnny Deladoe. A High Prevalence of Dual Thyroid Ectopy in Congenital Hypothyroidism: Evidence for Insufficient Signaling Gradients during Embryonic Thyroid Migration or for the Polyclonal Nature of the Thyroid Gland? J Clin Endocrinol Metab 97: E978–E981, 2012 - Johnny Deladoey. Congenital Hypothyroidism due to Thyroid Dysgenesis: From Epidemiology to Molecular Mechanisms. Chapter 13. - María Cecilia Olcese, Fiorella S. Belforte, Cintia E. Citterio, Héctor M. Targovnik, Carina M. Rivolta: Estructuras del NIS, TPO, Tiroglobulina, Enzimas generadoras de H2O2, Pendrina y Receptor de TSH. Capitulo 8. Paginas 1-27. Tratado Argentino de Tiroides. 2010. E- book patrocinado por Química Montpellier y editado por el Dr.Hugo Niepomniszcze. www.tratadodetiroides.com.ar - María Cecilia Olcese, Cintia E. Citterio, Fiorella S. Belforte, Héctor M. Targovnik y Carina M. Rivolta: Bases moleculares de los errores congénitos de la Hormonogénesis Tiroidea. Capitulo 38. Paginas 1-41. Tratado Argentino de Tiroides. 2010. E- book patrocinado por Química Montpellier y editado por el Dr.Hugo Niepomniszcze. - Byeong-Cheol Ah: Sodium Iodide Symporter for Nuclear Molecular Imaging and Gene Therapy: From Bedside to Bench and Back. Theranostics 2012, 2(4) - Hidemi Ohye and Masahiro Sugawara Dual oxidase, hydrogen peroxide and thyroid diseases Experimental Biology and Medicine 2010, 235:424-433 - Davis PJ, Davis FB y Cody V: Membrana receptors mediating thyroid hormona action. 2006. TRENDS in Endocrinology &Metabolism 16(9): 429-435 - Grasberger H. Defects of thyroidal hydrogen peroxide generation in congenital hypothyroidism. Molecular and Cellular Endocrinology 322 (2010) 99–106 - González VG, Santucci ZC, Pattin J, Apezteguía M y Borrajo G. Newborn screening for congenital hypothyroidism in the province of Buenos Aires. Ten years experience in 1.377.455 evaluated children. Archivos Argentinos de Pediatría: 2007; 105:390-7 - Human Gene Mutation DATABASE at the Cardiff Institute of Medical Genetics: www.archive.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/hgd0.html - Kratzsch, Juergen: Thyroid gland development and defects. 2007. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. Vol. xx, No. xx, pp. 1–19. - Osler W. Sporadic cretinism in America. Trans Congress Am. Physicians Surg. 1897 : 4 169-206



- Pendred V. Deaf mutism and goitre. Lancet 1896; 2: 532. - Song Y., Driessens N., Costa M., De Deken X., Detours V., Corvilain B., Maenhaut C., Miot F., Van Sande J., Many M.-C., and Dumont J. E. REVIEW: Roles of Hydrogen Peroxide in Thyroid Physiology and Disease. 2007. J Clin Endocrinol Metab 92: 3764–3773. - Heike Heuer and Theo J. Visser. Minireview: Pathophysiological Importance of Thyroid Hormone Transporters. Endocrinology, 2009, 150(3):1078–1083 - Wendy M van der Deure, Robin P Peeters and Theo J Visser. Molecular aspects of thyroid hormone transporters, including MCT8, MCT10, and OATPs, and the effects of genetic variation in these transporters. Journal of Molecular Endocrinology (2010) 44, 1–11 - Yardena Tenenbaum-Rakover, Helmut Grasberger, Sunee Mamanasiri, Usanee Ringkananont, Lucia Montanelli, Marla S. Barkoff, Ahmad Mahameed-Hag Dahood, and Samuel Refetoff. Loss-of-Function Mutations in the Thyrotropin Receptor Gene as a Major Determinant of Hyperthyrotropinemia in a Consanguineous Community. J Clin Endocrinol Metab 94: 1706–1712, 2009 - W. Edward Visser, Edith C. H. Friesema, and Theo J. Visser. Minireview: Thyroid Hormone Transporters: The Knowns and the Unknowns. Molecular Endocrinology 25: 1–14, 2011 - Amy Warner and Jens Mittag. REVIEW. Thyroid hormone and the central control of homeostasis. Journal of Molecular Endocrinology (2012) 49, R29–R35 - S M Park, V K K Chatterjee. Genetics of congenital hypothyroidism. J Med Genet 2005;42:379–389 - Thyroid Disease Manager: www.thyroidmanager.org

FUNDAMENTOS DE LAS PRUEBAS DIAGNOSTICAS UTILIZADAS PARA LA ... · electronica 60 835 0,06 123 I...

Documents

Transcript of FUNDAMENTOS DE LAS PRUEBAS DIAGNOSTICAS UTILIZADAS PARA LA ... · electronica 60 835 0,06 123 I...