Garcia Moro Ruth PFM2
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1 FUNDACIÓN UNIVERSITARIA IBEROAMERICANA. UNIVERSIDAD DE LEÓN. OBESIDAD Y NUTRIGENÉTICA. Proyecto Final de Máster presentado por RUTH GARCÍA MORO para la obtención del Título de Máster Internacional en Nutrición y Dietética Profesor-Tutor: Anna Marín Valencia, Julio 2010
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FUNDACIÓN UNIVERSITARIA IBEROAMERICANA.
UNIVERSIDAD DE LEÓN.
OBESIDAD Y NUTRIGENÉTICA.
Proyecto Final de Máster presentado por
RUTH GARCÍA MORO
para la obtención del Título de Máster Internacional en Nutrición y Dietética
Profesor-Tutor: Anna Marín
Valencia, Julio 2010
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1.ÍNDICE
1.ÍNDICE 2
2. INTRODUCCIÓN 4
3. OBJETIVOS 8
3.1 OBJETIVOS GENERALES 8
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 8
4. CONTENIDO 9
4.1 CONCEPTOS GENERALES 9
4.1.1 LA OBESIDAD 9
4.1.2 DEFINICIONES EN GENÉTICA 17
4.1.3 GENÓMICA NUTRICIONAL 24
4.1.3.1 NUTRIGENÉTICA 26
4.1.3.2 NUTRIGENÓMICA 26
4.1.4 OBESIDAD Y GENÉTICA 26
4.2 FISIOPATOLOGÍA DE LA OBESIDAD 27
4.2.1 INGESTA Y GASTO ENERGÉTICO 27
4.2.2 REGULACIÓN DEL BALANCE ENERGÉTICO
CORPORAL 28
4.2.2.1 INFORMACIÓN 29
4.2.2.1.1 REGULACIÓN A CORTO PLAZO 30
4.2.2.1.2 REGULACIÓN A LARGO PLAZO 32
4.2.2.1.2.1 SEÑALES PROCEDENTES
DEL TEJIDO ADIPOSO. 32
4.2.2.1.2.2 SEÑALES PROCEDENTES
DEL MEDIO INTERNO. 34
4.2.3.INTEGRACIÓN EN EL SISTEMA NERVIOSO
CENTRAL DE LAS SEÑALES DE SACIEDAD
Y OREXIGÉNICAS. 35
3
4.2.4. RESPUESTAS A LA REGULACIÓN DEL
BALANCE DE ENERGÍA. 38
4.2.4.1 REPUESTAS A CORTO PLAZO.38
4.2.4.2.RESPUESTAS A LARGO PLAZO. 38
4.2.4.2.1 REGULACIÓN DE LA
INGESTA. 38
4.2.4.2.2. REGULACIÓN DEL GASTO
ENERGÉTICO. 38
4.2.5. PROCESO INFLAMATORIO DE BAJO
GRADO EN EL TEJIDO ADIPOSO DEBIDO A
LA OBESIDAD. 42
4.3 GENÉTICA DE LA OBESIDAD HUMANA. 43
4.3.1. OBESIDAD MONOGÉNICA. 43
4.3.2. OBESIDAD POLIGÉNICA. 43
4.3.3 GENES IMPLICADOS EN LA
OBESIDAD MONOGÉNICA. 45
4.3.4 GENES IMPLICADOS EN LA OBESIDAD
POLIGÉNICA. 52
5. CONCLUSIONES 59
6. BIBLIOGRAFÍA 62
4
2. INTRODUCCIÓN
La obesidad representa uno de los problemas más importantes de salud pública en
el mundo, según la OMS, afectando a unos 400 millones de personas.
Figura 2.1. “Una familia” de Fernando Botero.
Fuente: Wikipedia.
En 2005, según los cálculos de la OMS, había:
.1600 millones de adultos (>15 años) con sobrepeso.
. 400 millones de adultos obesos.
Además, la OMS calcula que en 2015 habrá aproximadamente 2300 millones de
adultos con sobrepeso, y más de700 millones con obesidad.
En 2005 había en todo el mundo al menos 20 millones de menores de 5 años con
sobrepeso.
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Figura 2.2. Distribución geográfica de la prevalencia de sobrepeso y obesidad en
Europa.
Figura: Varo JJ et al, 2002
La prevalencia de la obesidad ha aumentado de forma exponencial en las últimas
décadas en la mayoría de los países industrializados, y avanza de forma alarmante
en los países en vías de desarrollo.
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Figura 2.3. Prevalencia de la obesidad en hombres y en mujeres, así como su
distribución geográfica según regiones en España por el estudio DORICA.
Figura: Aranceta-Bartrina J et al, 2005
-En España la obesidad afecta ya a aproximadamente un 15% de la
población, siendo un rasgo preocupante su avance en la población pediátrica.
-La obesidad es una causa importante de morbilidad y mortalidad.
-Existe una relación directa entre el exceso de grasa corporal y diversas patologías
entre las que destaca la diabetes tipo 2, siendo un factor de riesgo independiente
para la HTA, enfermedades cardiovasculares, algunos tipos de cáncer,
alteraciones respiratorias, depresión, problemas de las articulaciones y algunas
enfermedades de la piel.
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-Es muy importante saber que muchas de las patologías asociadas a la obesidad
parecen ser reversibles si se pierde peso.
- La causa de la obesidad es una ingesta calórica superior al gasto energético del
individuo. Se considera un síndrome de etiología multifactorial, en la que se han
implicado factores ambientales y genéticos.
-Hasta ahora el fracaso terapéutico del tratamiento de la obesidad es importante,
por lo que el avance de la comprensión de los factores implicados y su abordaje
están en continua investigación.
-El importante desarrollo de la genética molecular ha permitido la comprensión de
parte de los mecanismos que intervienen en la genética de la obesidad.
Así como los genes del ser humano se han modificado solo un 1,6% desde los
primates, los hábitos alimenticios y de comportamiento han cambiado
sensiblemente.
Se sabe ya que estos cambios en la dieta producen mutaciones y polimorfismos en
respuesta individual del organismo a los nutrientes.
El conocer las mutaciones y polimorfismos implicados en la obesidad permite un
mejor abordaje terapéutico de este problema, y su progreso llevará a el poder
personalizar la dieta en función de los genes.
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3. OBJETIVOS
3.1 OBJETIVOS GENERALES
-El objetivo de este trabajo es realizar una revisión sobre los conocimientos
actuales en la nutrigenómica de la obesidad.
-Obtener conocimientos en un campo que considero que será el futuro en la
nutrición y el abordaje terapéutico de la obesidad.
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
-Estudiar los conocimientos genes-ambiente en relación con la obesidad, con el
fin de valorar desde una óptica más amplia esta patología.
-Obtener conocimientos suficientes para poder formar un criterio sobre la
aplicabilidad actual de la nutrigenómica en el abordaje terapéutico de la obesidad.
-Conocer los polimorfismos más prevalentes en relación con la obesidad.
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4. CONTENIDO
4.1 CONCEPTOS GENERALES
4.1.1 LA OBESIDAD
La obesidad es la presencia de un exceso de grasa corporal debida a una ingesta
energética superior a las necesidades calóricas del individuo.
Se considera que la cantidad de grasa corporal es excesiva cuando ésta comporta
un riesgo para la salud.
Existen distintos métodos para evaluar la grasa corporal:
Absorciometría de energía dual de rayos X (DEXA)
Activación de neutrones
Antropometría (IMC, perímetros de cintura y cadera, pliegues cutáneos)
Conductividad eléctrica corporal total (TOBEC)
Densitometría
Ecografía
Impedanciometría
Interactancia infrarroja o absorciometría por infrarrojos
Resonancia magnética nuclear (RMN)
Técnicas dilucionales (medición corporal total de agua, potasio o grasa)
Tomografía axial computerizada (TAC)
Ultrasonidos (ecografía)
Tabla 4.1. Técnicas de medida de la grasa corporal.
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Según la OMS, el índice de masa corporal (IMC) constituye la medida tanto
individual como poblacional más útil para identificar el sobrepeso y la
obesidad.
El IMC se define como el cociente del peso medido en kilogramos por el
cuadrado de la talla medida en metros.
-Se define como sobrepeso un IMC mayor o igual a 25 y obesidad como un IMC
mayor o igual a 30.
-Estos umbrales sirven de referencia, pero hay pruebas de que el riesgo de
enfermedades crónicas en la población aumenta progresivamente a partir de un
IMC superior a 21.
Grados según la OMS 1995 IMC (kg/m2)
Cifras normales
Sobrepeso grado 1
Sobrepeso grado 2
Sobrepeso grado 3
18,5-24,99
25-29,99
30-39,99
≥40
Grados según la OMS 1998 IMC (kg/m2)
Bajo peso
Normal
Sobrepeso (obesidad grado I)
Obesidad grado II
Obesidad grado III
Obesidad grado IV
<18,5
18,5-24,9
25-29,9
30-34,9
35-39,9
≥40
Tabla 4.2. Clasificación del IMC según los criterios de definición de la OMS
(1995 y 1998).
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Grado IMC (kg/m2)
Peso insuficiente
Normal
Sobrepeso grado I
Sobrepeso grado II (pre obesidad)
Obesidad tipo I
Obesidad tipo II
Obesidad tipo III (mórbida)
Obesidad tipo IV (extrema)
<18,5
18,5-24,9
25-26,9
27-29,9
30-34,9
35-39,9
40-49,9
≥50
Tabla 4.3. Clasificación del IMC según los criterios de definición de la SEEDO
(2000)
-Estas clasificaciones solo sirven para el individuo adulto; para la población
infantil y juvenil Española se pueden utilizar las curvas y tablas de crecimiento
del instituto de investigación sobre el crecimiento y desarrollo de la Fundación
Faustino Orbegozo Eizaguirre, utilizadas por el Ministerio de Sanidad y Consumo
Español, dentro del programa PERSEO (programa piloto escolar de referencia
para la salud y el ejercicio, contra la obesidad).
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Tabla 4.4 Curva y tabla de crecimiento para niños de 0 a 18 años.
Fuente: Instituto de Investigación sobre crecimiento y desarrollo Fundación
Faustino Orbegozo Eizaguirre.
Tabla 4.5 Curva y tabla de crecimiento para niñas de 0 a 18 años.
Fuente: Instituto de Investigación sobre crecimiento y desarrollo Fundación
Faustino Orbegozo Eizaguirre.
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Los niños y niñas con IMC equivalente a percentiles entre el 85 y el 95 se
consideran población con sobrepeso, y los niños y niñas con IMC equivalente a
percentiles superiores al 95 se consideran obesos según fuentes del programa
Perseo auspiciado por la Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición.
-El perímetro de cintura es un buen indicador de obesidad porque tiene
correlación más estrecha con la cantidad de grasa perivisceral y en los cambios
que se producen por la pérdida de peso.
El perímetro de cintura es también un buen marcador de riesgo cardiovascular y
metabólico.
Aumenta el riesgo si el perímetro de cintura es mayor que 88 cm en mujeres y 102
en hombres en los estudios americanos; 80 cm y 94 cm según los estudios
europeos.
-La relación perímetro de cintura / perímetro de cadera también tiene un valor
predictivo, siendo el límite de 0,85 en mujeres y 1 en hombres el valor a partir del
cual existe un mayor riesgo cardiovascular.
La limitación de esta proporción está en individuos con IMC mayor a 35kg por
metro cúbico.
Figura 4.1. Medición de los perímetros de la cintura y la cadera.
Fuente: Mataix, J., 2008.
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-En el estudio del paciente obeso es necesario conocer la distribución de la grasa,
no solo la cantidad, ya que está relacionada directamente con la morbilidad y el
riesgo cardiovascular.
- Para ello se distinguen tres tipos de obesidad según la distribución de la
grasa:
obesidad mixta
obesidad androide
obesidad ginoide
Figura 4.2. Obesidad androide y ginoide.
Fuente: Mataix, J. 2008
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-Obesidad mixta es aquella en que el exceso de grasa corporal se halla sin
predominar en ningún área concreta.
-Obesidad glúteo-femoral o ginoide es más frecuente en mujeres, acumulándose
la grasa a nivel de caderas y muslos, siendo mucho menor la grasa perivisceral. Se
representa por la forma de una pera.
Este tipo de obesidad presenta un cociente cintura-cadera menor de 1 en varones y
menor a 0,85 en mujeres.
Los individuos con este tipo de obesidad presentan una mayor prevalencia de
trastornos circulatorios, respiratorios y mecánicos.
-Obesidad abdominal o androide es más frecuente en varones.
Se ha asociado a la hipertrofia e hiperplasia de las células del tejido adiposo
perivisceral, que son metabólicamente más activos, ya que aumentan la liberación
de ácidos grasos a la circulación portal, afectando al aclaramiento de insulina a
nivel hepático, provocando importantes alteraciones metabólicas.
Hay dos tipos de obesidad androide en función de la localización de la grasa:
-Obesidad androide de localización subcutánea abdominal
-Obesidad androide de
.
localización intra-abdominal
.
Figura 4.3. Distribución de grasa mediante tomografía.
a: paciente con obesidad visceral; b: paciente con obesidad periférica.
Fuente: Mataix, J. 2008
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Es esta última la que está asociada de forma importante con el síndrome
plurimetabólico y con alto riesgo cardiovascular.
Para poder valorar esta distribución será necesario realizar una tomografía axial
computerizada (TAC) o una resonancia magnética nuclear (RMN), no siendo
suficientes los demás métodos.
En general en consulta, los sistemas más utilizados para valorar el grado de
obesidad son el índice de masa corporal (IMC), los perímetros de cintura y cadera
y su proporción, la bioimpedancia y los pliegues cutáneos. Son normalmente
suficientes, poco costosos y sólo dependen de la habilidad profesional.
Figura 4.4 Medición de los ocho pliegues cutáneos de las zonas superior e inferior
del cuerpo.
Fuente: Mataix, J. 2008
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Los demás sistemas, aunque más fidelignos (TAC, resonancia magnética…) son
excesivamente caros para su uso habitual.
Para tipificar el riesgo del paciente obeso es importante saber que si a la obesidad
se le asocian otras patologías u otros factores de riesgo, el riesgo absoluto se
puede clasificar según el cuadro siguiente:
Factores que condicionan un riesgo muy elevado
La presencia de alguno de estos factores condicionan un riesgo absoluto muy
elevado
Presencia de enfermedad coronaria
Presencia de enfermedad arterioesclerótica
Diabetes tipo II
Síndrome de apneas del sueño
Factores que condicionan un riesgo elevado
La presencia de tres o más de estos factores condiciona un riesgo absoluto elevado
Tabaquismo
Hipertensión arterial (TAS ≥ 130 o TAD ≥ 85mm Hg)
c-LDL ≥ 169mg / dL ( ó > 130mg dL)
c-HDL < 40mg /dL en el hombre o < 50mg / dL en la mujer
Glucemia basal alterada ( glucemia en ayunas ≥ a 100mg / dL o PTOG alterada)
Historia familiar de muerte prematura por enfermedad cardiovascular
Edad ≥ 45 años (varones o > 55 años en mujeres)
Hipertriglicerina > 150mg / dL
Proteína C reactiva ≥ 3mg / L
Otros factores de riesgo
Su presencia incrementa el riesgo absoluto y la necesidad de tratamiento
Inactividad física
Niveles de homocisteína
Tabla 4.5. Tipificación del riesgo en la obesidad.
Fuente: Consenso SEEDO 2007.
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Lo que facilita la clasificación de la intervención terapéutica necesaria en
función de estos tres parámetros:
1- Grado de sobrepeso u obesidad según IMC.
2- Presencia de grasa abdominal estimada según
perímetros de cintura y cadera.
3- Presencia de factores de riesgo cardiovascular o
comorbilidades asociadas.
4.1.2 DEFINICIONES DE GENÉTICA
Genética:
Es una ciencia que estudia la herencia biológica de caracteres específicos. Las
diferencias entre los distintos individuos y las funciones fisiológicas vienen
dictadas por la información genética contenida en el DNA.
El ADN:
Es una molécula polimérica constituida por una doble hélice, compuesta por la
secuencia de 4 tipos de nucleótidos formados por tres subunidades: una base
nitrogenada (4 tipos A,G,C,T) una desoxirribosa y un fosfato. que contiene el
material genético. La información que contiene se expresa por la secuencia de
nucleótidos de ATGC. Se encuentra predominantemente en el núcleo celular.
El ADN de cada célula está emparejado en 46 cromosomas dispuestos en 23
pares (22 pares autosómicos y dos pares sexuales).
Cromosomas:
Cada cromosoma es una molécula de ADN con una longitud aproximada de 50 a
250 millones de pares de bases. Contienen alrededor de 30.000 o 40.000 genes
codificadores de proteínas.
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Genes:
Un gen es la unidad básica física y funcional de la herencia.
Los genes son secuencias son secuencias específicas de bases que codifican
instrucciones sobre cómo fabricar proteínas.
Los genes solo representan alrededor del 2% del genoma humano, siendo el resto
regiones no codificadas, cuyas funciones pueden incluir proporcionar la integridad
a la estructura de los cromosomas y regular dónde, cuándo y en qué cantidad se
sintetizan las proteínas.
La información biológica contenida dentro de un genoma es medida por proteínas
de unión que se insertan en la doble hélice y regulan la actividad de los genes
contenidos en él.
Figura 4.5. ADN.
Fuente: Wikipedia Commons.
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El genotipo:
Es el conjunto de genes heredados en forma de ADN que el individuo recibe por
herencia de sus progenitores. Es la información hereditaria completa de un
organismo, incluso si no se expresa.
El fenotipo:
Es la expresión del genotipo en un determinado ambiente. Este medio ambiente
está conformado para un gen por otros genes, el citoplasma celular y el ambiente
exterior (dieta, ejercicio físico, etc.). En conclusión, es cualquier característica o
rasgo observable de un individuo, como su morfología, desarrollo, propiedades
bioquímicas, fisiología y comportamiento.
GENOTIPO + AMBIENTE = FENOTIPO
Ambiente:
El ambiente está constituido por todos aquellos factores no genéticos: estilos de
vida (dieta, ejercicio físico, consumo de tabaco estrés…), el medio ambiente
(contaminantes físicos y químicos, microorganismos…) y la asistencia sanitaria
(fármacos, intervenciones quirúrgicas, otros cuidados de la salud).
De esta forma, la información aportada por un análisis genético tan solo nos
indicaría una situación provisional de riesgo que podríamos modular en función
de los factores ambientales a los que estuviésemos expuestos. De entre los
factores ambientales, la dieta es cuantitativamente más importante que cualquier
otro, ya que continuamente se está expuesto a la misma y ofrece grandes
posibilidades de modificación y adaptación a los requerimientos de la persona.
21
Figura 4.5: Los individuos de la especie de molusco Dorex Variabilis muestran
una extraordinaria diversidad fenotípica, tanto en color como en el patrón de sus
conchas.
Fuente: Wikipedia.
Mutación genética:
Son cambios que alteran la secuencia de nucleótidos del ADN, que puede ir desde
un simple nucleótido a una pérdida importante de material genético. Por tanto
engloba también a los polimorfismos.
Normalmente las mutaciones se consideran patológicas, puede llevar a la
sustitución de aminoácidos en las proteínas resultantes. Si la mutación da lugar a
un cambio de aminoácidos fuera del sitio activo de la proteína puede no ser
importante, de lo contrario puede tener severas consecuencias generando
patologías.
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Polimorfismo:
Son diferencias en la secuencia de ADN entre individuos, presente en más del 1%
de la población.
Los polimorfismos se consideran variantes de la normalidad del material genético
individual, que no dan lugar a patología.
Polimorfismos de nucleótido simple o único:
Los polimorfismos de nucleótido simple SNP consisten en la sola sustitución de
una base nitrogenada (por ejemplo adenina por guanina) y tienen gran interés en la
nutrigenómica nutricional.
Los SNPs aparecen cada 100 a 300 millones de bases aproximadamente, por lo
que el genoma humano contiene unos 10 millones de SNPs.
La obesidad modula el efecto de las variantes genéticas. Un tema común es
observar que los polimorfismos de nucleótido simple que se han asociado con un
fenotipo de mayor riesgo lo hacen principalmente en el contexto de la obesidad.
Por el contrario, los alelos que se consideran de protección pueden perder su
protección en presencia de la obesidad.
Figura 4.6: Single Nucleotide Polimorphism (SNP)
Fuente: David Hall (Wikipedia)
23
Epigenética:
Cambios reversibles en el ADN que provocan que determinados genes se
expresen o no en función de condiciones exteriores. Es decir, la información
epigenética modula la expresión de los genes sin alterar la secuencia de ADN. En
el campo de la nutrición, la epigenómica nutricional se ocupa de las
modificaciones reversibles del ADN en función de la alimentación. Por ejemplo,
la metilación del ADN está fuertemente regulada por determinados compuestos de
los alimentos.
Haplotipo:
Constitución genética de un cromosoma industrial.
Es una combinación de alelos ligados a múltiples loci que se transmiten juntos. Es
la mitad del genotipo diploide. Conjunto de alelos, genes o polimorfismos que se
heredan como un bloque.
Figura 4.7. Dibujo de haplotipo.
Fuente: www.inmegen.gob.mx.
Alelo:
Una de las dos variantes (padre o madre, dominante o recesivo) en que puede
presentarse un gen o un polimorfismo en una posición específica del genoma.
Un alelo puede ser dominante o recesivo: AAaa Aa / AA
Locus:
Es el espacio físico donde se encuentra un gen.
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Homocigotos:
Las células diploides cuyos cromosomas tienen el mismo alelo en un locus se
llaman homocigotos.
Heterocigotos:
Las células diploides cuyos cromosomas tienen distinto alelo en un locus se
llaman heterocigotos.
4.1.3 GENÓMICA NUTRICIONAL
La genómica nutricional estudia las relaciones genoma-nutrición incluyendo todas
las demás ómicas derivadas de la genómica.
Nivel de análisis, definición y disciplinas integradas en la Genómica Nutricional
Nivel de análisis Definición Disciplina
GENOMA Conjunto completo de
genes de un organismo GENÓMICA
TRANSCRIPTOMA
Conjunto completo de
moléculas de ARN
mensajero presentes en una
célula, tejido u órgano
TRANSCRITÓMICA
PROTEOMA
Total e moléculas proteicas
presentes en una célula,
tejido u órgano
PROTEÓMICA
METABOLOMA
Conjunto completo de
metabolitos en una célula,
tejido u órgano
METABOLÓMICA
SERVICIO COMPLETO
Ciencia que integra a todas
las ciencias denominadas
ómicas en el contexto de un
ser vivo
BIOLOGÍA DE
SISTEMAS
Tabla 4.6. Nivel de análisis, definición y disciplinas integradas en la Genómica
Nutricional
Fuente: Genutrén, 2008
25
-Algunos principios de la genómica nutricional son:
1. Hay acciones de los componentes de la dieta sobre el genoma humano, que de
forma directa o indirecta pueden alterar la estructura o la expresión de los genes.
2. La dieta puede ser un factor de riesgo para determinadas enfermedades en
algunas personas y en determinadas circunstancias.
3. Hay genes regulados por la dieta (y sus polimorfismos también) que pueden
tener un importante papel en el inicio, progresión, prevalencia y gravedad de
determinadas enfermedades crónicas.
4. El grado en que la dieta influye en el binomio salud-enfermedad depende de la
información genética individual.
5. Cualquier intervención dietética que se sustente en el conocimiento del estado
nutricional, las necesidades individuales nutricionales y el genotipo, será útil para
la prevención, curación o mejora de determinadas enfermedades crónicas.
Figura 4.8. Esquema descriptivo de las interacciones gen-nutriente en nutrición molecular. Fuente: Modificado de Guilléis y cols.2.
26
4.1.3.1 NUTRIGENÉTICA
Nutrigenética es la disciplina que estudia la respuesta fenotípica a la dieta en
función del genotipo de cada individuo.
Se preocupa de la influencia genética (presencia de polimorfismos) sobre la
utilización de los nutrientes por el organismo.
4.1.3.2 NUTRIGENÓMICA
Nutrigenómica es la disciplina que estudia los mecanismos moleculares que
explican la distinta respuesta fenotípica a la dieta en función del genotipo de cada
individuo, es decir, como los nutrientes regulan la expresión de los genes, y como
los polimorfismos afectan a la expresión y la regulación de esos genes.
Su objetivo es hacer recomendaciones en relación a los riesgos y beneficios de
utilizar dietas o compuestos nutricionales determinados, para cada individuo.
La nutrigenómica se suele asociar a la idea de “nutrición personalizada” o
“nutrición individualizada”
. Un ejemplo serían las diferentes respuestas de los individuos a los mismos
nutrientes obteniendo diferentes valores de colesterol en sangre y presión arterial
debido a sus variaciones genéticas.
Por otro lado, la tecnología microarray y la ingeniería informática.
4.1.4 OBESIDAD Y GENÉTICA
Los vínculos entre los genes, los factores ambientales, la fisiología,
comportamiento y balance energético son un sistema complejo.
La presencia de polimorfismos, como los relacionados con el control de la ingesta
y la saciedad, o el mantenimiento energético pueden predisponer a la obesidad.
27
Figura 4.9: Vínculos causales fundamentales entre genes, efectos ambientales,
fisiología, comportamiento y balance energético.
Fuente: Speakman, 2004
En el siguiente punto se intentará desarrollar más este esquema para intentar
comprender mejor la fisiopatología de la obesidad.
4.2. FISIOPATOLOGIA DE LA OBESIDAD
4.2.1 INGESTA Y GASTO ENERGÉTICO
-La ingesta
energética básicamente se produce como respuesta a señales de
hambre, pero en el ser humano entra otro factor que es el apetito.
El hambre es la respuesta fisiológica innata inconsciente a un estado nutricional
deficitario fundamentalmente energético teniendo como fin la supervivencia,
mientras que el apetito es una respuesta consciente que busca placer en la ingesta
de determinados alimentos y que dependerá de los hábitos alimenticios y de las
características organolépticas.
28
Ambos componentes tienen distintas vías de integrarse en el sistema nervioso
central para dar una respuesta, ya que el hambre responde a reflejos inconscientes
y el apetito a reflejos condicionados de las formas intelectualizadas de
alimentación.
-El gasto energético
actividad física
está formado por tres componentes básicos:
metabolismo basal
termogénesis facultativa.
4.2.2 REGULACIÓN DEL BALANCE ENERGÉTICO CORPORAL
Figura 4.10: Visión general de la regulación fisiológica del balance de energía
corporal.
Fuente: Mataix, J. 2008.
29
4.2.2.1. INFORMACIÓN
Las distintas señales periféricas y controles del balance energético van a integrarse
al sistema nervioso central.
En el control de la ingesta hay dos sistemas de regulación: sistema de regulación a
corto plazo y sistema de regulación a largo plazo.
4.2.2.1.1 SISTEMA DE REGULACIÓN A CORTO PLAZO
Se producen señales aferentes procedentes de la comida que se está ingiriendo.
-señales de tipo metabólico: los niveles sanguíneos de glucosa, de
aminoácidos y de ácidos grasos envían señales al sistema nervioso central.
-señales de tipo digestivo: pueden ser de dos tipos:
De tipo nervioso. Por activación de receptores cefálicos, quimioreceptores
intestinales y mecanoreceptores intestinales (se activan por distensión
gástrica) se produce una respuesta de saciación y saciedad.
De tipo hormonal
: el paso de la comida a través del tracto digestivo
provoca la liberación y síntesis de hormonas con efecto orexígeno y
anorexígeno, que actuarán en su mayoría de forma doble, de forma
endocrina a nivel del hipotálamo y por vía nerviosa, fundamentalmente en
los receptores colinérgicos del vago.
.Las hormonas se secretan con cierta especifidad y por determinados nutrientes,
por ejemplo la colecistokinina (CCK). El estímulo más potente es el ácido oleico.
.Unas hormonas se liberan durante la comida, como por ejemplo CCK,
bombesina, péptido liberador de la gastrina (GRP), amilina, y otras se liberan en
los periodos interdigestivos, como el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1)
polipéptido pancreático (PP), péptido YY (PYY), o grelina.
30
Figura 4.11: Señales en la regulación de la ingesta a corto plazo
Fuente: Palou A et al, 2004
.De entre estas hormonas, algunas han sido relacionadas con la aparición y
mantenimiento de la obesidad:
-La grelina
Es liberada al torrente sanguíneo por la pared gástrica ante la falta de alimento
(efecto orexígeno), y es inhibida por las calorías consumidas en forma de calorías
de proteínas y glúcidos más que en forma de lípidos, lo que podría explicar que
haya menor saciedad y mayor ingesta, y por tanto aumento de peso con las dietas
ricas en grasas.
es una hormona secretada por el estómago.
31
También tiene efecto a largo plazo; los niveles de grelina están bajos en los
individuos obesos y muy altos en los individuos anoréxicos y caquécticos. Parece
ser una respuesta adaptativa al exceso de grasa en los obesos y a la falta de ella en
los anoréxicos y caquécticos.
-Colecistokinina (CCK)
También existen circuitos cerebrales CCK-érgicos relacionados con respuestas
conductales asociadas al periodo postprandial dentro de una compleja reacción del
SN para regular cuándo se produce la ingesta.
: Segregada en respuesta al alimento, desencadena
fenómenos de saciedad a nivel troncoencefálico
-El péptido YY (PYY) y el polipéptido pancreático (PP):
La alteración de la liberación posprandial de PYY, disminuye la sensación de
saciedad y por tanto ayuda a mantener la obesidad o puede ser causa primaria de
ella.
Actúan en los
receptores hipotalámicos Y2 y Y4 respectivamente, provocando una respuesta de
saciedad.
-La oxintomodulina y el péptido similar al glucagón (GLP-1):
En el páncreas se expresa glucagón y polipéptido relacionado con la glicentina
(GRRP).
Son productos
del gen del preglucagón, que se expresa en el páncreas, en las células L
intestinales y en el núcleo del tracto solitario (NTS).
En el intestino y en el cerebro el gen expresa oxintomodulina, GRRP, GLP-1 y
GLP-2.
GLP-1, oxintomodulina, PYY y CCK son secretadas por las células L del
intestino en respuesta a la ingesta de nutrientes, provocando señales de saciedad,
por lo que podrían formar parte de la regulación del peso a largo plazo.
La administración de GLP-1 antes de las comidas en pacientes obesos, parece
disminuir la ingesta y, por tanto, favorecen la pérdida de peso.
32
4.2.2.1.2. SISTEMA DE REGULACIÓN A LARGO PLAZO
Se basa en la información por parte de las hormonas y otros componentes
humorales de la magnitud de los depósitos de energía.
4.2.2.1.2.1 SEÑALES PROCEDENTES DEL TEJIDO ADIPOSO
-Leptina
: es una hormona peptídica producida por el tejido adiposo blanco y tiene
un efecto anorexígeno, actuando a corto plazo como señal periférica reguladora
del hambre, y como señalizador del estado de las reservas energéticas a largo
plazo.
Figura 4.12: cromosoma 7, gen de la leptina.
Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009
Actúa mediante la unión y activación de sus receptores específicos en el
hipotálamo, provocando una disminución de la ingesta y un aumento del gasto
energético.
Sus niveles plasmáticos son proporcionales al tamaño de las reservas de grasas,
dándose la paradoja de que suele estar más elevada en los obesos, debido a la
resistencia hipotalámica a la misma por alteración, probablemente, de los
receptores.
Los animales con déficit de leptina o con alteraciones en el receptor de la misma
se caracterizan por hiperfagia, obesidad y diabetes.
33
Figura 4.13: Esquema de la acción central y periférica de la leptina.
Fuente: de Palou A et al, 2004
-Factor de necrosis tumoral α (TNF-
α): es una citokina liberada principalmente
en el tejido adiposo, que se explicará con el resto de citokinas.
-Adiponectina
: es una adipokina, que se expresa de forma importante en el tejido
adiposo. Tiene un papel importante en la regulación de la lipolisis, y ejerce un
efecto potente de sensibilización al receptor de la insulina, con lo que está
implicada en la regulación de la homeostasis energética.
También interviene en los mecanismos inflamatorios, y en el mantenimiento de la
inflamación de bajo grado del tejido adiposo que se da con frecuencia en los
obesos, en los que su expresión se encuentra reducida.
-Resistina: Es una adipokina que tiene efectos antagónicos a la insulina.
34
4.2.2.1.2.2 SEÑALES PROCEDENTES DEL MEDIO INTERNO:
-Insulina
Sus niveles basales circulantes en sangre dependen de las reservas de grasa,
inhibiendo el hambre y aumentando la actividad simpática central y el gasto
energético .
hormona pancreática que se secreta en respuesta a la glucosa, los
aminoácidos circulantes y a otras hormonas incretinas.
En la mayoría de las personas obesas hay una hiperinsulinemia debido a la
resistencia a la insulina, mientras que en las personas con normopeso los niveles
de insulina son proporcionales a la ingesta reciente y a la grasa corporal .
Las personas con baja secreción de insulina podrían tender a la hiperfagia y al
consumo de dietas ricas en grasa.
-Grelina:
Como ya se explicó en el punto 4.3.1.2.2, sistema de regulación a corto
plazo, es liberada al torrente sanguíneo por la pared gástrica ante la falta de
alimento (efecto orexígeno), y es inhibida por las calorías consumidas en forma de
calorías de proteínas y glúcidos más que en forma de lípidos.
-Citokinas
Destacan el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), y la Interleukina 1β (IL-1β).
: Moléculas pleiotrópicas liberadas por diferentes tejidos y que tienen
un papel importante en la regulación del balance energético y la adiposidad,por
disminución de la ingesta y control del apetito y de la lipólisis.
Estas citokinas están involucradas en la inflamación de bajo grado del tejido
adiposo blanco, que puede llevar a resistencia a la insulina, tolerancia alterada a
la glucosa e incluso diabetes, que puede predisponer a la arterosclerosis a los
individuos obesos.
35
Figura 4.14:Esquema resumen neuroanatómico de las vías por el que las señales
adipocíticas (leptina segregada por los adipocitos e insulina segregada por el
páncreas endocrino) interactúan con los circuitos anatómicos centrales regulando
la cuantía de la ingesta y la señales de saciedad se transmiten por el nervio vago y
el ganglio cervical superior hacia el núcleo del tracto solitario donde son
integradas con la información descendente desde el hipotálamo.
Fuente: modificada de Michael W. Schwarsz y Cob 2000
4.2.3. INTEGRACIÓN EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL DE LAS
SEÑALES DE SACIEDAD Y OREXIGÉNICAS.
El núcleo arcuato del hipotálamo es un centro clave en el control del balance de
la energía corporal y por tanto de la ingesta a corto y largo plazo y del gasto
energético.
El núcleo arcuato ejerce sus funciones a través de sus vías aferentes y eferentes
(orexígenas y anorexígenas).
36
El núcleo arcuato tiene receptores para la leptina y la insulina y contiene dos
zonas bien diferenciadas en las que hay dos tipos de neuronas implicadas en la
homeostasis energética, una orexígena y otra anorexígena.
-La zona orexígena: se activa por balance de energía negativo segregando
neuropéptido Y (NPY) y péptido relacionado con agoutí (AGRP). Bajos
niveles de leptina e insulina hacen que se activen estas neuronas
estimulando el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo
desencadenando un aumento de la ingesta y una disminución el gasto
energético.
-La zona anorexígena se activa por balance de energía positivo, es decir,
altos niveles de leptina e insulina que reflejan mayores almacenes de grasa
corporal. Esto aumenta la síntesis de pro-opiomelanocortinas (POMC) a
partir de la cual se sintetiza hormona α melanocito estimulante (α-MSH)
que activa los receptores de melanocortinas MC3-R y MC4-R cuya
activación genera una disminución de la ingesta.
Las neuronas que expresan α-MSH en el núcleo arcuato del hipotálamo
coexpresan con frecuencia otro neuropéptido denominado CART (cocaine and
anphetamine related transcript) que supone un refuerzo en la acción anorexígena
del sistema de las melanocortinas.
El AGRP también actúa como antagonista fisiológico del receptor MC4 frenando
la actividad de las vías melanocortinérgicas y provocando por tanto efecto
hiperfágico.
Las estructuras sobre las que proyectan las neuronas del núcleo arcuato son,
además de otras zonas del hipotálamo (hipotálamo lateral y núcleo
paraventricular) distintas áreas localizadas en el tallo encefálico (núcleo del tracto
solitario (NTS) complejo dorsal del vago) mesencéfalo (área tegmental ventral), y
teleencéfalo.
37
Hay otros neuropéptidos integrantes de las vías hipotalámicas que parecen ser los
mediadores de leptina e insulina en el sistema nervioso central:
- moléculas orexígenas: galaninas, orexinas y tiroliberina (TRH)
- moléculas anorexígenas: corticoliberina (CRH) neurotensina, péptido tipo
glucagón-1 (GLP-1), interleukina-1β (IL-1β).
Figura 4.15: Regulación del balance energético a través de MC4R, formando parte
del sistema central de melanocortina.
Fuente:List y Habener,2003
4.2.4. RESPUESTAS A LA REGULACIÓN DEL BALANCE DE ENERGÍA
38
4.2.4.1 REPUESTAS A CORTO PLAZO.
Se produce una respuesta endocrina al aumento de glucosa, aminoácidos y ácidos
grasos.
En los periodos interdigestivos disminuyen esos sustratos en sangre, aumenta la
saciación de hormonas como la grelina, provocando de nuevo el inicio de la
ingesta de alimentos.
4.2.4.2. RESPUESTAS A LARGO PLAZO
4.2.4.2.1 REGULACIÓN DE LA INGESTA
En caso de un aumento de adiposidad los niveles de leptina e insulina aumentan,
actuando en el encéfalo provocando la disminución e la ingesta y aumentando el
gasto energético.
Y al contrario, en caso de una disminución de adiposidad los niveles de leptina e
insulina disminuyen, actuando en el encéfalo provocando el aumento de la ingesta
y disminuyendo el gasto energético.
4.2.4.2.2. REGULACIÓN DEL GASTO ENERGÉTICO
Aunque los mecanismos que regulan el control de la ingesta sean
cuantitativamente los más simples, no parecen ser suficientes para explicar a
largo plazo la regulación del peso y composición corporales.
Existen determinados ajustes a largo plazo según el balance energético. Así, si hay
un balance positivo de energía, aumenta la disposición de la misma en forma de
calor, ocurriendo lo contrario en caso inverso.
39
En un obeso, el gasto energético es mayor del esperado, lo que se traduce como
una disminución en la eficiencia en la utilización de la energía procedente de los
macronutrientes, con el fin de producir resistencia al aumento de peso.
Los mecanismos que están involucrados en este sistema de regulación son:
-Las proteínas desacoplantes (UCPs)
-Los ciclos fútiles o ciclos de sustrato
-El gasto energético de reposo
-El gasto energético ligado a la actividad física.
Se encuentran en el tejido adiposo marrón.
- Las proteínas desacoplantes (UCPs)
El tejido adiposo marrón tiene la capacidad de generar calor a partir de energía
metabólica almacenada.
La estimulación por el sistema nervioso simpático provoca aumento hipertrófico e
hiperplásico del tejido adiposo marrón, aumenta el flujo de sangre y recluta
lípidos e hidratos de carbono con destino al metabolismo oxidativo.
En el caso de un exceso de energía, el tejido adiposo marrón tiene un mecanismo
para disiparla en forma de calor.
- La UCP-1
Localizada en la membrana interna mitocondrial de la grasa parda, controla la
pérdida de protones mitocondriales que se generan en la cadena respiratoria como
consecuencia de la oxidación de nutrientes, transportando los protones al interior.
de las mitocondrias sin síntesis de adenosin trifosfato (ATP), disipando la energía
en forma de calor.
Figura 4.16: cromosoma 11, gen UCP-1.
Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009
40
Se provoca así un desacoplamiento mitocondrial (producción de calor y bloqueo
en la producción de ATP
Figura : 4.17:Mecanismo de acción de la proteína desacoplante mitocondrial
UCP1
Fuente:Sheila Collins y cols,2001
La leptina y la insulina son potentes estimuladores de la expresión de UCP-1 y de
la termogénesis en la grasa parda.
La leptina contribuye así a aumentar el consumo de energía, lo que unido a su
capacidad de disminuir el apetito y disminuir la ingestión de alimentos, la
convierten en una hormona importante en el tratamiento de la obesidad.
-La UCP-2
Podría tener un papel importante en la etiopatogenia de la obesidad.
Se expresa en varios tejidos con diferentes funciones, como el músculo
esquelético, células β pancreáticas, pulmones, placenta, riñones, hipotálamo e
hipófisis.
41
Figura 4.18: cromosoma 11, gen UCP-2.
Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009
Parece ser regulada por la leptina y los ácidos grasos ingeridos en la dieta.
Tiene una acción protectora sobre la función celular, al preservar el potencial de
membrana afectado por el superóxido.
El desacople de la mitocondria inducido por UCP-2 disminuye la concentración
de ATP en las células β del páncreas, con lo que dificulta la secreción de insulina
en respuesta a la glucosa.
-La UCP-3
Se expresa proporcionalmente en el músculo esquelético y en la grasa parda,
apareciendo en menor grado en esta última.
Estará vinculada a la producción de calor, facilitando la combustión de ácidos
grasos en la cadena respiratoria mitocondrial.
Figura 4.19: cromosoma 11, gen UCP-3.
Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009
Son los ciclos en que en una misma vía metabólica, una enzima se opone a otra,
actuando simultáneamente, con lo que se consume ATP que se disipa en forma de
calor, no produciendo ningún cambio neto ni en las concentraciones de sustrato de
la reacción, ni en sus productos.
-Los ciclos fútiles o ciclos de sustrato:
42
Existen variaciones interindividuales, y en función del ambiente en la eficacia en
el metabolismo energético de reposo de sus dos componentes, tanto del
metabolismo basal, como del efecto térmico de los alimentos.
-El gasto energético de reposo:
Así por ejemplo, ante una disminución del aporte energético, se ha visto que
existe una disminución adaptativa del gasto energético de reposo, posiblemente
mediado por una respuesta de modificación neuroendocrina .
También se ha visto que determinados polimorfismos, ante una ingesta con un
porcentaje mayor de grasa, aumentan las reservas energéticas en forma de grasa
corporal.
La actividad física puede ser voluntaria o involuntaria, Ambas son poco eficaces,
aunque la inconsciente lo es mucho menos.
-El gasto energético ligado a la actividad física:
Por ello pequeñas variaciones en la misma, son un mecanismo de autorregulación.
Así en casos de sobrealimentación, aumenta la actividad física espontánea, y en
casos de disminución de la alimentación, se reduce.
Se ha llegado a considerar que más del 60% del gasto energético diario total en
respuesta a una sobrealimentación, puede deberse a una actividad física
espontánea, lo que resulta muy interesante, ya que sería un factor de
susceptibilidad o resistencia interindividual al desarrollo de la obesidad.
4.2.5. PROCESO INFLAMATORIO DE BAJO GRADO EN EL TEJIDO
ADIPOSO DEBIDO A LA OBESIDAD
La obesidad adquirida es capaz de aumentar la expresión de los macrófagos y los
marcadores inflamatorios, así como disminuir la adiponectina en el tejido adiposo.
La mayoría de los pacientes obesos tienen una inflamación de bajo grado del
tejido adiposo blanco, causada por una activación crónica del sistema inmune,
que puede llevar a un aumento de la resistencia a la insulina, llegando incluso a
43
desarrollar diabetes, y provocar un aumento de la predisposición a la
arterosclerosis en los individuos obesos.
Los estudios en ratones han demostrado efectos pleiotrópicos de la IL-1 y la IL-6
sobre el sistema neuro-inmuno endocrino, estando ambos involucrados en la
regulación de la grasa corporal.
Figura 4.20: procesos asociados con la excesiva acumulación de lípidos
(hipertrofia) y la diferenciación celular(hiperplasia) en el adipocito.
Fuente:Goyenechea et al 2005
4.3 GENÉTICA DE LA OBESIDAD HUMANA.
En la mayoría de los casos la obesidad tiene una base poligénica compleja, con
interacciones entre estos y el ambiente, lo que dificulta su investigación. No
obstante, ya hay estudios que avalan la implicación de determinados genes en el
desarrollo de la obesidad.
44
Distintos autores dan un peso a la genética en el desarrollo de la obesidad de hasta
un 70%, mientras que para otros representa tan solo el 30%.
Figura 4.21: modelo de interacción entre la contribución genética y ambiental en
la etiología de la obesidad
Fuente: Genutren 2008
4.3.1. OBESIDAD MONOGÉNICA
La obesidad monogénica solo se da en un pequeño porcentaje de casos, pero su
identificación ha permitido abrir líneas de investigación, comprobando qué genes
inicialmente implicados en la obesidad monogénica, pueden tener importancia en
la obesidad poligénica.
4.3.2. OBESIDAD POLIGÉNICA.
Los estudios de obesidad poligénica se basan en análisis de polimorfismos de
nucleótido único (SNP) o la repetición de las bases (polyCAS o microsatélites)
situados dentro o cerca de un gen candidato.
45
Un gen candidato es aquel que cumple una serie de requisitos, como estar
próximo a un locus de rasgos cuantitativos, o tener un efecto fenotípico tras su
manipulación genética. Las variantes de un gen candidato, estudios in vitro y en
modelos animales, y su asociación con el fenotipo de obesidad, pueden ser
examinados en casos y estudios de familia. Sin embargo, a diferencia de la
obesidad monogénica, hay muchos genes implicados en la definición del fenotipo
de obesidad común.
Estos genes han sido implicados en muchas funciones biológicas como:
la regulación de la ingesta de alimentos
el gasto de energía
la regulación del metabolismo de los lípidos
la regulación del metabolismo de la glucosa
la termorregulación.
La evolución en el conocimiento de nuevos polimorfismos genéticos asociados a
obesidad, hace que cada día se descubran nuevas variables relacionadas con la
obesidad.
En la herencia poligénica de la obesidad, cuanto mayor sea el número de genes
anómalos, más probabilidad de que su patología sea más grave; y sus familiares
de primer grado constituirán una población de riesgo a la que los cambios
medioambientales pueden producir alteraciones cuando a otros individuos no les
afectarían, y a su vez son susceptibles de una modificación del mismo favorable
para la prevención de la aparición de la obesidad.
4.3.3 GENES IMPLICADOS EN LA OBESIDAD MONOGÉNICA
Las formas de obesidad monogénica aunque no son frecuentes, tienen gran
importancia ya que constituyen los prototipos para la comprensión de los
46
mecanismos moleculares de formas frecuentes de obesidad. Constituyen
herramientas para el diseño de nuevos fármacos para tratar esta enfermedad.
Se clasifica en:
1-obesidad monogénica no sindrómica
2-obesidad monogénica sindrómica
1-obesidad monogénica no sindrómica
Está constituída por las formas no sindrómicas de obesidad producidas por
mutaciones raras responsables del 2 al 4% de los casos de obesidad humana.
Los genes implicados hasta ahora en la obesidad monogénica no sindrómica son:
-el gen del receptor 4 de la melanocortina (MC4R).
-el gen de la leptina (Lep)
-el gen del receptor de la leptina (Rlep)
-el gen de la propiomelanocortina (POMC)
EL GEN MC4R.
La deficiencia de MC4R es la causa más común de obesidad de herencia
monogénica en humanos en la infancia y de inicio precoz.
El receptor de la melanocortina se expresa en el hipotálamo provocando la
inhibición de ingesta, mediante la estimulación de las vías orexígenas.
Estos niños se caracterizan por un aumento de talla, de peso corporal, de su índice
de masa corporal (IMC), de la masa magra y la masa grasa, así como un
significativo aumento de la densidad mineral ósea.
Este aumento acelerado del crecimiento lineal es debido a una hiperinsulinemia
precoz.
Se han detectado mutaciones en más del 6% de individuos obesos.
47
Las alteraciones causadas por la mutación del gen MC4R tienen cuatro patrones
de herencia mendeliana AD, AR, ligada a X dominante, ligada a X recesiva. Los
distintos fenotipos resultantes que se expresan en heterocigosis, homocigosis o
hemicigosis se correlacionan con los distintos grados de severidad de la obesidad,
y del grado de disfunción del receptor de la melanocortina.
Figura 4.22: cromosoma 18, gen MC4R.
Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009
Los determinantes genéticos de las formas monogénicas de obesidad, se solapan
con los correspondientes a las formas poligénicas que veremos en su apartado
correspondiente.
EL GEN de la pro-opiomelanocortina(POMC)
Figura 4.23: cromosoma 2, gen POMC.
Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009
La pro-opiomelanocortina es el precursor de la hormona alfa melanocito
estimulante (α-MSH) y de las β-endorfinas.
La α-MSH es el principal agonista del sistema de las melanocortinas,
constituyendo el principal sistema inhibidor de la ingesta, induciendo un efecto de
saciedad a través de la MC4R.
La POMC presenta una expresión regulada por feed-back aumentada por la
leptina, y las deficiencias en el gen provocan la falta de péptidos en el hipotálamo
dando lugar a obesidad mórbida.
48
El cuadro clínico del déficit de POMC se caracteriza por crisis suprarrenales por
déficit de ACTH (el POMC es un precursor de la ACTM en la hipófisis), piel
pálida, y cabello rojo debido a la falta de melanocortina.
EL GEN DE LA LEPTINA
La deficiencia congénita de leptina se caracteriza por hiperfagia severa desde los
cuatro meses de edad.
Figura 4.24: cromosoma 7, gen de la leptina.
Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009
Los niños tienen un acúmulo selectivo de grasa, alteraciones en las rodillas con
cinco o seis años, apnea del sueño, un incremento en la incidencia de infecciones
en la infancia y atopia.
Se produce un hipotiroidismo hipotalámico precoz, con lo que desarrollan un
hipogonadismo hipogonadotrófico con lo que no se desarrollan en la pubertad.
El tratamiento de la deficiencia congénita de la leptina, ha sido realizado con éxito
con leptina reconvinante, produciendo pérdida de peso a expensas de la masa
grasa de forma importante por una desaparición de la hiperfagia severa.
Figura 4.25:niño con déficit de leptina antes y después del tratamiento con leptina
Fuente:I.S.Farooqi y S O´Rahilly,2005
49
GEN DEL RECEPTOR DE LA LEPTINA
La alteración del gen del receptor de la leptina provoca que dicho receptor no
responda a la leptina endógena o exógena.
Los niños con alteración en el receptor de la leptina nacen con un peso normal
pero aumenta rápidamente, debido a una hiperfagia severa.
Figura 4.26: cromosoma 7, gen receptor de la leptina.
Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009
2-obesidad monogénica sindrómica
Está provocada por mutaciones de un gen único disfuncional y representa un
grupo pequeño de casos severos que aparecen en la edad infantil y se acompañan
de fenotipos muy severos con alteraciones neuroendocrinas, del desarrollo y la
conducta.
Existen aproximadamente treinta síndromes que presentan obesidad como parte
del cuadro clínico.
Generalmente la obesidad se acompaña de retraso mental y dismorfismos.
Los más frecuentes son:
El síndrome de Prader –Willi(PWS),el Síndrome de Alstrom,El síndrome de
Bardet-Biedl (BBS),el síndrome de Cohen, el síndrome de Borjeson-Forssman-
Lehmann y la Osteodistrofia Hereditaria de Albright.
Es difícil determinar el origen de la obesidad en estos síndromes, ya que las
personas que los padecen suelen vivir en instituciones, en las que los factores
ambientales pueden tener una gran importancia en el desarrollo de su obesidad, no
obstante en al menos cuatro de estos síndromes hay una marcada hiperfagia y
50
otros signos de disfunción hipotalámica, que sugieren que en el origen del
aumento de masa grasa pueda estar en alteraciones del SNC.
Principales formas sindrómicas de la obesidad.
Síndrome Localización
cromosómica
Modo de Herencia
Prader-Willi (PWS) 15q11–13
Defecto con pérdida de paternidad
Alstrom 2p13 Autosómico recesivo
Bardet-Biedl (BBS)
11q13, 16q21
3p12–13
15q22–23
2q31, 20p12
4q27, 14q32
Oligogénica: autosómica recesiva
Cohen 8q22–23 Autosómico recesivo
Borjeson–Forssman–
Lehmann
Xq26
Dominante ligada a X
Osteodistrofia
hereditaria
de Albright
2q37 Anormalidad cromosómica de novo o
herencia de portador de translocación
balanceada
Tabla 4.7: Principales formas sindrómicas de obesidad
Síndrome de Prader-Willi (PWS)
Es el caso más frecuente de obesidad sindrómica. Es un trastorno autosómico
dominante que se caracteriza por baja actividad fetal, obesidad temprana,
hiperfagia, baja estatura, hipotonía muscular e hipogonadismo hipogonadotrópico
que se desarrolla entre los 12 y 18 meses de edad.
Su incidencia es de 1 cada 25.000 nacimientos.
La causa de la hiperfagia parece ser debida a una alteración en el hipotálamo que
provoca alteraciones endocrinas. También se cree que hay un aumento de la
51
secreción de grelina por el estómago, lo que podría aumentar el apetito al
interactuar con las neuronas hipotalámicas POMC/CART y NPY.
Síndrome de Alström
Se caracteriza por obesidad, distrofia de retina, sordera neurosensorial y diabetes.
Bardet-Biedl (BBS)
Se caracteriza por obesidad, dismórfismo de las extremidades, distrofia de retina
o retinopatía pigmentaria, hipogonadismo y anomalías estructurales del riñón o
insuficiencia renal funcional
El síndrome de Cohen
Caracterizado por prominentes incisivos centrales, oftalmopatía, microcefalia y
obesidad.
Síndrome de Borjeson -Forssman -Lehmann
Caracterizado por dedos afilados, ginecomastia y obesidad
Osteodistrofia hereditaria de Albright
Los afectados por este síndrome presentan obesidad, estatura baja, braquidactilia y
osificación ectópica de los tejidos blandos más resistencia a las varias hormonas
(por ejemplo, la hormona paratiroidea).
52
4.3.4 ALGUNOS GENES IMPLICADOS EN LA OBESIDAD POLIGÉNICA
EL GEN FTO
Está situado en el cromosoma 16
Figura 4.27: cromosoma 16, gen FTO.
Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009
-Varios estudios han relacionado distintos polimorfismos del gen FTO (por
ejemplo las variantes rs9930506 y rs9939609) con un riesgo elevado para el
desarrollo de la obesidad.
-Distintas variaciones genéticas comunes se asocian con un aumento del IMC,
aumento del perímetro de cadera y un incremento del peso corporal.
-Los datos indican que distintos SNP en el locus FTO provocan una ingesta de
energía cada vez mayor y una disminución de la saciedad.
-Algunas variantes están involucradas en las vías de regulación de las conductas
de adicción y recompensa, lo que puede explicar algo de los mecanismos de
aumento de la ingesta.
-Se ha demostrado en diversos estudios que la presencia de un ambiente
obesógeno, con la falta de actividad física como uno de los factores, es un
requisito para la asociación de la variante rs9939609 del gen FTO con la obesidad.
-Existen referencias, sin embargo, que demuestran la participación del gen FTO
en la homeostasis energética a través del control del gasto energético, y de que su
inactivación disminuye el tejido adiposo porque aumenta el gasto energético y la
activación simpática sistémica ,aunque se disminuya el ejercicio físico y no se
disminuya la ingesta.
53
EL GEN PLIN
Figura 4.28: cromosoma 15, gen PLIN-2.
Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009
Tabla 4.8: Frecuencias genotípicas y desequilibrio de ligamento entre los
polimorfismos comunes en el gen de la perilipina (PLIN) en población
mediterránea española.
Fuente: Genutren, 2008.
Los polimorfismos del gen PLIN.
-La perilipina es una proteína presente en la membrana de las gotas lipídicas de
los adipocitos, las células productoras de esteroides y las placas ateroscleróticas.
Tienen un papel fundamental en la regulación celular de los depósitos de
triglicéridos porque disminuye la lipólisis facilitando la formación y
almacenamiento de liposomas y aumenta la lipólisis en respuesta a las
catecolaminas.
54
Figura 4.29: Representación de la localización y funcionalidad de la perilipina
(PLIN) en la gota de grasa. En condiciones basales (panel A), la perilipina se
encuentra situada recubriendo la membrana de la gota de grasa, mientras quela
lipasa sensible a hormonas (LSH) se encuentra en el citosol, junto con otras
proteínas como la fatty acid binding protein (FABP). En condiciones del estímulo
lipolítico ( panel B), tiene lugar una fosforilación de la perilipina y de la LSH, así
como una traslocación de la LSH a la membrana de la gota lipídica, con el
consiguiente desplazamiento de PLIN y la hidrólisis de los triglicéridos,
liberándose ácidos grasos (AG).
Fuente: Genutren, 2008.
Por tanto, la obesidad asociada a el aumento de lipólisis produce resistencia a la
insulina, lo que evoluciona rápidamente a una obesidad de tipo II.
-En la población obesa, a pesar del potencial de un incremento en la lipólisis
asociada a este alelo, la vida sedentaria y la dieta inadecuada, anula la protección
ofrecida por el aumento de liberación de ácidos grasos desde el adipocito, y
aumenta el desequilibrio metabólico producido por un exceso de ácidos grasos no
especificados en la circulación sanguínea.
55
En un estudio de la Dra. Corella se demostró que los obesos portadores del
polimorfismo PLIN11482AG son resistentes a la pérdida de peso con dieta baja
en energia, mientras que los portadores del gen T PLIN 6 14995ªT tienen una
mejor respuesta para perder peso. De lo anterior se deduce que este polimorfismo
puede predecir el resultado de estrategias de pérdida de peso con este tipo de
dieta.
La variante A del PLIN, se muestra como una variante protectora contra la
obesidad, pero paradójicamente, una vez que la obesidad se ha establecido podría
ser un obstáculo para recuperar la homeostasis metabólica.
Este polimorfismo en condiciones de dieta estándar actúa protegiendo en cierta
medida al individuo, una vez el sobrepeso se alcanza, este polimorfismo actuaría
dificultando la pérdida de peso.
Polimorfismos del gen POMC
Hay numerosas referencias que asocian las mutaciones R236G en el gen POMC a
la susceptibilidad hereditaria a la obesidad a través de la producción de una
proteína de fusión aberrante, que tiene una capacidad disminuida para activar el
receptor MC4R.
Figura 4.30: cromosoma 2, gen POMC.
Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009
El polimorfismo C7406G está presente en individuos obesos que muestran
además hiperinsulinemia e hiperfagia a partir del nacimiento.
La inserción de nueve nucleótidos entre las posiciones 6997 y 6998 del gen,
aparece con una frecuencia de 9/87 obesos.
56
Polimorfismos del gen TFNα
Está localizado en el cromosoma 6.
Es una citokina implicada en la respuesta inflamatoria, citotoxicidad y productora
de otras citokinas proinflamatorias como la IL-1 y la IL-6, y en la resistencia a la
insulina.
Está involucrada en la patogénesis de la obesidad, al igual que otras citokinas, al
predisponer a la resistencia a la insulina asociada a la obesidad por un aumento
importante de su expresión.
Este aumento de TFNα y de otras citokinas involucradas en la inflamación,
provoca una reacción inflamatoria del tejido adiposo en exceso, además de
estimular la producción de proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1) por
los adipocitos y las células endoteliales, atrayendo macrófagos al tejido adiposo
que perpetúan el estado inflamatorio.
El polimorfismo del gen TFNα 308G/A que consiste en el cambio de una adenina
por una guanina ha sido asociado en un estudio de mujeres negras de Suráfrica a
un aumento de la sensibilidad de las mujeres a la obesidad por el incremento del
porcentaje de grasa de la dieta.
Este polimorfismo se ha asociado en estudios en España a un mayor índice de
masa corporal.
Polimorfismos del gen GEN UCP-1
Se han descrito múltiples polimorfismos asociados con un aumento de índice de
masa corporal y resistencia a la glucosa.
Figura 4.31: cromosoma 4, gen UCP-1.
Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009
57
-El polimorfismo A-3826G en el gen UCP-1:
Los individuos con este genotipo presentan un mayor índice de masa corporal, e
influye en la tasa de desarrollo de la obesidad.
Existe un efecto aditivo con el polimorfismo Trp64Arg del gen receptor
adrenérgico β3, estando demostrado que los individuos que poseen ambas
variantes ganan más peso en la vida adulta.
Polimorfismos del gen GEN UCP-3
-El polimorfismo 55C-T
Las personas con este polimorfismo tienen mayor peso, mayor masa grasa y
resistencia a la insulina que los del grupo de tipo salvaje.
Figura 4.32: cromosoma 11, gen UCP-3.
Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009
Polimorfismos del gen de la ADIPONECTINA
Es una adipokina, que se expresa de forma abundante y específica en el tejido
adiposo. Como ya expliqué, tiene un importante papel en la homeostasis
energética. Bajos niveles de adiponectina en sangre se han relacionado con un
aumento del índice de masa corporal, resistencia a la insulina y diabetes tipo II.
Se han descrito varios polimorfismos, entre ellos los SNPs (polimorfismos de
nucleótido único) en el gen de la adiponectina (ADIPOQ; 45T>G; rs2241766 y
276 G>T rs 1501299) que se han relacionado en un estudio con el aumento del
desarrollo de resistencia a la insulina en mujeres blancas obesas.
Polimorfismos del gen PPARG
Los receptores activados por proliferador de peroxisomas (PPARG) forman parte
de los receptores hormonales nucleares de los factores de transcripción.
58
El PPAR gamma (PPARG) se expresa casi exclusivamente en el tejido adiposo, y
se ha demostrado su papel en la diferenciación de adipocitos y en el metabolismo
lipídico mediante la activación de genes específicos en el tejido adiposo, en el
transporte de ácidos grasos y en el metabolismo de la glucosa.
El polimorfismo pro12α del gen PPARG se ha asociado en individuos obesos a
la promoción de la deposición periférica de tejido adiposo, la hiperlipemia, y el
aumento de la resistencia a la insulina.
Figura 4.33: cromosoma 3, gen PPARG.
Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009
Polimorfismos del gen receptores beta-adrenérgicos ADR-Β2
El genotipo GLU27GLU en el receptor β2 adrenérgico se asocia con un mayor
índice de masa corporal, masa grasa y obesidad en mujeres.
Figura 4.34: cromosoma 5, gen ADR- β2.
Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009
Este polimorfismo parece ser uno de los factores responsables de las grandes
diferencias a largo plazo en la ganancia de peso por alteración del balance
energético.
59
5. CONCLUSIONES
La obesidad es heredable.
A pesar de la importancia de los factores ambientales, entre un 30 y un 80% de la
obesidad depende de factores genéticos.
Se sabe que los nutrientes (macronutrientes y micronutrientes) y antinutrientes
alteran a nivel molecular la estructura del ADN y el metabolismo, con lo que
pueden iniciar una enfermedad, hacer que progrese, o que se agrave.
Por otro lado, las diferencias genéticas individuales (polimorfismos) pueden
modificar la asimilación, metabolización, almacenamiento y excreción de los
nutrientes por el organismo.
Los análisis de SNP, perfiles de expresión genética, proteómica, metabolómica y
vía informática se están utilizando para valorar las respuestas individuales a la
alimentación.
Las investigaciones que analizan las interacciones nutriente-gen son relativamente
recientes, y están lejos de la comprensión completa por parte de la comunidad
científica. El principal problema de la obesidad es que es una enfermedad
poligénica en la mayoría de los casos, y la comprensión de la fisiopatología de la
obesidad aún no está completamente lograda, lo que hace muy complejo el
desentrañar el papel de los distintos polimorfismos y su interacción con el
ambiente para su estudio.
Por otra parte, la realización de análisis genéticos cada vez más rápidos y
sofisticados, que nos permite ver las variaciones en cualquier lugar del genoma, y
el alto número de investigaciones en marcha, auguran que en un futuro no muy
lejano la dieta personalizada en función del perfil genético será un hecho que
60
permitirá tener una herramienta importantísima para la prevención y el
tratamiento de la obesidad.
A nivel de salud pública, la genética nutricional es un campo científico que se
está desarrollando rápidamente y podría modificar las pautas dietéticas
recomendables a una población determinada o a la población en general, para
prevenir la obesidad en un futuro, lo que además de mejorar la salud de la
población, traería aparejado una disminución de los costes sanitarios por esta
patología y todas la complicaciones que conlleva.
Actualmente el tratamiento de la obesidad tiene un alto índice de fracasos, entre
otras cosas probablemente porque no estemos considerando el papel de la genética
en el inicio y progresión de esta patología. El realizar un enfoque nutrigenómico
de la obesidad permitirá proponer un tratamiento diferente al actual con el fin de
conseguir una mejora en la salud de estas personas.
La salud según la definición de la OMS es alcanzar un bienestar físico,
psíquico y social.
Con el fin de conseguir este objetivo o una mejora importante de esta enfermedad:
-a nivel físico podremos hacer una dieta personalizada en función de los genes
con un mejor resultado.
- A nivel psíquico el individuo podrá tener un mejor conocimiento de su
enfermedad y sus causas, lo que le llevara a no sentirse culpable sabiendo que no
es solo, una cuestión de voluntad, sino que padece una enfermedad y que esta
tiene tratamiento.
Evidentemente, esto facilitara también la aceptación de su patología, del riesgo
de padecerla y posibles complicaciones de la misma a las que está genéticamente
predispuesto y que puede prevenir su aparición, siendo más probable la
cumplimentación de la dieta con estos conocimientos y una mejora de la
autoestima y patologías psiquiátricas muchas veces asociadas a esta enfermedad.
61
-A nivel social el que la población tenga un mayor conocimiento y formación de
la dependencia de la genética de esta enfermedad, y de que las personas obesas no
son culpables de su patología, sino que son enfermos, hará que la estigmatización
e incomprensión que existe actualmente, por considerarles responsables de su
estado por su falta de voluntad, pueda llegar a desaparecer, lo que también
interviene en mejorar la salud del paciente.
-Pese a que como ya he explicado esta disciplina esta en sus comienzos, dada la
actual velocidad de su desarrollo, los profesionales que nos dedicamos al
tratamiento de la obesidad, debemos estar al día en los conocimientos y aplicación
de la nutrigenómica, ya que creo que si en breve será un arma básica para el
tratamiento de está patología, en un futuro a corto plazo, probablemente sea su
solución.
Habrá que estar pendientes, también del desarrollo de fármacos basándose en la
genómica de este problema, ya que serán una apoyo fundamental, y muchas veces
definitivo, en el tratamiento de esta patología
Actualmente, la industria farmacéutica, esta desarrollando multitud de estudios
sobre fármacos para el tratamiento de la obesidad y sus complicaciones utilizando
el enfoque genético, que esperemos que de sus frutos en breve.
62
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