Gartner, Leslie P. - Texto Atlas de Histologia, 2da Edición [12 Sistema Linfoide (Inmunitario)]

Sistema zn oz e inmunitario

El sistema linfoide tiene a su cargo la defensa inmunitmia del cuerpo. Algunos de sus rganos componentes ganglios linfticos, timo y bazo estn limitados por cpsulas de tejido conectivo, en tanto que los otros constituyentes , miembros del sistema linfoide difuso, no estn encap-sulados. Las clulas de stos protegen el cuerpo contra macromolculas , virus, bacterias y otros microorganismos invasores, y destruyen clulas transformadas viralmente .

GENERALIDADES DEL SISTEMA INMUNITARIO

El sistema inmunitario tiene dos componentes: sistema inmunitario innato y sistema inmunitario adaptativo.

El sistema inmunitario proporciona la segunda y la te rcera lneas de defensa contra patgenos invasores; la primera es la barrera epitelial, es decir, la piel y las mucosas , que forma un revestimiento completo y recubre las superficies del cuerpo. Una vez que una cortada, un desgarro o una abrasin altera esta barrera fsica, o incluso cuando algunas sustancias extraas son capaces de penetrar la barrera intacta, pero an no lo llevan a cabo, pueden activarse la segunda y la tercera lneas de defensa; stas son los sistemas inmunitarios innato y de adaptacin.

El sistema inmunitario innato es inespecfico y est compuesto por 1) un sistema de macromolculas de origen sanguneo conocido como complemento; 2) grupos de clulas llamadas macrfagos y neutrfilos , que fagocitan invasores; 3) otros elementos celulares, clulas asesinas naturales (clulas NK), que destruyen clulas tumorales e infectadas con virus, bacterias y parsitos.

E l sistema inmunitario de adaptacin tiene a su cargo eliminar las amenazas por invasores especficos. En tanto que un macrfago puede fagocitar la mayor parte de las bacterias, el sistema inmunitario de adaptacin no slo reacciona contra un componente antignico o un patgeno especfico, sino que su capacidad para reaccionar contra ese componente particular mejora con las confrontaciones subsecuentes con el mismo.

Aunque los dos sistemas difieren en su forma de res-puesta, estn relacionados de manera ntima entre s y cada uno afecta las actividades del otro. En gran parte de este comentario se exponen en forma detallada los estudios acerca del sistema inmunitario de adaptacin; sin embargo, se incluyen referencias del sistema inmunitario innato.

La respuesta inmunitaria de adaptacin muestra cua-tro propiedades distintas: especificidad, diversidad, memoria y reconocimiento propio y no propio - es decir, la capacidad para distinguir entre estructuras que pertenecen al organismo, propio, y las que son extraas, no propio. Los linfocitos T, los linfocitos B y los macrfagos especializados conocidos como clulas presentadoras de antgeno (APe) inician y participan en la respuesta inmunitaria (de adaptacin). Estas clulas se comunican unas con otras mediante molculas de sealamiento (cito-cinas), que se liberan en respuesta a encuentros con sustancias extraas llamadas antgenos.

El reconocimiento por el sistema inmunitario de una sustancia como extraa estimula una secuencia compleja de reacciones que dan por resultado la produccin de inmu-noglobulinas, o anticuerpos, que se unen al antgeno, o bien la induccin de un grupo de clulas especializadas en destruir la clula extraa o la clula propia alterada (p. ej. , clula tumoral). La respuesta inmunitaria que depende de la formacin de anticuerpos se denomina respuesta inmunitaria humoral, en tanto que la respuesta citotxica se conoce como respuesta inmunitaria mediada por clulas.

Las clulas que constituyen los componentes funcio-nales de los sistemas inmunitarios innato y de adaptacin (clulas T, B Y NK, macrfagos y su subcategora, APC ) se forman en la mdula sea. Las clulas B adquieren capacidad inmunitaria en la mdula sea, mientras que las clulas T migran al timo para adquirirla; por esta razn la mdula sea y el timo se denominan rganos linfoides primarios (centrales). Una vez que los linfocitos adquieren capacidad inmunitaria en la mdula sea o el timo, migran a los rganos linfoides secundarios (perifricos), sobre todo al tejido linfoide difuso , los ganglios linfticos y el bazo, donde entran en contacto con antgenos.

263

264 Sistema linfoide (inmunitario)

Inmungenos y antgenos

Los inmungenos son molculas que siempre desencadenan una respuesta inmunitaria; los antgenos son molculas que se unen a anticuerpos pero que no siempre originan una respuesta inmunitaria.

Una estructura extraa que puede despertar una res-puesta inmunitaria en un husped particular se conoce como inmungeno; un antgeno es una molcula que puede reaccionar con un anticuerpo con independencia de su capacidad para originar una respuesta inmunitaria. Aunque no todos los antgenos son inmungenos , en este texto los dos trminos se consideran sinnimos y slo se utiliza antgeno.

La regin del antgeno que reacciona con el anticuerpo, o el receptor de la clula T (TCR), se conoce como epitopo, o determinante antignico. Cada epitopo es una porcin pequea de la molcula de antgeno y consiste slo en 8 a 11 aminocidos hidroflicos o residuos de azcar que son accesibles al aparato inmunitario. Los grandes invasores extraos, como las bacterias , tienen varios epitopos, cada uno capaz de unirse a un anticuerpo diferente.

CORRELACIONES CLlNICAS

La complejidad de una sustancia extraa tambin es importante para determinar su antigenicidad. Por consiguiente las molculas polimricas grandes cuyas composiciones qumicas son hasta cierto punto simples, como algunos plsticos elaborados por el hombre, tienen una inmunogenicidad mnima y por esta razn se utilizan en la manufactura de implantes artificiales (como en la restitucin de la cadera).

Seleccin y expansin clona les

Durante el desarrollo embrionario se forma un nmero extremadamente grande de grupos pequeos (clonas) de linfocitos; cada clona puede reconocer un antgeno extrao especfico.

El sistema inmunitario puede reconocer y combatir un nmero muy grande de antgenos diferentes. La expli-cacin para esta capacidad es que durante el desarrollo embrionario se forma un nmero enorme de clonas de linfocitos por reordenamiento de los genes que codifican inmunoglobulinas o TCR. Todas las clulas en una clona particular tienen marcadores de superficie idnticos y pueden reaccionar con un antgeno especfico, aunque no se hayan expuesto al mismo. Las protenas de la superficie celular que permiten que los linfocitos interacten con antgenos son anticuerpos unidos a membrana (recep-tores de clula B o inmunoglobulinas de superfIcie [SIC]) en el caso de las clulas B y TeR en las clulas T. Aunque las estructuras moleculares de los anticuerpos

y los TCR difieren, son funcionalmente equivalentes en cuanto a su capacidad para reconocer e interactuar con epitopos especficos.

La respuesta inmunitaria comienza con lentitud y no es muy enrgica la primera vez que un organismo encuen-tra un antgeno; esta reaccin se denomina respuesta inmunitaria primaria. Las exposiciones subsecuentes al mismo antgeno despiertan la respuesta inmunitaria secundaria, que inicia con rapidez y es mucho ms intensa que la primaria. La mayor potencia de la reaccin secun-daria se debe al proceso de memoria inmunitaria, que es inherente al sistema inmunitario. Se dice que tanto las clulas B como las T son clulas virgen (clulas inocentes) antes de exponerse a antgenos. Una vez que una clula virgen entra en contacto con un antgeno, prolifera para formar clulas activadas y clulas de memoria.

Las clulas activadas, que tambin se conocen como clulas efectoras, se encargan de llevar a cabo una respuesta inmunitaria; las derivadas de las clulas B se denominan clulas plasmticas y producen y liberan anticuerpos. Las clulas efectoras que provienen de las clulas T secretan citocinas o bien destruyen clulas extra-as o propias alteradas.

Las clulas de memoria, en forma similar a los lin-focitos vrgenes, expresan receptores de clula B (SIC) o TCR, que pueden interactuar con antgenos especficos. Las clulas de memoria no participan de modo directo en la respuesta inmunitaria durante la cual se generan. Sin embargo, viven durante meses o aos y tienen mucho mayor afinidad por antgenos que los linfocitos vrgenes. Ms an, la formacin de clulas de memoria despus de la primera exposicin a un antgeno incrementa el tamao de la clona original, un proceso llamado expansin clonal. Por la presencia de una poblacin expandida de clulas de memoria con mayor afinidad por el antgeno, la exposicin subsecuente al mismo antgeno induce una respuesta secundaria (respuesta anamnsica) que es mucho ms rpida y potente, y ms prolongada que la respuesta pri-

mana.

Tolerancia inmunitaria

Las macromolculas propias no se consideran antgenos y por consiguiente no desencadenan una respuesta inmunitaria.

El sistema inmunitario puede reconocer macromol-culas que pertenecen a la persona y no intenta montar una respuesta inmunitaria contra ellas. Esta falta de accin se debe a la tolerancia inmunitaria. El mecanismo de esta ltima depende de destruir o incapacitar clulas que reaccionaran contra lo propio. Durante el desarrollo embrionario, si un linfocito encuentra la sustancia a la cual est diseado para reaccionar, la clula se destruye (delecin clonal) de manera que esta clona particular no se forma, o el linfocito se incapacita (anergia clonal) y no puede montar una respuesta inmunitaria, aunque est presente.


Las enfermedades autoinmunitarias incluyen un mal funcionamiento del sistema inmunitario que da por resultado prdida de la tolerancia inmunitaria. Un ejemplo es la enfermedad de Graves, en la que los receptores para la hormona estimulante de la tiroides (TSH ) en las clulas foliculares de la glndula tiroides se perciben como antgenos. Los anticuerpos que se forman contra los receptores de TSH se unen a los mismos y estimulan las clulas para que liberen una cantidad excesiva de hormona tiroidea. Los pacientes con enfermedad de Graves tienen una glndula tiroides crecida y exoftalmos (globos oculares salientes ).

Inmunoglobulinas

Las inmunoglobulinas son anticuerpos elaborados por clulas plasmticas; una inmunoglobulina tpica tiene dos pares de cadenas pesadas y dos pares de cadenas ligeras enlazadas entre s por enlaces disulfuro.

Las inmunoglobulinas (anticuerpos) son glucoprote-nas que inactivan antgenos (incluso virus ) y despiertan una respuesta extracelular contra microorganismos invasores. La respuesta puede incluir fagocitosis en los espacios de tejido conectivo por macrfagos (o neutrfilos ) o la activacin del sistema del complemento de origen sanguneo.


El sistema del complemento est compuesto por 20 protenas plasmticas que se ensamblan en una secuencia y una forma especficas en la superficie de microorganismos invasores para formar un com-plejo de ataque de membrana que lisa la clula extraa. El componente fundamental del sistema del complemento es la protena C3. La deficiencia de esta ltima predispone a una persona a infecciones bacterianas recurrentes.

Las inmunoglobulinas se elaboran en gran nmero por clulas plasmticas, que las liberan a los sistemas vasculares linftico o sanguneo. El anticuerpo tpico es la inmuno-globulina G (IgG). Cada IgG es una molcula en forma de Y, compuesta por dos polipptidos largos, idnticos, de 55 a 70 kilodltones (kD), conocidos como cadenas pesadas, y dos polipptidos idnticos, ms cortos, de 25 kD, las cadenas ligeras. Las cuatro cadenas estn enla-zadas entre s por varios enlaces di sulfuro y no covalentes en tal forma que el tallo de la Y slo est compuesto por cadenas pesadas y los brazos divergentes consisten tanto en cadenas ligeras como pesadas (fig. 12-1).

Sistema linfoide (inmunitario) 265

Regiones

Area de

Cadena ligera

Uniones disul

Cadena pesada

COOH COOH

Fig. 12-1. Esquema de un anticuerpo que indica sus regiones.

La regin en la cercana de las uniones di sulfuro entre las dos cadenas pesadas -la regin de bisagra es flexible y permite que los brazos se separen o se acerquen uno al otro. Las regiones distales en las puntas de los brazos (los cuatro segmentos terminales amino) se encargan de unirse al epitopo; en consecuencia cada molcula de anticuerpo puede unir dos epitopos idnticos.

La enzima papana segmenta la molcula de anticuerpo en sus regiones de bisagra (vase fig. 12-1) Y forma tres fragmentos: un fragmento Fc compuesto por el tallo de la Y que contiene partes iguales de las dos cadenas pesadas y dos fragmentos Fab, cada uno constituido por la parte restante de una cadena pesada y una cadena ligera completa. Los fragmentos Fc se cristalizan con facilidad (de ah la designacin "c"), en tanto que el fragmento Fab es la regin de unin de antgeno (antigen-binding) del anticuerpo (y de ah la designacin "ab").

La mayor parte de la secuencia de aminocidos del fragmento Fc es constante en su clase; por consiguiente el tallo de un anticuerpo se une a receptores Fc de muchas clulas diferentes. La secuencia de aminocidos de la regin Fab es variable y las alteraciones de dicha secuencia son las que determinan la especificidad de la molcula de anticuerpo por su antgeno especfico.

Cada anticuerpo es especfico contra un epitopo espe-cfico; por ello las regiones Fab de todos los anticuerpos contra ese epitopo particular son idnticas. Se piensa que una persona tiene 106 a 109 diferentes tipos de anticuerpos, cada uno especfico contra un antgeno particular. Cada tipo de anticuerpo es elaborado por miembros de la misma clona. En consecuencia existen 106 a 109 clonas cuyos miembros disciernen y reaccionan a un epitopo particular (o un nmero pequeo de epitopos similares).

Como se coment, las clulas B elaboran cantidades pequeas de inmunoglobulinas y se insertan en su plas-malema; se conocen como SIG o receptores de la clula


B; fun cionan como molculas receptoras de antgeno. Difieren un poco de los anticuerpos porque poseen un componente de unin de membrana compuesto por dos pares de cadenas que abarcan la membrana, Ig[3 Iga, que unen las cadenas pesadas de la molcula de anticuerpo a la membrana celular.

Clases de inmunoglobulinas

En el humano hay cinco clases (isotipos) de inmunoglobulinas, es decir: IgG, IgM, IgA, IgO e IgE.

El hombre tiene cinco isotipos (clases) de inmunoglo-bulinas:

IgG, la forma monomrica de inmunoglobulina descrita con anterioridad.

IgM, que semeja cinco molculas de IgG unidas entre s (forma pentamrica de inmunoglobulina).

IgA, que semeja dos molculas de IgG unidas entre s (forma dimrica de inmunoglobulina).

IgD, que est presente en una concentracin muy baja en la sangre , pero se encuentra en la superficie de la clula B como una forma monomrica de inmunoglobulina conocida como IgD de superficie (sIgD ).

IgE, una forma monomrica de inmunoglobulina presente en la superficie de basfilos y clulas cebadas.

Las clases de inmunoglobulinas tambin estn determi-nadas por las secuencias de aminocidos de sus cadenas pe-sadas. Las diversas cadenas pesadas se designan con las le-tras griegas ex , 8, )', E Y .L. En el cuadro 12-1 se detallan las caractersticas de los cinco isotipos de inmunoglobulinas.

Clulas de los sistemas inmunitarios de adaptacin e innato

Las clulas de los sistemas inmunitarios de adaptacin e innato son linfocitos B, linfocitos T, macrfagos , clulas presentadoras de antgeno y clulas NK.

Linfocitos 8

Los linfocitos B se originan y adquieren capacidad inmunitaria en la mdula sea; tienen a su cargo el sistema inmunitario de mediacin humoral.

Los linfocitos B, que tambin se conocen como clulas B, son linfocitos pequeos (vase cap. 10) que se originan y adquieren capacidad inmunitaria en la mdula sea. Sin embargo, en las aves, en las que se identificaron por primera vez las clulas B, adquieren su capacidad inmunitaria en un divertculo de la cloaca, conocido como bolsa de Fabricio (de aqu el nom bre de clulas "B") . Durante el proceso de adquisicin de la capacidad in munitaria cada clula elabora 50000 a 100000 inmunoglobulinas IgM e IgD (SIG) y las inserta en su membrana plasmtica de tal manera que los sitios de unin del epitopo de los anticuerpos ven al espacio

extracelular. La regin Fc del anticuerpo est incluida en la bicapa fosfolpida mediante la ayuda de dos pares de protenas transmembrana, Ig3 e Iga, cuyas terminales carboxilo se encuentran en contacto con complejos de protenas intracelulares. Cada miembro de una clona particular de clulas B tiene anticuerpos que se unen al mismo epitopo.

Cuando la inmunoglobulin a de superficie reacciona con su epitopo, la Ig3 y la Iga transducen (relevan) la informacin al complejo protenico intracelular con el que se encuentran en contacto e inician una cadena de fenmenos que da por resultado la activacin de la clula B. Como se coment, la clula B activada se divide por mitosis y forma clulas plasmticas productoras de anti-cuerpo y clulas B de memoria. Puesto que los an-ticuellJos elaborados por las clulas plasmticas se vierten a la sangre o la circulacin linftica, las clulas B tie -nen a su cargo la respuesta inmunitaria de mediacin humoral.

Conforme las clulas B inocentes se activan por primera vez, elaboran IgM que es capaz de activar el sistema de complemento (fijacin de complemento) cuando se une a la superficie de un patgeno invasor. Las molculas IgM tambin pueden unirse a virus y evitar que entren en contacto con la superficie celular, lo que protege las clulas de una invasin viral.

Una vez que se elabora IgM , la clula B puede producir una clase diferente de inmunoglobulina. Esta capacidad se conoce como cambio de clase (cambio de isotipo) y est determinada por las citocinas particulares que se encuentran en el micro ambiente de la clula B. Estas citocinas son liberadas por clulas cooperadoras T en funcin del tipo de patgenos presentes:

1. Durante la invasin por gusanos parasitarios las clu-las T liberan interleucina 4 (IL-4) e IL-5 y las clulas B cambian a la forma de IgE para desencadenar la desgranulacin de la clula cebada en la superficie de los parsitos .

2. Durante invasiones bacterianas y virales las clulas T producen interfern "{ (IF -"{ ) e interleucina 6 (IL-6) Y las clulas B cambian para formar IgG que opsoniza bacterias, fija complemento y estimula clulas NK para destruir las clulas alteradas por virus (citotoxici-dad mediada por clula dependiente de anticuerpo [ADCC] ).

3. Durante la invasin viral o bacteriana de superficies mucosas las clulas T liberan factor de crecimiento tumoral beta (TGF-[3 ,) y las clulas B cambian a la for-macin de IgA, que se secreta a la superficie mucosa.

Casi todos los antgenos requieren la participacin de una clula T intermediaria antes que puedan inducir una respuesta inmunitaria humoral (vase ms adelante). Sin embargo, ciertos antgenos (p. ej ., polisacridos de cpsulas microbianas ) pueden iniciar una respuesta inmunitaria humoral sin una clula T intermediaria. Se conocen como antgenos timoindependientes. N o pueden inducir la formacin de clulas B de memoria y slo desencadenan la formacin de anticuerpo IgM.

Cuadro 12-1. Propiedades de las inmunoglobulinas humanas

Clase

IgA

IgD

IgE

IgG

IgM

Citocinas "

TGF-!)

IL-4 IL-5 ,

IFN -"{, IL-4 IL-6

Nmero de unidades f

102

1

1

1

105

Ig en la sangre (%)

10-15

268 Sistema Iinfoide (inmunitario)

Linfocitos T

Los linfocitos T se originan en la mdula sea y migran al timo para adquirir capacidad inmunitaria; tienen a su cargo la respuesta inmunitaria de mediacin celular.

Los linfocitos T (clulas T) tambin se forman en la mdula sea, pero migran a la corteza tmica, donde adquieren su capacidad inmunitaria mediante la expresin de molculas especficas en sus membranas celulares que les permiten llevar a cabo sus funciones. El proceso por el que las clulas T adquieren capacidad inmunitaria se comenta ms adelante (vase "Timo", pg. 274).

Aunque histolgicamente las clulas T parecen idnticas a las B, hay diferencias importantes entre ambas:

1. Las clulas T tienen TCR en lugar de SIC en su super-ficie.

2. Las clulas T slo reconocen epitopos que les presentan otras clulas (APC).

3. Las clulas T slo responden a antgenos protenicos. 4. Las clulas T slo realizan sus funciones a distancias

cortas.

En forma similar a las SIC en las clulas B, los TCR en el plasmalema de las clulas T funcionan como receptores de antgeno. Las regiones constantes del TCR estn unidas a la membrana, en tanto que las regiones termi-nales amino variables que contienen los sitios de unin de antgeno se extienden desde la superficie celular. La porcin del TCR unido a la membrana se relaciona con otra protena de membrana, CD3, y forma el complejo

TCR-CD3. Varias otras protenas de membrana tienen un sitio en la transduccin de seales y el reforza miento de la interaccin entre el TCR y un epitopo, lo que facilita la activacin de la clula T estimulada por el antgeno.

Un TCR slo puede reconocer un epitopo si este ltimo es un polipptido (compuesto de aminocidos ) y si el epitopo se une a una molcula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), como las que se encuentran en el plasmalema de una APC. Existen dos clases de estas glucoprotenas : molculas MHC clase 1 y MHC clase n. Casi todas las clulas nucleadas expresan molculas MHC I en su superficie, en tanto que las APC (que se comentan ms adelante) pueden expresar tanto MHC I como MHC II en su plasmalema. Las molculas MHC son nicas en cada individuo (excepto en gemelos idnticos) y para que se activen, las clulas T deben reconocer no slo el epi topo extrao sino tambin la molcula MHC como propia. Si una clula T reconoce el epi topo pero no la molcula MHC, no se estimula; en consecuencia la capacidad de la clula T para actuar contra un epitopo es restringida por MHC.

Hay varios subtipos de clulas T:

Clulas T cooperadoras 1 y 2 (THI Y TH2) Clulas T citotxicas (TCL) Clulas T supresoras Clulas T de memoria

Las clulas T cooperadoras secretan varias citocinas, que modulan la actividad de otras clulas linfoides. En general las citocinas secretadas por clulas T H 1 despiertan una respuesta contra un ataque bacteriano o viral, en tanto

Cuadro 12-2. Marcadores de superficies seleccionados que participan en el proceso inmunitario

Protena

CD3

CD4

CD8

CD28

CD40

Superficie celular

Todas las clulas T

Clulas T cooperadoras

Clulas T citotxicas y clulas T supresoras

Clulas T cooperadoras

Clulas B

Ligando y clula blanco

Ninguno

MHC n en APC

MHC 1 en la mayor parte de las clulas nucleadas

B7 en APC

Molcula receptora CD40 expresada en clulas T cooperadoras activadas

Funcin

Transduce la unin del complejo epitopo-MHC en seal intracelu-lar, activando la clula T

Correceptor para la unin de TCR a complejos epitopo-MHC n, acti-vacin de clula T cooperadora

Correceptor para la unin de TCR a complejos epitopo-MHC 1; activa-cin de clula T citotxica

Ayuda en la activacin de clulas T cooperadoras

La unin de CD40 al receptor CD40 permite que la clula T coopera-dora active la clula B para que prolifere en clulas B de memoria y clulas plasmticas

APC, clula presentadora de antgeno; MHC, complejo mayor de histocompatibilidad; TCR, receptores de clula T.

que las secretadas por clulas T H2 originan una respuesta contra una infeccin parasitaria (IgE ) o mucosa (IgA). Los linfocitos T citotxicos (CTL) destruyen clulas que reconocen como extraas, como las transformadas por \irus . Las clulas T supresoras reprimen la respuesta inmunitaria al inhibir las capacidades de otras clulas T y B. Las clulas T de memoria son miembros de clonas que tienen una memoria inmunitaria para un epitopo particular.

Adems de las molculas TCR, las clulas T expresan grupos de protenas de diferenciacin (molculas CD o marcadores CD) en su plasmalema. Estas protenas accesorias se unen a ligando s especficos en clulas blanco. :\.unque se conocen casi 200 molculas CD, en el cuadro 12-1 slo se incluyen las que son pertinentes para el comentario subsecuente de las interacciones celulares en el proceso inmunitario.

Molculas de histocompatibilidad mayor

Las molculas de histocompatibilidad mayor presentan epitopos de patgenos a las clulas T. Hay dos clases de molculas MHC: MHC I Y MHC /l.

La principal importancia de las molculas de histo-compatibilidad mayor (molculas MHC ) consiste en permitir que las APC y las clulas atacadas por virus (o que ya estn transformadas por virus) presenten los epitopos del patgeno invasor a las clulas T. Estos epitopos son polipptidos cortos que se ajustan en un surco en la superficie de la molcula MHC.

Hay dos clases de molculas MHC:

1. Molculas MHC I que presentan fragmentos poli-pptidos cortos (8 a 12 aminocidos de largo) derivados de protenas endgenas (es decir, protenas elaboradas por la clula).

2. Molculas MHC 11, cuya funcin es presentar frag-mentos polipptidos ms largos (13 a 25 aminocidos de largo) derivados de protenas exgenas (es decir, protenas que fagocitaron estas clulas del espacio extracel ular ).

Casi todas las clulas procesan y presentan prote-nas MHC I, pero slo las APC procesan y presentan protenas MHC Il.

En el hombre las molculas MHC I y MHC II exis-ten en muchas formas, que permiten que las clulas T reconozcan las molculas MHC de un individuo como propias del mismo es decir, las clulas T son capaces de distinguir lo "propio".

Carga de epitopos en las molculas MHC I

Los epitopos provenientes de protenas endgenas son transportados por protenas especializadas dentro de las cisternas del retculo endoplsmico rugoso .

Sistema linfoide (inmunitario) __ 269

Las protenas que sintetiza la clula se conocen como protenas endgenas, sea que su origen se deba a la clula misma o a la afectacin de la maquinaria sinttica celular por un virus o un parsito. Los proteosomas controlan las caractersticas de las protenas que la clula produce, las cuales se modifican hasta alcanzar el tamao adecuado de fragmentos de polipptidos (8 a 12 aminocidos de exten-sin). Estos fragmentos , que se conocen como epitopos, son transportados por protenas transportadoras especializadas (TAP1 y TAP2) en las cisternas del retculo endoplsmico rugoso (RER), donde se integran a molculas del MHC I que se sintetizan en la superficie del RER. El complejo MHC I-epitopo es transportado al aparato de Golgi donde se empaca dentro de la red tmns-Golgi, en vesculas reves-tidas por clatrina, para luego ser trasladado e insertado en el plasmalema. De esta manera, los TCL "observan" la superficie celular y "reconocen" si las protenas que la clula est produciendo son propias o extraas.

Carga de epitopos en las molculas MHC 11

Los epitopos derivados de protenas endocitadas por macrfagos y APC se localizan sobre molculas MHC 1/ dentro de compartimientos intracelulares especializados que se conocen como compartimiento del complejo mayor de histocompatibilidad 1/ (MI/e).

Los macrfagos y las APC endocitan protenas de su medio extracelular mediante la formacin de vesculas pinocticas o fagosomas. El contenido de estas vesculas, que se conoce como protenas exgenas, se lleva a endo-somas tempranos, donde se segmenta enzimticamente en fragmentos polipeptdicos . Estos ltimos se transportan a endoso mas tardos , donde se segmentan de manera adicional para que tengan el tamao apropiado (13 a 25 aminocidos de largo) de tal forma que puedan ajustarse en el surco de la molcula MHC lI.

Las molculas MHC U se sintetizan en el retculo endoplsmico rugoso (RER). A medida que se ensamblan en las cisternas del RER, se carga dentro del surco de la molcula MHC U una protena conocida como CLIP (del ingls class II -associated invariant protein, protena invariable relacionada con la clase lI ), lo que evita la carga accidental de la molcula con un epitopo endgeno. El complejo MHC U-CLIP es transportado al aparato de Golgi y seleccionado en vesculas recubiertas con clatrina dentro de la red de Golgi tmns para llevarlo a una vescula especializada (vescula MUC) que se especializa en cargar epitopos en la molcula MHC II.

La vescula MIIC no slo recibe el complejo MHC lI-CLIP sino tambin los epitopos de los antgenos procesados de los endosomas tardos . Dentro de la vescula MlIC, la CLIP de la molcula MHC II se disocia enzimticamente y es sustituida por un epitopo. El complejo MHC lI-epitopo a continuacin se transporta e inserta en la membrana celular.

De esta manera las clulas T cooperadoras pueden "mirar" a la superficie de la clula y "ver" si la clula est encontrando protenas extraas.


Clulas presentadoras de antgeno

Las APC expresan tanto MHC I como MHC 11 en su plasma lema y fagocitan, catabolizan, procesan y presentan antgenos.

Las APC fagocitan , catabolizan y procesan antgenos, unen sus epitopos a molculas MHC II y presentan este complejo a las clulas T. Casi todas las APC derivan de monocitos y por consiguiente pertenecen al sistema fago-ctico mononuclear. Las APC incluyen macrfagos, clu-las dendrticas (como clulas de Langerhans de la epider-mis y la mucosa bucal) y dos tipos de clulas no deriva-das del monocito (clulas B y clulas epiteliales reticulares del timo).

En forma similar a las clulas T colaboradoras, las APC elaboran y liberan citocinas. Estas molculas de sealamiento son necesarias para activar clulas blanco a fin de que lleven a cabo sus funciones especficas, no slo en la respuesta inmunitaria sino tambin en otros procesos . En el cuadro 12-3 se listan algunas de estas citocinas pero slo se incluyen las propiedades que se relacionan de manera especfica con la respuesta inmunitaria.

Clulas asesinas naturales

Las clulas asesinas naturales pueden destruir clulas transformadas viralmente y tumorales, as como bacterias, parsitos y hongos.

Las clulas asesinas naturales constituyen una por-cin de la poblacin de clulas nulas de linfocitos. Como los CTL, destruyen algunas clulas alteradas por virus y tumorales. Sin embargo, las clulas NK no son restringidas por el MHC. No penetran en el timo para adquirir su capacidad inmunitaria y actan de manera inespecfica.

Las clulas NK pueden reconocer la regin Fc de anticuerpos y destruyen de preferencia clulas recubiertas con los mismos, un proceso denominado citotoxicidad mediada por clulas dependiente de anticuerpo. La forma de destruccin depende de la liberacin de perforinas y granzimas (enzimas vinculadas con grnulos) por clulas NK. Las perforinas liberadas se ensamblan en la membrana plasmtica de la clula blanco y forman poros a travs de los cuales las granzimas pueden penetrar en el citoplasma. Las granzimas inducen apoptosis, una forma de muerte celular programada.

Las clulas NK tienen receptores para IL-12, lipopo-lisacrido (LPS), un componente de la pared de la clula bacteriana, interfern-a (IFN-a) e interfern-{3 (IFN-{3). Estas citocinas incrementan de manera considerable las capacidades citotxicas de las clulas NK, que a su vez liberan grandes cantidades de interfern-y (IFN-y), una citocina que activa macrfagos para destruir bacterias. Las clulas NK tambin pueden destruir clulas que no presentan regiones Fc de anticuerpos (vase comentario ms adelante). La forma de destruccin independiente de anticuerpo es regulada por la presencia de una "seal destructora", cadenas de carbohidratos especficos en la

clula blanco y la ausencia de una "seal de no destruir", de manera especfica la falta de molculas MHC 1 en la superficie de la clula blanco. Estas son estructuras a las que las clulas T no responden, en especial las cadenas de carbohidrato s y la ausencia de molculas MHC.

Interaccin de clulas asesinas naturales con macrfagos

Las clulas asesinas naturales se comunican con macrfagos para incrementar las capacidades de defensa de ambos tipos celulares.

Las clulas del cuerpo atacadas por virus elaboran y liberan IFN-a e IFN-{3. Durante un ataque por bacterias gramnegativas, LPS est presente en el microambiente. Cualquiera de estas tres molculas puede activar clulas NK. La activacin de estas ltimas origina las secuelas siguientes.

1. Las clulas NK activas aumentan la cantidad de IFN-y que se libera y en consecuencia activan macrfagos.

2. Los macrfagos activados tienen mayor capacidad para responder a LPS (y tambin a IFN-a e IFN-(3); respon-den mediante su transformacin en hiperactivados.

3. Los macrfagos hiperactivados crecen, aumentan sus capacidades fagocticas y de destruccin, y liberan TNF.

4. El TNF auto activa macrfagos para que liberen IL-12.

5. TNF e IL-12 hacen que las clulas NK liberen IL-2 e incrementen incluso ms la produccin de IFN-y (que aumenta el nmero de macrfagos activados).

6. El TNF determina que las clulas NK e>"'Presen recep-tores IL-2 en su superficie.

7. Las clulas NK proliferan cuando IL-2 se une a sus receptores IL-2.

Por consiguiente los macrfagos y las clulas NK, ambos componentes del sistema inmunitario innato, cooperan entre s para incrementar su nmero y eficiencia para destruir patgenos invasores y clulas alteradas por virus .

Interaccin entre las clulas linfoides

Las clulas del sistema linfoide interactan entre s para llevar a cabo una respuesta inmunitaria. El reconocimiento de molculas de superficie regula el proceso de interaccin; si estas ltimas no se identifican, la clula se elimina para evitar una respuesta incorrecta. Cuando se reconocen molculas de superficie, los linfocitos proliferan y se dife-rencian. El inicio de estas dos respuestas se denomina activacin. Esta requiere cuando menos dos seales:

Reconocimiento del antgeno (o epitopo). Reconocimiento de una segunda seal estimuladora

concurrente, que puede ser mediada por una citocina o por una molcula de sealamiento unida a la mem-brana.


Cuadro 12-3. Origen y funciones especficas de algunas citocinas

Citocina Origen celular Clula blanco FU11cin

IL- la y IL-lb Macrfagos y clulas epi-teliales

Clulas T Y macrfagos Activa clulas T y macrfagos

IL-2 Clulas T Y B activadas Promueve la proliferacin de clulas T y B activadas

IL-4 Clulas T H2

IL-5 Clulas T2

Clulas B

Clulas B

Promueve la proliferacin de clulas B y su maduracin en clulas plas-mticas; tambin facilita el cambio de produccin de IgM a IgG e IgE

Promueve la proliferacin y la madu-racin de la clula B; tambin faci lita el cambio de produccin de IgM a IgE

IL-6 Clulas presentadoras de antgeno y clulas TH2

Clulas T Y clulas B activadas Activa clulas T; promueve la madu-racin de la clula B en clulas plasmticas que producen IgG

IL- IO Inhibe el desarrollo de clulas T J-J 1 e impide que secreten citocinas

IL-12 Clulas B Y macrfagos Clulas NK Y clulas T Activa clulas NK e induce la forma-cin de clulas similares a T H 1

TNF-a Macrfagos Macrfagos Autoactiva macrfagos para que libe-ren IL-12

Clulas TlIl Macrfagos hiperactivos Estimula macrfagos hiperactivos para que produzcan radicales de oxgeno, lo que facilita la destruc-cin bacteriana

IFN-a Clulas atacadas por Clulas NK Y macrfagos Activa macrfagos y clulas NK VIrus

IFN- [3 Clulas atacadas por Clulas NK Y macrfagos Activa macrfagos y clulas NK VIrus

IFN--y Clulas T JJ 1 Macrfagos y clulas T Promueve la destruccin celular por clulas T citotxicas y la fagocito-sis por macrfagos

ll(, inmunoglobulina; IL, interleuci na; IFN , interfern ; NK, asesina natural ; T II, cooperadora T; TNF, factor de necrosis tumoraL

Respuesta inmunitaria humoral mediada por clula T cooperadora (clulas TH2)

Con excepcin de los antgenos independientes del timo, las clulas B pueden responder un antgeno slo si el subtipo T H2 de clulas T cooperadoras les indica que lo hagan (fig. 12-2). Cuando la clula B une antgeno a u SIC, internaliza el complejo de antgeno y anticuerpo,

remueve el epitopo, lo fija a las molculas MHC 11, coloca el complejo epitopo-MHC II en su superficie y lo presenta a una clula T1l2.

Seal 1. La clula T H2 no slo debe reconocer el epitopo con su RTC sino tambin la molcula MHC II con su molcula CD4.

Seal 2. El receptor CD40 de las clulas T H2 debe unirse a la molcula CD40 de la clula B.

La clula B se activa y prolifera con rapidez cuando ambos fenmenos de sealamiento se ejecutan de manera adecuada. Durante la proliferacin , la clula T H2 libera IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. Las tres primeras de estas cito-cinas facilitan la diferenciacin de las clulas B recin


Antgeno

.--Molcula CD4 ltar de

Complejo epitopo-MHC clase 11

CD40

La clula B se activa por el entrecruzamiento de anticuerpos de superficie con el antgeno. La clula B coloca el complejo epitopo-MHC 11 en su superficie.

Receptor CD40

La clula T H2 reconoce el complejo epitopo-MHC 11 presentado por la clula B mediante sus molculas TCR y CD4. Adems el receptor CD40 de T H2 se une a la molcula CD40 en el plasmalema de la clula B.

La unin de CD40 al receptor CD40 causa proliferacin de clulas B. La clula T H2 libera citocinas IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10.

o

Clulas plasmticas Anticuerpos

o

IL-4, IL-5 e IL-6 facilitan la activacin y la diferenciacin de las clulas en clulas B de memoria y clulas plasmticas formadoras de anticuerpo. IL-1 O inhibe la proliferacin de clulas T H 1.

Clulas B de memoria

Fig. 12-2. Esquema de la interaccin entre clulas B y clula T cooperadora (clula T H2) en la formacin de clulas B de memoria y clulas plasmticas inducida por antgeno, dependiente del timo. CD, grupo de diferenciacin; IL, interleucina; MHC, complejo mayor de histocompatibilidad; TCR, receptor de clula T.

formadas en clulas B de memoria y clulas plasmticas que secretan anticuerpo, en tanto que IL-10 inhibe la proliferacin de clulas T H 1.

Destruccin de clulas transformadas viralmente mediada por clula T cooperadora (T H 1)

En casi todos los casos, los CTL deben recibir una seal de una clula T H 1 para ser capaces de destruir clulas transformadas por virus. Sin embargo, antes que esa seal pueda darse, la clula T H 1 de be activarse por una APC que ofrece el epitopo apropiado (fig. 12-3).

Seal 1. El RTC y la molcula CD4 de una clula TH 1 deben reconocer el complejo epitopo-MHC II en la superficie de una APC. Si estos fenmenos ocurren, la APC expresa en su superficie una molcula deno-minada B7.

Seal 2. La molcula CD28 de la clula T H 1 se une a la molcula B7 de la APC.

La clula T H 1 es activada ahora y libera IL-2, IFN - 'Y Y TNF. El IFN-y origina la activacin y la proliferacin del CTL, si ste se encuentra unido a la misma APC y se satisfacen las condiciones siguientes:

Seal 1. El RTC y la molcula CD8 del CTL deben reconocer el complejo epitopo-MHCI de la APC; asimismo la molcula CD28 del CTL debe unirse con la molcula B7 de la APe.

Seal 2. La IL-2 liberada por la clula T H 1 se une a los receptores IL-2 del CTL.

A continuacin el CTL se activa y prolifera con rapi-dez. Los CTL recin formados buscan clulas transforma-das viralmente mediante la unin con su TCR y CD8 al complejo epitopo-MHC 1 de la clula transformada. La destruccin de la clula blanco puede ocurrir en una de las formas siguientes :

1. La unin (en presencia de calcio) causa liberacin de perforinas, un grupo de glucoprotenas relaciona-das de manera estrecha con la fraccin C9 del complejo de ataque de membrana y del complemento. Las per-forinas se incluyen por s mismas en las membranas celulares de las clulas transformadas y, mediante agregacin, forman poros hidroflicos. Es posible que estos poros se tornen tan grandes y abundantes que la clula blanco no puede conservar su integridad cito-plsmica y las clulas sufren necrosis. Resulta de inters sealar que la perforina protege de la autodestruccin el CTL porque el proteoglucano sulfato de condroi-tina A est presente en las vesculas que contienen

granzllnas. 2. La unin (en presencia de calCiO) origina la libera-

cin de perforinas y granzimas. Las granzimas se liberan de grnulos de almacenamiento del CTL; estas enzimas penetran en las clulas transformadas a travs de los poros que la perforina forma e impulsan las clulas a la apoptosis , y las destruyen en el transcurso de unos cuantos minutos.

3. La unin tambin puede llevar al ligando Fas del CTL en contacto con la protena Fas (CD95) de la membra-na de la clula blanco. Cuando se une un nmero umbral de estos ligandos Fas y protenas Fas , el agru-pamiento de las protenas Fas induce la cascada de protenas intracelulares y conduce a la apoptosis.

Molcula C04 de MHC clase II-epitopo

41> B7 Complejo MHC TNF Molcula clase I-epitopo

C028 Molcula C08

B7 CD28 Linfocito T citotxico

..


Clula transformada

o o

) IFN-r o Granzimas o o o o

El TCR de la clula T H 1 se une al complejo MHC II-epitopo de la clula presentadora de antgenos. La molcula C04 de la clula T H 1 reconoce al MHC 11. Estos dos fenmenos dan lugar a que la APC exprese molculas B7 en su superficie, que se unen a C028 de la clula TH1, Y originan la liberacin de IL-2, IFN')'- Y TNF.

La misma APC tambin tiene complejo MHC I-epitopo expresado en su superficie que es unido por una molcula C08 del CTL y el receptor

Los CTL recin formados se unen al complejo MHC I-epitopo mediante sus molculas TCR y C08, y secretan perforinas y granzimas, que destruyen las clulas transformadas por virus. La destruccin ocurre cuando entran granzimas en la clula a travs de los poros establecidos por las perforinas y actan en los componentes intracelulares para conducir la clula a la apoptosis.

de clula T. Adems el CTL tiene molculas C028 unidas a la molcula B7 de la APC. El CTL tambin posee receptores IL-2, que se unen a la IL -2 liberada por la clula T H 1 Y originan la proliferacin de CTL y el IFN- causa su activacin.

Fig_ 12-3_ Esquema de la activacin de la clula T cooperadora (clula THl) de clulas T citotxicas en la destruccin de clulas transformadas por \irus. APC, clula presentadora de antgeno; CD, grupo de diferenciacin ; CTL, linfocito T citotxico; IFN')'-, interfern gamma; MHC, complejo mayor de histocompatibilidad; TCR, receptor de clula T; TNF, factor de necrosis tumoral.

Cabe sealar que ciertas APC muy vigorosas pueden actuar como la primera seal. En este caso el CTL no requiere una clula T cooperadora intermediaria sino que puede liberar IL-2 y activarse por s mismo.

Las clulas TH1 ayudan a los macrfagos a destruir bacterias

Las bacterias que son fagocitadas por macrfagos pue-den proliferar con facilidad dentro del fagosoma (e infec-tarse) porque los macrfagos no pueden destruir estos microorganismos a menos que sean activados por clulas T H 1 (fig. 12-4).

Seal 1. El TCR y las molculas CD4 de la clula TH l deben reconocer el complejo epitopo-MHC 11 del macrfago que fagocit la bacteria.

Seal 2. La clula T H 1 expresa receptores IL-2 en su superficie y libera IL-2, que se une a los receptores y en consecuencia se activa por s misma.

La clula T H 1 activada prolifera con rapidez y las clulas T H 1 recin formadas entran en contacto con macrfagos infectados con bacterias.

Seal 1. El TCR y las molculas CD4 de la clula T H 1 deben reconocer el complejo epitopo-MHC 11 del macrfago infectado, y la clula T libera IFN-y.

eal2. El IFN-y activa el macrfago, que a continuacin expresa receptores TNF -ex en su superficie y libera la citocina TNF -ex.

Cuando estos dos factores, IFN-y y TNF-ex, se unen a sus receptores en los macrfagos , facilitan la produccin de radicales de oxgeno por el macrfago que da por resultado la destruccin de la bacteria.


El virus de la inmunode6.ciencia humana (HIV), la causa del sndrome de inmunode6.ciencia adquirida (SIDA), se une a molculas CD4 de clulas T cooperadoras e inyecta su ncleo dentro de la clula. El virus incapacita la clula y conforme se disemina infecta otras clulas T cooperadoras, y en consecuencia reduce su cantidad. Como resul-tado al final las personas infectadas se tornan incapa-ces de montar una respuesta inmunitaria contra in-fecciones bacterianas o virales. Las vctimas mueren de infecciones secundarias que se deben a microor-ganismos oportunistas o por afecciones malignas.

ORGANOS LlNFOIDES

Los rganos linfoides se clasifican en dos categoras: pri-marios y secundarios.

1. Los rganos linfoides primarios (centrales) tienen a su cargo el desarrollo y la maduracin de linfocitos en clulas maduras con capacidad inmunitaria.

2. Los rganos linfoides secundarios (perifricos) se encargan del ambiente apropiado en el que las clulas


Activacin por clula T H 1 de macrfagos infectados epitopo-MHC clase II,-::::~

Molcula CD4 T~IF-a

Bacterias \:-IJ Macrfago

Bacterias en proliferacin en fagosomas

Lisosomas de clula T

Las molculas TCR y CD4 de la clula T H 1 reconocen el complejo MHC II-epitopo que presenta un macrfago que se infect por bacterias. La clula T H 1 se activa, expresa receptores IL-2 en su superficie y libera IL-2. La unin de IL-2 origina la proliferacin de las clulas T H 1.

o o

IFN-yL--o

Receptor TNF"

Macrfago Lisosoma activado

Las clulas T H 1 recin formadas entran en contacto con macrfagos infectados (TCR y CD4 reconocen el complejo MHC II-epitopo) y liberan interfern -y (IFN-y). EIIFN-y activa el macrfago para que exprese receptores TNF" en su superficie y tambin para que libere TNF" en su superficie. La unin de IFN-y y TNF" en la membrana celular del macrfago facilita la produccin de radicales de oxgeno por el macrfago y da por resultado la destruccin de la bacteria.

Fig_ 12-4. Esquema de la activacin del macrfago por clulas T. CD, grupo de diferenciacin; IL, interleucina; TCR, receptor de clula T; TNF -ex, factor de necrosis tumoral alfa.

con capacidad inmunitaria pueden reaccionar entre s y tambin con antgenos y otras clulas para mon-tar un reto inmunitario contra antgenos o patgenos

mvasores.

El hgado fetal, la mdula sea prenatal y posnatal, y el timo constituyen los rganos linfoides primarios en el hombre. Los ganglios linfticos, el bazo y los tejidos linfoi-des relacionados con la mucosa (y tambin la mdula sea posnatal) constituyen los rganos linfoides secundarios.

Timo

El timo es un rgano linfoide primario que es el sitio de maduracin de los linfocitos T.

El timo, situado en el mediastino superior y que se extiende sobre los grandes vasos del corazn, es un rgano pequeo encapsulado compuesto por dos lbulos. Cada lbulo surge por separado en la tercera (y tal vez la cuarta) bolsa farngea del embrin. Los linfocitos T que penetran en el timo para instruirse a fin de adquirir capacidad inmunitaria provienen del mesodermo.

El timo se origina temprano en el embrin y contina en crecimiento hasta la pubertad, cuando puede pesar hasta 35 a 40 g. Despus de los primeros aos de vida el timo comienza a involucionar (atrofia) y se infiltra por clulas adiposas. Sin embargo, su funcin puede continuar incluso en adultos de mayor edad.

La cpsula del timo, compuesta de tejido conectivo denso irregular, colagenoso, enva tabiques a los lbulos y los

subdivide en lobuilllos incompletos (fig. 12-5). Cada lobu-liIlo se compone de una corteza y una mdula, aunque las mdulas de lobulillos adyacentes son confluentes entre s.

Corteza

La capacidad inmunitaria de las clulas T, la eliminacin de linfocitos T autorreactivos y el reconocimiento de MHC ocurren en la corteza tmica.

La corteza del timo muestra una apariencia histolgica mucho ms oscura que la mdula por la presencia de un gran nmero de linfocitos T (timocitos) (fig. 12-6, vase fig. 12-5). Las clulas T con capacidad inmunitaria salen de la mdula sea y migran a la periferia de la corteza tnica, donde se someten a una proliferacin extensa e instrucciones para convertirse en clulas T con capacidad inmunitaria. Adems de linfocitos, la corteza aloja macr-fagos y clulas epiteliales reticulares. Se piensa que en el hombre las clulas epiteliales reticulares derivan del endodermo de la tercera (y tal vez la cuarta) bolsa farngea; se sugiri que en ratones es posible que el ectodermo del tercer surco farngeo origine las clulas epiteliales reticulares corticales y que el endodermo de la tercera bolsa farngea d lugar a las clulas epiteliales reticulares de la mdula tmica. En la corteza del timo se encuentran tres tipos de clulas epiteliales reticulares.

Las clulas tipo 1 separan la corteza de la cpsula y las trabculas de tejido conectivo, y rodean elementos vasculares en la corteza. Estas clulas forman uniones ocluyen tes entre s, que aslan por completo la corteza

Sistema linfoide (inmunitario) __ _ 275

Mdula Corteza

Cpsula

Corteza Mdula rr--------~A~--------___ \

Vasos capsulares

en la cpsula

rr----------A----------~\

Fig. 12-5. Diagrama del timo que muestra su inigacin y su disposicin his-tolgica.

tmica del resto del cuerpo. Los ncleos de las clulas tipo I son polimorfos y tienen nucleolos bien definidos.

Las clulas tipo n se localizan en la corteza media. Estas clulas tienen prolongaciones largas, anchas , similares a vainas que forman uniones desmosmicas entre s. Sus prolongaciones forman un citorretculo que subdivide la corteza tmica en compartimientos pequeos, llenos con linfocitos. Los ncleos de las clulas tipo n son estructuras plidas, grandes, con poca heterocromatina. El citoplasma tambin es plido y contiene en abundancia tonofilamen-tos.

Las clulas tipo nI estn situadas en la corteza pro-funda y la unin corticomedular. El citoplasma y los ncleos de estas clulas son ms densos que los de las clu-las epiteliales reticulares tipos I y n. El RER de las clulas tipo In muestra cisternas dilatadas , que indican sntesis de protenas. Las clulas epiteliales reticulares tipo nI tambin tienen prolongaciones anchas, semejantes a vainas que forman compartimientos llenos con linfocitos. Estas clulas participan en la formacin de uniones ocluyentes

Corpsculo Clulas de Hassall epiteliales

reticulares Vasos septales Tabique

Capilares en la corteza

entre s y con clulas epiteliales reticulares de la mdula; ello asla la corteza de la mdula.

Estos tres tipos de clulas epiteliales reticulares aslan por completo la corteza del timo y en consecuencia impiden que las clulas T en desarrollo entren en contacto con antgenos extraos. Tanto las clulas tipos n y nI como las clulas interdigitantes derivadas de la mdula sea (APC) tambin presentan autoantgenos, molculas MHC I y molculas MHC n a las clulas T en desarrollo. Los linfocitos T en desarrollo cuyos RTC reconocen protenas propias, o cuyas molculas CD4 o CD8 no pueden reco-nocer las molculas MHC I o MHC n, se someten a apoptosis antes que puedan dejar la corteza. Resulta de inters que 98% de las clulas T en desarrollo muere en la corteza y es fagocitado por macrfagos residentes, que se denominan macrfagos de cuerpo teible. Las clulas que sobreviven pasan a la mdula del timo como linfocitos T inocentes y desde ese sitio (o de la unin corticomedular) se distribuyen a rganos linfoides secundarios a travs del sistema vascular.


-. ,

..

,

Fig. 12,6. Fotomicrografa de un lbulo del timo (x124).

Mdula

, ,

,'" . ' , A

..... /, 4,

La mdula se caracteriza por la presencia de corpsculos de Hassall; todos los timocitos de la mdula son clulas T con capacidad inmunitaria.

La mdula tmica se tie mucho ms clara que la corteza porque su poblacin de linfocitos no es tan profusa y porque contiene un gran nmero de clulas epiteliales reticulares derivadas endotelialmente (vanse figs. 12-5 y 12-6). Hay tres tipos de clulas epiteliales reticulares en la mdula.

Las clulas tipo IV se encuentran en relacin cercana con las clulas tipo III de la corteza y ayudan en la forma-cin de la unin corticomedular. El ncleo de estas clulas tiene una red de cromatina gruesa y su citoplasma es de tincin oscura y contiene en abundancia tonofilamentos.

Las clulas tipo V forman el citorretculo de la mdula. Los ncleos de estas clulas son polimorfos, con una red de cromatina perinuclear bien definida y un nucleolo notable.

Las clulas tipo VI constituyen la caracterstica ms distintiva de la mdula tmica. Estas clulas grandes, de tincin plida coalescen entre s y forman corpsculos

tmicos (corpsculos de Hassall) en forma de espiral, cuyo nmero aumenta con la edad de la persona (vanse figs. 12-5 y 12-6). Las clulas tipo VI pueden queratinizarse de manera intensa e incluso calcificarse. A diferencia de las clulas tipos IV y V, las clulas epiteliales reticulares tipo VI pueden ser de origen ectodrmico. La funcin de los corpsculos tmicos se desconoce, aunque podra ser el sitio de la muerte de linfocitos T en la mdula.

Aporte vascular

El aporte vascular de la corteza forma una barrera hematotmica muy potente para evitar que las clulas T en desarrollo entren en contacto con macromolculas de origen sanguneo.

El timo recibe mltiples arterias pequeas, que pe-netran en la cpsula y se distribuyen en la totalidad del rgano a travs de las trabculas entre lbulos adyacentes. Las ramas de estos vasos no llegan en forma directa a la cor-teza; en lugar de ello, de las trabculas entran en la unin corticomedular, donde forman lechos capilares que penetran en la corteza.

Los capilares de la corteza son de tipo continuo, poseen una lmina basal gruesa y estn revestidos por una vaina de clulas epiteliales reticulares tipo 1 que forma una barrera hematotmica. Por tanto las clulas T en desarrollo de la corteza estn protegidas del contacto con macromolculas de origen sanguneo. Sin embargo, se permite que las macromolculas propias crucen la barrera hematotmica (tal vez controlada por las clulas epiteliales reticulares ), quiz para eliminar las clulas T que estn programadas contra antgenos propios. La red capilar cortical drena en vnulas pequeas en la mdula.

Las clulas T con capacidad inmunitaria recin formadas que provienen de la mdula sea dejan la vasculatura en la unin corticomedular y migran a la periferia de la corteza. Conforme estas clulas maduran, se profundizan en la corteza y entran en la mdula como clulas inocentes pero con capacidad inmunitaria. Salen de la mdula a travs de las venas que drenan el timo.

Histofisiologa del timo

La principal funcin del timo es instruir clulas T sin capacidad inmunitaria para que logren su capacidad inmunitaria.

Las clulas T en desarrollo proliferan de manera extensa en la corteza, comienzan a expresar sus marcadores de superficie y se valora su capacidad para reconocer mol-culas MHC propias y epi topos propios. Las clulas T que no son capaces de reconocer molculas MHC I y MHC II propias se destruyen mediante apoptosis. Tambin se destruyen los linfocitos T cuyos TCR estn programados contra macro molculas propias.

Se piensa que el proceso de valoracin para molculas MHC y epitopos propios es una funcin tanto de las clulas

epiteliales reticulares tipos II y III como de las clulas dendrticas derivadas de la mdula sea porque estos tres tipos de clulas expresan ambas clases de complejo epitopo-molcula MHC en su superficie.

Las clulas epiteliales reticulares del timo producen cuando menos cuatro hormonas necesarias para la madu-racin de clulas T. Es probable que sean paracrinas y que acten a una distancia corta, aunque se piensa que algunas pueden verterse al torrente sanguneo. Estas hormonas incluyen timosina, timopoyetina, timulina y factor humoral tmico, y facilitan la proliferacin de la clula T y la expresin de marcadores en su superficie. Adems las hormonas de fuentes extratmicas, en especial las gnadas y las glndulas hipfisis, tiroides y suprarrenales, influyen en la maduracin de la clula T. Los efectos ms potentes se deben a 1) corticosteroides suprarrenales, que disminuyen la cifra de clulas T en la corteza tmica; 2) tiroxina, que estimula las clulas epiteliales reticulares corticales para que incrementen la produccin de timulina, y 3) somatotropina, que promueve el desarrollo de la clula T en la corteza tmica.


La falta congnita de desarrollo del timo se deno-mina sndrome de DiGeorge. Los pacientes con esta enfermedad no pueden producir clulas T. Por tanto su respuesta inmunitaria de mediacin celular no es funcional y estos pacientes mueren a una

Sistema linfoide (inmunitario) __ _ 277

edad temprana a causa de infeccin. Como estos enfermos tambin carecen de glndulas paratiroides, la muerte tambin puede deberse a tetania.

Ganglios linfticos

Los ganglios linfticos son estructuras ovales, pequeas, encapsuladas e interpuestas en el trayecto de los vasos linfticos a fin de actuar como filtros para la remocin de bacterias y otras sustancias extraas.

Los ganglios linfticos se localizan en diversas regio-nes del cuerpo pero prevalecen ms en el cuello, la axila, la ingle, a lo largo de vasos mayores y en las cavidades corporales. Su parnquima se compone de acumulaciones de linfocitos T y B, APC y macrfagos. Estas clulas lin-foides reaccionan a la presencia de antgenos mediante una respuesta inmunitaria en la que los macrfagos fagocitan bacterias y otros microorganismos que entran al ganglio linftico a travs de la linfa.

Cada ganglio linftico es una estructura blanda, hasta cierto punto pequea, con menos de 3 cm de dimetro, que tiene una cpsula fibrosa de tejido conectivo, por lo general rodeada de tejido adiposo (fig. 12-7). Posee una superficie convexa perforada por vasos linfticos aferentes que tienen vlvulas, que aseguran que la linfa de estos vasos penetre en la sustancia del ganglio. La superficie cncava del ganglio, el hilio, es el sitio por el que arterias y venas

Vaso linftico aferente linfoide

subcapsular ~\ ____ Paracorteza

.D.-___ -----Mdula medular

Vasos linfticos eferentes Vena

'-- P"O subcapsular

"--- Vnulas poscapilares

"----Lecho capilar

'-----Seno trabecular

'-----Trabcula


entran y salen del ganglio. Adems la linfa sale del ganglio a travs de vasos linfticos eferentes que tambin se localizan en el hilio. Estos ltimos tienen vlvulas que impiden la regurgitacin de linfa hacia el ganglio.


Los linfocitos del ganglio linftico proliferan con rapidez en presencia de antgenos o bacterias; el gan-glio linftico puede aumentar varias veces su tamao normal y tornarse duro y palpable al tacto.

Desde el punto de vista histolgico un ganglio linftico est subdividido en tres regiones: corteza, paracorteza y mdula. Todas estas regiones tienen un abastecimiento abundante de sinusoides, espacios crecidos recubiertos por endotelio a travs de los cuales se filtra la linfa.

Corteza

La corteza del ganglio linftico se subdivide en compartimientos que alojan ndulos linfoides primarios y secundarios con abundancia de clulas B.

La cpsula de tejido conectivo denso irregular, colage-noso, enva trabculas al parnquima del ganglio linftico y subdivide la regin externa de la corteza en comparti-mientos incompletos que se extienden hasta la cercana del hilio (fig. 12-8, vase fig. 12-7). La cpsula est engrosada en el hilio y a medida que los vasos penetran en la sustancia del ganglio son rodeados por una vaina de tejido conectivo que se deriva de la cpsula. Suspendida de esta ltima y de las trabculas se encuentra una red tridimensional de tejido conectivo reticular que forma la estructura arquitectnica de la totalidad del ganglio linftico.

Los vasos linfticos aferentes perforan la cpsula en la superficie convexa del ganglio y vacan su linfa en el seno subcapsular, que se localiza justo por debajo de la cpsula. Este seno se contina con los senos corticales (senos paratrabeculares) que son paralelos a las trabculas y llevan la linfa a los senos medulares, para al final pasar a los vasos linfticos eferentes. Estos senos tienen una red de clulas reticulares estrelladas cuyas prolongaciones estn en contacto con otras clulas y el epitelio escamoso simple semejante a endotelio. Los macrfagos, unidos a las clulas reticulares estrelladas, fagocitan con avidez material particulado extrao. Adems las clulas linfoides pueden entrar o salir de los sinusoides pasando entre su recubrimiento de clulas escamosas.

Ndulos linfoides

Hay dos tipos de ndulos linfoides: primarios y secundarios; los ndulos linfoides secundarios tienen un centro germinal.

; ~ - -:-- -. ~

-~.~ ~ ... --, - . - -

- - - - - -... . ... --_ ... _. : ... ::. - - - '

.. - .-- . ,... ~ .. .,. .. - -... .. .. -~---- ... ... . ~ .. --=: .. .. -=---~_. -- .. .... -- - '"::.' -.---- ,,-. - >-- --

.ti ,.,. ~ ~~ ~ ",. - / -, .. '

--. " . ~ " f " r; !':' , -. 'J "" ..' .. .. .... -- ......

. 't .. .. .. .. f ~ .... .,. - ,, ~ \ "',.

- ,,,-. :

- - " , \ - - -

...:- ..... - '" -

--

-, -

-

Fig. 12-8. Fotomicrografa de la corteza de un ganglio linftico (X 132)

Los compartimientos incompletos dentro de la corteza alojan ndulos linfoides primarios que son agregados esf-ricos de linfocitos B (tanto clulas B vrgenes como clulas B de memoria) que se encuentran en el proceso de entrar o salir del ganglio linftico (vanse figs. 12-7 y 12-8). Con frecuencia los centros de los ndulos linfoides se tien ms plidos, alojan centros germinales y se conocen como ndulos secundarios. Estos ltimos slo se forman en respuesta a un reto antignico; se cree que son los sitios de generacin de clulas B de memoria y plasmticas.

La regin del ndulo linfoide perifrica al centro ger-minal se compone de una acumulacin densa de linfocitos pequeos que migran para alejarse de su sitio de origen dentro de los ndulos secundarios. Esta regin perifrica se denomina corteza (manto).

Los centros germinales muestran tres zonas: oscura, basal clara y apical clara. La zona oscura es el sitio de la proliferacin intensa de clulas B aglomeradas de manera densa (que no poseen SIC). Estas clulas, que se conocen como centroblastos, migran a la zona basal clara, expresan SIC, cambian de clase de inmunoglobulina y se conocen como centrocitos. Estas clulas se exponen a clulas dendrticas foliculares que llevan antgeno y experimentan hipermutacin para transformarse en ms eficientes en la formacin de anticuerpos contra el antgeno. Las clulas que no sintetizan las SIC propias se fuerzan a

apoptosis y son destruidas por macrfagos. Los centro citos recin formados que se permite que sobrevivan pasan a la zona apical clara, donde se tornan en clulas B de memoria o clulas plasmticas y despus salen del folculo secundario.

Para corteza

La regin del ganglio linftico entre la corteza y la mdula es la para corteza. Aloja sobre todo clulas T y es la zona del ganglio linftico dependiente del timo.

Las APC (p. ej ., clulas de Langerhans de la piel o clulas dendrticas de la mucosa) migran a la regin de la paracorteza del ganglio linftico para presentar su complejo epitopo-MHC II a clulas T cooperadoras. Si estas ltimas se activan, proliferan e incrementan la anchura de la paracorteza a tal grado que pueden incluirse profundo en la mdula. A continuacin las clulas T recin formadas migran a los senos medulares, salen del ganglio linftico y prosiguen al rea de actividad antignica.

Las vnulas de endotelio alto (VEA) se localizan en la paracorteza. Los linfocitos salen de la vasculatura migrando entre las clulas cuboides de este endotelio poco comn y penetran en el parnquima del ganglio linftico. Las clulas B migran a la corteza externa, en tan-to que la mayor parte de las clulas T permanece en la paracorteza.

La membrana plasmtica del linfocito expresa molculas de superficie, conocidas como selectinas, que ayudan a la clula a reconocer las clulas endoteliales de VEA y permiten que rueden a lo largo de la superficie de estas clulas. Cuando los linfocitos entran en contacto con molculas de sealamiento adicionales localizadas en el plasmalema de la clula endotelial, las selectinas se activan, se unen con firmeza a la clula endotelial y detienen la accin de rodamiento de los linfocitos. A continuacin, mediante diapdesis, el linfocito migra entre las clulas endoteliales cuboides para salir de la luz de la vnula poscapilar y penetrar en el parnquima del ganglio linf-tico.

Mdula

La mdula se compone de senos linfticos tortuosos grandes, rodeados por clulas linfoides organizadas en grupos que se conocen como cordones medulares.

Las clulas de los cordones medulares (linfocitos, clulas plasmticas y macrfagos) estn atrapadas en una red de fib ras y clulas reticulares (fig. 12-9, vase fig. 12-7). Los linfocitos migran de la corteza para penetrar en los senos medulares desde los cuales entran en los vasos linfticos eferentes para salir del ganglio linftico. Los cortes histolgicos de la mdula tambin muestran la presencia de trabculas, que provienen de la cpsula engrosada del hilio y que llevan vasos sanguneos al ganglio linftico y hacia fuera del mismo.


-,

., -..... ... # ...


material particulado extrao. De esta forma se elimina 99% de las impurezas que se encuentran en la linfa.

Los ganglios linfticos tambin actan como sitios de reconocimiento de antgeno porque las APC que entran en contacto con antgenos migran al ganglio linftico ms cercano y presentan su complejo epitopo-MHC a linfocitos. Adems los antgenos que se filtran a travs del ganglio linftico son atrapados por clulas foliculares dendrticas y los linfocitos que se encuentran en el ganglio linftico o migran al mismo reconocen el antgeno.

Si un antgeno es reconocido y se activa una clula B, sta migra a un ndulo linfoide primario, prolifera y forma un centro germinal; el ndulo linfoide primario se conoce entonces como ndulo linfoide secundario. Las clulas recin formadas se diferencian en clulas B de memoria y plasmticas, salen de la corteza y forman los cordones medulares. Alrededor de 10% de las clulas plasmticas recin formadas permanece en la mdula y libera anticuerpos a los senos medulares. Las clulas plasmticas restantes entran en los senos y se dirigen a la mdula sea, donde continan la elaboracin de anticuerpos hasta que mueren. Algunas clulas B de memoria perma-necen en los ndulos linfoides primarios de la corteza, pero la mayor parte sale del ganglio linftico para residir en otros rganos linfticos secundarios del cuerpo. En consecuencia, cuando hay una segunda exposicin al mismo antgeno, se dispone de un gran nmero de clulas de memoria para que el cuerpo pueda montar una respuesta secundaria rpida y potente.


Los ganglios linfticos se localizan a lo largo del trayecto de los vasos linfticos y forman una cadena de ganglios linfticos de manera que la linfa fluye de un ganglio al siguiente. Por esta razn una infec-cin puede diseminarse y las clulas malignas dar metstasis a travs de una cadena de ganglios hasta regiones remotas del cuerpo.

Bazo

El bazo, que es el rgano linfoide ms grande del cuerpo, est revestido de una cpsula de tejido conectivo colagenoso; tiene una superficie convexa y una cncava, que se conoce como hilio.

El bazo, el rgano linfoide ms grande del cuerpo, se localiza en el peritoneo en el cuadrante superior izquierdo de la cavidad abdominal. Su cpsula de tejido conectivo denso irregular, fibroelstico , que en ocasiones al()ja clulas de msculo liso, est rodeada por peritoneo visceral. El epitelio escamoso simple de este ltimo proporcio-na una superficie lisa al bazo. El bazo no slo desempea una funcin en la capacidad inmunitaria de formacin de anticuerpos y proliferacin de clulas T y B, sino tambin como un filtro sanguneo que destruye eritrocitos viejos. El

bazo es un rgano hemopoytico durante el desarrollo fetal ; si es necesario, puede reanudar esta funcin en el adulto. Adems en algunos animales (pero no en el hombre) el bazo tambin acta como un reservorio de glbulos rojos , que pueden liberarse a la circulacin cuando se requiere.

El bazo tiene una superficie convexa y una cncava, conocida como hilio. La cpsula del bazo est engrosada en el hilio y es aqu donde entran las arterias y sus fibras nerviosas acompaantes, y salen venas y vasos linfticos del bazo.

Las trabculas , que provienen de la cpsula, llevan vasos sanguneos al parnquima del bazo y desde el mismo (fig. 12-10). Histolgicamente el bazo tiene una red tri-dimensional de fibras reticulares y clulas reticulares relacionadas. La red de fibras reticulares est unida tanto a la cpsula como a las trabculas y forma la estructura arquitectnica de este rgano (fig. 12-11).

Los intersticios de la red de tejido reticular estn ocupados por senos venosos, trabculas que llevan vasos sanguneos y el parnquima esplnico. La superficie de corte de un bazo fresco muestra reas grises rodeadas de zonas rojas; las primeras se denominan pulpa blanca y las ltimas se conocen como pulpa roja. Un aspecto central para apreciar la organizacin y la funcin del bazo es comprender su irrigacin.

Irrigacin del bazo

El bazo recibe su irrigacin de la arteria esplnica y es drenado por la vena esplnica; ambos vasos entran y salen del bazo en el hilio.

La arteria esplnica se ramifica en repetidas ocasiones en cuanto perfora la cpsula de tejido conectivo en el hilio del bazo. Las ramas de estos vasos, arterias trabeculares, son llevadas al parnquima del bazo por trabculas de tamaos decrecientes (vase fig. 12-10). Cuando las arte-rias trabeculares se reducen hasta alrededor de 0.2 mm de dimetro, dejan las trabculas . La tnica adventi-cia de estos vasos tiene una organizacin laxa y una vaina de linfocitos, la vaina linftica periarterial (VLPA), los infiltra. Como el vaso ocupa el centro de la VLPA, se denomina arteria central.

La arteria central pierde su vaina linftica en su ter-minacin y se subdivide en varias ramas cortas, paralelas, conocidas como arterias penicilares, que penetran en la pulpa roja. Las arterias penicilares tienen tres regiones: 1) arteriola de la pulpa, 2) arteriola envainada (una regin engrosada del vaso rodeada por una vaina de macrfagos, la vaina de Schweigger-Seidel) y 3) capilares arteriales terminales.

Aunque se sabe que los capilares arteriales terminales llevan sangre a los senos esplnicos, el mtodo de suministro an no se comprende por completo y esto dio origen a la formulacin de tres teoras de la circulacin del bazo: 1) circulacin cerrada, 2) circulacin abierta y 3) una combinacin de las dos teoras.

Quienes proponen la teora de la circulacin cerrada piensan que el recubrimiento endotelial de los capilares


Ndulo linfoide

Sinusoide

Capilar arterial terminal

Arteriola envainada -----

Linfocitos

NODULO LlNFOIDE

Centro germinal ------

Corteza---------

Arteria central -------

Sinusoide

Cpsula

PULPA ROJA

c::::::::p=- Cordones de la pulpa . r::::f=C=- Sinusoides venosos

PULPA BLANCA

.\-i_-Centro germinal

rI--- Corteza

--Vaina linftica periarterial

--Trabcula

trabecular

--

.--'--_ Sinusoide venoso

ARTERIA PENICILAR

_-- Capilar arterial terminal

1------ Arteriola envainada Arteriola de la pulpa

Zona marginal

Vaina linftica periarterial

Zona marginal

Fig. 12-10. Esquema del bazo. Arriba, dibujo a bajo aumento de las pulpas blanca y roja. Ahajo, dibujo a gran aumento de la arteriola central \. sus ramas.

arteriales terminales se contina con el endotelio del seno (fig. 12-12). Los investigadores que apoyan la teora de la circulacin abierta piensan que los capilares arteriales terminales concluyen antes de llegar a los sinusoides y que la sangre de estos vasos se filtra a travs de la pulpa roja a los senos. Otros investigadores creen que algunos vasos se conectan con los sinusoides, en tanto que otros terminan como conductos de extremo abierto en la pulpa roja, lo que sugiere que el bazo tiene un sistema de circulacin abierto y uno cerrado.

Los senos esplnicos son drenados por vnulas de la pulpa, que son tributarias de venas cada vez ms

grandes que se fusionan para formar la vena esplnica, una tributaria de la vena porta.

Pulpa blanca y zona marginal

La pulpa blanca est compuesta por la vaina linftica periarterial, que aloja clulas T; y ndulos linfoides, que contienen clulas B; la zona marginal aloja clulas B especializadas para reconocer antgenos independientes del timo.


I " . - r " -. ' ;

e

, . . 11"r-=--. .... -.

, .~ I , rr .: .r .. '~. '"" ---., , ...

, t - -

Fig. 12-11. Fotomicrografa de la arquitectura de las fibras reticulares del bazo. Tincin argntica (X 132).

La estructura de la pulpa blanca se relaciona de manera estrecha con la arteriola central. La VLPA que rodea la arteriola central est compuesta por linfocitos T Con frecuencia la VLPA encierra ndulos linfoides, que se componen de clulas B y desplazan la arteriola central a una posicin perifrica. Los ndulos linfoides pueden mostrar centros germinales, indicativos de reto antignico (fig. 12-13; vase fig. 12-10). Las VLPA y los ndulos linfoides constituyen la pulpa blanca y, como en el ganglio linftico, las clulas T y B se sitan en localizaciones especficas.

La pulpa blanca est rodeada por una zona marginal, de 100 pm de ancho, que separa la pulpa blanca de la roja (fig. 12-14; vanse figs. 12-10 y 12-13). Esta zona se com-pone de clulas plasmticas, linfocitos T y B, macrfagos y clulas dendrticas interdigitantes (APC). Asimismo en la zona marginal se encuentran numerosos conductos vasculares pequeos, los senos marginales, en especial alrededor de ndulos linfoides. Los vasos sanguneos del-gados, que irradian de la arteriola central, pasan a la pulpa roja, recurren y llevan su sangre a los senos marginales.

Ya que los espacios entre las clulas endoteliales de estos senos pueden ser tan anchos como 2 a 3 pm, es en este sitio donde las clulas de origen sanguneo, antgenos y material particulado tienen el primer acceso al parn-quima esplnico. Por tanto en la zona marginal ocurren los fenmenos siguientes:

1. Las APC toman muestras del material que se transporta en la sangre, en busca de antgenos.

Cpsula _+--_

Fig. 12-12. Esquema de la circulacin abierta y cerrada en el bazo.

2. Los macrfagos atacan microorganismos que se encuen-tran en la sangre.

3. El fondo comn circulante de linfocitos T y B sale del torrente sanguneo para penetrar en sus localizaciones preferidas dentro de la pulpa blanca.

4. Los linfocitos entran en contacto con las clulas dendr-ticas interdigitantes; si reconocen su complejo epitopo-MHC, los linfocitos inician una respuesta inmunitaria dentro de la pulpa blanca.

5. Las clulas B reconocen y reaccionan a antgenos independientes del timo (como polisacridos de paredes celulares bacterianas).

Pulpa roja La pulpa roja del bazo est compuesta por senos y cordones esplnicos (de Billroth).

La pulpa roja semeja una esponja en la que los espacios dentro de la misma representan los senos y el material de la esponja entre los espacios indica los cordones esplnicos (vase fig. 12-10).

El recubrimiento endotelial de los senos esplnicos es inusual porque sus clulas son fusiformes y semejan las duelas de un barril (fig. 12-15). Ms an, los espacios (2 a 3 pm de ancho) entre clulas contiguas son comunes. Los senos estn rodeados de fibras reticulares (que se continan con las de los cordones esplnicos) que envuelven los senos como hebras delgadas, individuales, de un filamento. Las fibras reticulares estn dispuestas en sentido perpendicular al eje longitudinal de los senos y recubiertas por lmina basal. En consecuencia los senos esplnicos tienen una lmina basal discontinua.

Los cordones esplnicos se componen de una red laxa de fibras reticulares , en cuyos intersticios penetra sangre extravasada. Las fibras reticulares estn envueltas por clulas reticulares estrelladas, que aslan las fibras

Fig. 12-13. Fotomicrografa de la pulpa blanca y la zona marginal del bazo (X 116). G, centro germinal; M, zona marginal. La arteria central est sealada por una flecha .

Fig. 12-14. Micrografa electrnica de barrido de la zona marginal y la pulpa roja contigua del bazo (X680). Lasflechas sealan las clulas reticulares periarteriales. A, arteria central; BC, puente sobre la zona marginal; MZ, zona marginal; PA, arteria penicilar; RP, pulpa roja; S, seno venoso. (Tomado de Sasou S, Sugai T: Periarteria]lymphoid sheath in the rat spleen: A light, transmission, and scanning electron microscopic study. Anat Rec 232:15-24, 1992. ) 1992. (Reimpreso con utorizacin de Wiley-Liss , Inc., una subsidiaria de John Wiley

-- Sons, Inc.)


de colgena tipo III de la sangre e impiden una reac-cin de las plaquetas a la colgena (coagulacin). Los macrfagos son particularmente numerosos en la cercana de los sinusoides .

Histofisiologa del bazo

El bazo filtra la sangre, forma clulas linfoides, elimina o inactiva antgenos de origen sanguneo, destruye plaquetas y eritrocitos envejecidos, y participa en la hemopoyesis.

Conforme la sangre penetra en los senos marginales de la zona marginal, fluye ms all de una zona rica en macrfagos. Estas clulas fagocitan antgenos de origen sanguneo, bacterias y otro material particulado extrao. El material que no se elimina en la zona marginal se depura en la pulpa roja en la periferia de los senos esplnicos.

Las clulas linfoides se forman en la pulpa blanca en respuesta a un reto antignico. Las clulas B de memoria y las clulas plasmticas se forman en ndulos linfoides, en tanto que las clulas T de diversas sub categoras se producen en la VLPA. Las clulas B y T recin formadas penetran en los senos marginales y migran al sitio de reto antignico o se constituyen en parte del fondo comn circulante de linfocitos. Algunas clulas plasmticas pueden permanecer en la zona marginal, elaborar anticuerpos y verter las inmunoglobulinas a los senos marginales. Sin embargo, casi todas las clulas plasmticas migran a la mdula sea para producir y liberar sus anticuerpos en los senos de esta estructura.


Los antgenos solubles de origen sanguneo se inactivan por los anticuerpos que se forman contra ellos , en tanto que las bacterias se opsonizan y son eliminadas por macrfagos o neutrfilos. Los CTL formados en la VLPA de la pulpa blanca destruyen las clulas transformadas por virus.

Los macrfagos destruyen plaquetas envejecidas y vigilan a los eritrocitos en su migracin de los cordones esplnicos entre las clulas endoteliales a los senos (fig. 12-16). Puesto que los eritrocitos ms viejos pierden su flexibilidad (igual que los eritrocitos infectados por el parsito del paludismo), no pueden penetrar en los espacios entre las clulas endoteliales y son fagocitados por macr-fagos. Los fagocitos tambin vigilan los recubrimientos de superficie de los glbulos rojos , que se destruyen en la forma siguiente:

1. Los eritrocitos viejos pierden residuos de cido silico de sus macro molculas de la superficie y exponen molculas de galactosa.

Fig. 12-15. Micrografa electrnica de barrido de clulas de recubrimiento sinusoidal unidas por cordone esplnicos (X500). C, cordones esplnicos; S, senos venosos: Sh, arteriola envainada. (Tomado de Leeson TS , Leeson CR, Papara AA: Text-Atlas of Histology. Philadelphia, WB Saunders, 1988. )

2. Las molculas de galactosa expuestas en las membranas del eritrocito inducen su fagocitosis.

3. Los eritrocitos fagocitados por macrfagos se destruyen dentro de fagosomas.

4. La hemoglobina se cataboliza en sus porciones hem y globina.

5. La molcula de globina se desensambla en sus ami-nocidos constituyentes, que pasan a formar parte del fondo comn circulante de aminocidos de la sangre.

6. La transferrina transporta molculas de hierro a la mdula sea y se utilizan en la formacin de nuevos glbulos rojos.

7. El hem se convierte en bilirrubina y se excreta por el hgado en la bilis.

s. Los macrfagos tambin fagocitan plaquetas y neutr-filos daados o muertos.

Durante el segundo trimestre de la gestacin el bazo palticipa de manera activa en la hemopoyesis; sin embargo,


Fig. 12-16. Micrografa electrnica de un macrfago que contiene materiales fagocitados incluyendo un cuerpo cristaloide . Mp, macrfago; Mit, clula en mitosis; Lyc, linfocito; Eb, eritroblasto; Ret, fibras reticulares en los espacios intersticiales; Ri, ribosomas. (Tomado de Rhodin JAG: An Atlas ofUltrastructure, Philadelphia, WB Saunders , 1963. )

despus del nacimiento las clulas sanguneas slo se forman en la mdula sea. Cuando surge alguna necesidad, el bazo puede reanudar su funcin hemopoytica.


Ya que el bazo es un rgano friable (frgil ), un trauma importante al cuadrante superior izquierdo del abdomen puede romperlo. En pacientes graves es posible extirpar por medios quirrgicos el bazo, sin comprometer la vida de la persona. En estos casos macrfagos hepticos y de la mdula sea fagocitan los glbulos rojos envejecidos.

Tejido linfoide asociado con la mucosa

El tejido linfoide asociado con la mucosa (MALT) e compone de una infiltracin de linfocitos y ndulos

linfoides localizada, no encapsulada, en la mucosa de los aparatos gastrointestinal, respiratorio y urinario. Los mejores ejemplos de estas acumulaciones son los que se relacionan con la mucosa del intestino: el tejido linfoi-de asociado con el intestino (GALT), el tejido linftico asociado con los bronquios (BALT) y las amgdalas.

Tejido Iinfoide asociado con el intestino

La acumulacin ms notable de GALT se localiza en el leon y se conoce como placas de Peyer.

El GALT se compone de folculos linfoides a todo lo largo del tubo gastrointestinal. Casi todos los folcu-los linfoides estn aislados entre s; sin embargo, en el leon forman agregados linfoides, conocidos como pla-cas de Peyer (fig. 12-17). Los folculos linfoides de las placas de Peyer estn compuestos por clulas B rodea-das de una regin ms laxa de clulas T y mltiples APC.

Aunque el recubrimiento del leon lo constituye un epitelio cilndrico simple, las regiones adyacentes inme-diatas a los folculos linfoides estn recubiertas de clulas tipo escamoso, que se conocen como clulas M (clulas de micropliegues). Se piensa que las clulas M capturan antgenos y los transfieren (sin procesarlos primero en epitopos) a macrfagos que se localizan en las placas de Peyer (vase cap. 17).

Las placas de Peyer no tienen vasos linfticos aferentes, pero poseen drenaje linftico eferente. Reciben arteriolas pequeas que forman un lecho capilar, drenado por VEA. Los linfocitos destinados a penetrar en las placas de Peyer tienen receptores guiados especficos para las VEA del GALT.

286 Sistema Jinfoide (inmunitario)

-,

e

o ,

Tejido Iinfoide asociado con los bronquios El BALT es similar a las placas de Peyer, excepto que

se localiza en las paredes de los bronquios, sobre todo en las regiones en que los bronquios y bronquiolos se bifurcan. Como el GALT, el recubrimiento epitelial de estos ndulos linfoides cambia de cilndrico ciliada seudoestratificado con clulas caliciformes a clulas M.

!',

i

Fig. 12-17. A, micrografa electrnica de transmisin (MET) que muestra el vaso ALPA (L) del rea interfolicular llena de linfocitos que tiene un conducto intraendotelial que incluye un linfoci to (j/echa) en la pared endotelial (HEV, vnula de endotelio alto poscapilar [x3 000]. B-D, micrografas MET de cortes seriados ultra-delgados que comprueban las diversas etapas de migracin del linfocito a travs de un conducto intraendotelial compuesto de una y dos clulas endoteliales (x9 000). (Tomado de Azzali C , Arcari MA: Ultrastructural and three-dimen-sional aspects of the lymphatic vessels of the absorbing pe riph eral lymphatic apparatus in Peyer's patches of the rabbit. Anat Rec 258:76; 2000. Reimpreso con autorizacin de Wiley-Liss , lnc., una subsidiaria de John Wiley & Sons, lnc. )

Los vasos linfticos aferentes estn ausentes, aunque se ha demostrado drenaje de linfa. El abastecimiento vascular rico del BALT indica su posible funcin tanto sistmi-ca como localizada en el proceso inmunitario. Casi todas las clulas son B, aunque existen APC y clulas T. Los linfocitos destinados a penetrar en el BALT tienen recep-tores guiados que son especficos para las VEA del tejido linfoide .

Amgdalas

Las amgdalas (palatinas, farngeas y linguales) son agregados de ndulos linfoides encapsulados de manera incompleta que protegen la entrada a la faringe bucal. Por u localizacin, las amgdalas se interponen en la va de an-

tgenos de origen areo e ingeridos. Reaccionan a estos antgenos mediante la formacin de linfocitos y montando una respuesta inmunitaria.

Amgdalas palatinas

Las amgdalas palatinas bilaterales se localizan en los lmites de la cavidad bucal y la faringe bucal, entre los pliegues palatogloso y palatofarngeo. Una cpsula nbrosa densa asla la superncie profunda de cada amgdala palatina del tejido conectivo circundante. La cara superncial de las amgdalas est recubierta por un epitelio escamoso, estratincado, no queratinizado que se sumerge en 10 a 12 criptas profundas que invaginan el parnquima amigdalino. Las criptas suelen contener desechos alimenticios, clulas epiteliales descamadas, leucocitos muertos, bacterias y otras sustancias antignicas.

El parnquima de la amgdala se compone de mltiples ndulos linfoides, muchos de los cuales presentan centros germinales, que indican la formacin de clulas B.

Amgdala farngea

La amgdala farngea nica se encuentra en el techo de la faringe nasal. Es similar a las amgdalas palatinas, pero u cpsula incompleta es ms delgada. En lugar de criptas,

la amgdala farngea tiene invaginaciones longitudinales, upernciales, llamadas plegamientos, en cuya base se

abren conductos de glndulas seromucosas. El recubri-miento de su parte superncial es un epitelio cilndrico ciliado seudoestratincado entremezclado con placas de epitelio escamoso estratincado (ng. 12-18).

El parnquima de la amgdala farngea se compone de ndulos linfoides, algunos de los cuales tienen centros germinales. Cuando este tipo de amgdala se inRama, se denomina adenoideo


Fig. 12-18. Fotomicrografa de un ndulo linfoide de la amgdala farngea (x 132).

Amgdalas linguales

Las amgdalas linguales se encuentran en la superncie dorsal del tercio posterior de la lengua. Son varias y su cara superncial est recubierta por un epitelio escamoso estratincado, no queratinizado. Las superncies profundas de las amgdalas linguales tienen cpsulas endebles que las separan del tejido conectivo subyacente. Cada amg-dala posee una cripta, cuya base recibe los conductos de glndulas salivales menores mucosas.

El parnquima de las amgdalas linguales est formado por ndulos linfoides, que suelen tener centros germinales.

Gartner, Leslie P. - Texto Atlas de Histologia, 2da Edición [12 Sistema Linfoide (Inmunitario)]

Documents

Transcript of Gartner, Leslie P. - Texto Atlas de Histologia, 2da Edición [12 Sistema Linfoide (Inmunitario)]