Gastro cb py cep

Colangit is Esclerosante PrimariaColangit is Esclerosante PrimariaCirrosis Bil iar PrimariaCirrosis Bil iar Primaria

Hospital Regional Lic.Adolfo López MateosHospital Regional Lic.Adolfo López MateosAndrés Pérez Barceló RMIAndrés Pérez Barceló RMI

Colangitis Esclerosante Primaria

Enfermedad colestàsica crónica de origen desconocido caracterizada por destrucciòn progresiva de conductos biliares asociada a inflamaciòn difusa y fibrosis que eventualmente desencadena cirrosis y malignidad ...

Colangitis Esclerosante PrimariaColangitis Esclerosante Primaria

Descrita inicialmente a mediados de 1850 con una presentaciòn clinica compleja, 100 años despues relacionada con EII

Incidencia y Prevalencia varia alrededor del mundo. Geoepidemiología

Prevalencia en Norteamèrica 6-16 casos por 100,000 habitantesIncidencia 1-100,000

Media de edad del diagnòstico de CEP es 41 añosMas Comùn en hombres.Pacientes diagnosticados a menudo incidentalmente, alrededor de 50%

son asintomàticos.


5 años posterior al diagnòstico de CBP asintomatica 22% muestra sintomas clìnicos, posteiror a 6 años 76% tiene alguna evidencia de progresiòn de la enfermedad (bioquìmica, clìnica o radiogràfica)

Aumento de incidencia de CEP a lo largo del tiempo

Fatiga a menudo presente al inicio de diagnòstico


Mayor numero de estudios recientes en paises asiàticos a desencadenado nuevo interés en estudio de CEP

Variaciones Geoepidemiològicas--> menor incidencia de asociación con enfermedad Inflamatoria Intestinal → 37% de los pacientes en Asia y en Sur de Europa, en comparación 60-80% en norte de Europa y Norteamèrica

Solo 1-4% de pacientes con CUCI desarrolla colangitis esclerosante de importancia clìnica

“Nacimiento” de una entidad clinica asociada pero diferente de Colangitis Esclerosante con niveles elevados de IgG4

Impacto actual


FISIOPATOLOGIA


CEP se asocia a Antigenos de CMH HLA B-28 y DR3-DR4

– FISIOPATOLOGIA

– Toxicidad o Inmunopatologìa??

Estudios Genèticos de asociaciònToxicidad de àcidos biliaresEje intestino-Hìgado

–

–


FisiopatologìaLesiòn progresiva y crònica se produce en conductos biliares

pequeños, medianos y grandes con una fibrosis inflamatoria concentrica y obliterante

En enfermedad temprana los cambios estan confinados a los espacios porta con infiltrado de linfocitos, celulas plasmàticas y neutròfilos.

Histologicamente el grado de inflamaciòn no corresponde con la fibrosis y su gravedad.

El riesgo de displasia y neoplasia bilair no se correlaciona con la duraciòn o severidad de la fibrosis biliar.


Fisiopatologìa


V

Colangitis ¿primaria o secundaria?


CX

Colangitis esclerosante – IgG4Enfermedad Multisitèmica Rel IgG4



Presentaciòn Clínica

50% asintomàticos al inicio de diagnòstico

Sintomas generales, principalmente fatiga

Dolor abdominal (37%). Ictericia (30%) y fiebre (17%)


Ictericia Obstructiva Progresiva

Fatiga, Prurito (hasta ser incontrolable) Anorexia e Indigestiòn

En etapas avanzadas –> Osteoporosis y malabsorciòn de vitaminas liposolubles

En pacientes con CUCI + CEP Ausencia de afecciòn rectal e ileìtis manifiesta

Hallazgos clínicosCEP + EII


Laboratorio

Colangitis Esclerosante PrimariaColangitis Esclerosante PrimariaColangitis Esclerosante PrimariaColangitis Esclerosante Primaria


Marcadores Bioquímicos

Incremento en los niveles séricos de fosfatasa alcalina es la anormalidad bioquìmica mas comùn detectada

En algunos casos es la ùnica alteracion observada y puede variar en el curso de la enfermedad

Los niveles de Aminotransferasas suelen ser normales → Hay reportes de disminuciòn de 3-4 veces el limite normal en pacientes con CEP

Niveles aumentados de Aminotransferasas sugieren obstrucciòn aguda de via biliar o sindrome de sobreposiciòn con HAI



Bilirrubinas son tipicamente normalesNiveles de albúmina, INR, Plaquetas son típicamente normales a

menos que se encuentre ya cirrosis hepática e hipertensiòn portal.

Alta sospecha clìnica en alteraciones de funcionamiento hepàtico en pacientes con EII



Marcadores bioquìmicosCEP esta asociada en alta proporciòn con autoanticuerpos no

especìficos. No hay un marcador serològico especìfico para el diagnòstico de

CEPSe debe realizar diagnóstico diferencial con marcadores para HAI,

CE IgG4 + PAI


IMAGENColangiografìa es la forma mas conveniente de evaluar a

pacientes con sospecha de CEPLos Hallazgos caracterìsticos incluyen estructuras anulares

multifocales en via biliar intra y extrahepàtica con segmentos alternados normales y dilatados.

Colangiorresonancia a sustituido a CPRE como estudio de elecciónNo invasivaEvita radiaciónMejor costo-efectividad

Colangitis Esclerosante PrimariaColangitis Esclerosante PrimariaBiopsia hepàtica

Tìpicamente no es necesaria para diagnosticar Colagitis Esclerosante Pirimaria

Se requiere si se desea documentar CEP de conductos pequeños o en sospecha de dignòsticos diferenciales como HAI, CE IgG4

Hallazgos en CEP no son específicos debido a la participaciòn heterogenea de la via biliar

El hallazgo clàsico de fibrosis ductal (papel de cebolla) periductales en el espacio porta se encuentra raramente en la pràctica clìnica


Variaciones clínicasCEP de pequeños conductos

– Mejor pronòstico, 20% evoluciona a grandes conductos en 7-10 años. Menor riesgo de colangiocarcinoma

Colangiocarcinoma.– 10% de los pacientes. Debe descartarse desde el

diagnòstico de CEP.

Asociaciòn con IgG4

Sindrome de sobreposiciòn (HAI)


TRATAMIENTOÀCIDO URSODESOXICÓLICO

AASLD → Contraindica el uso de AUDCEASLD → No lo recomienda ni contraindica basado en falta de estudios


TRATAMIENTO

INMUNOSUPRESORESEsteroides, Etanercept, tacrolimus, Ciclosporina, azatioprina,

metotrexate e infliximab No han mostrado beneficios clìnicos

Pacientes con evidencia de HAI-CEP deben ser tratados con terapia inmunosupresora en base a esquemas de tx para HAI


TRATAMIENTO

TERAPIA ENDOSCOPICAVigilancia de lesiones premalignas

TRASPLANTE HEPATICO– Adecuada tolerancia– Indicaciones relacionadas con complicaiones,falta de

respuesta a tratmaiento, prurito incontrolable, colangitis recurrente

Recomendaciones


CIRROSIS BILIAR PRIMARIA

Cirrosis Biliar Primaria

DEFINICIÓN

Enfermedad hepática granulomatosa crónica de naturaleza inmunitaria caracterizada por destrucciòn de conductos biliares intrahepàticos (pequeños, lobares e interlobares) , colestasis y en algunos casos cirrosis


Antecedentes

1761 → Decrita inicialmente por patólogo Giovanni Battista Morgagni

1851 → Adisson u Gull estudio de misma patología1965 → Reconocimiento de Autoanticuerpos

mitocondriales (AMA`s) por Walker y cols1987 → Antigenos fueron clonados e identif icados como

subunidades de complejo piruvato deshidrogenasa

Epidemiologìa

Asociación con otras enfermedades de origen autoinmuneCaracterística la presencia de anticuerpos antimitocondrialesMujeres son mas afectadas entre la 5ta y 6ta década de la vida en

9 de 10 casosPuede existir afección en personas mas jóvenes, incluso niños


Epidemiología

Progresión lentaIncidencia de 10-12 casos por millón de personas añoPrevalencia 100-300 casos por millón (creciente). Reportes de

hasta 402.AMA en la población general puede ser ta alto como 0.5%Riesgo acumulado de desarrollo de CBP en pacientes con Historia

familiar de la enfermedad, Historia de infecciones vaginales y del tracto urinario, comorbilidades con enfermedades autoinmunes, tabaquismo pasado o presente, uso de esmalte de uñas y tinte en el cabello.


Epidemiologìa


Epidemiología Enfermedades autoinmunes asociadas:


Fisiopatología3 puntos a seguir para el entendimiento de la patogenia:1) Presencia de AMA previa a enfermedad hepatica clìnica sugiere

una perdida de la tolerancia de autoantigenos mitocondriales como un evento temprano independiente para el desarrollo de la enfermedad


Fisiopatología

3 puntos a seguir para el entendimiento de la patogenia:2) A pesar de que el Autoantìgeno se encuentra presente en todas

las celulas nucleadas, la respuesta inmune solo esta restringida a celulas epiteliales de la via biliar intrahepàtica y en cierto grado a glandulas salivales y lacrimales


Fisiopatología

3 puntos a seguir para el entendimiento de la patogenia:3) La recurrencia de Cirrosis Biliar Primaria en pacientes

postrasplantados apoya la idea de que las celulas epiteliales de los conductos biliares es un objetivo genèrico y no el unico


Fisiopatología

Similiar a otros complejos de enfermedades autoinmunitarias la susceptibilidad genètica y la interacciòn con factores ambientales es necesaria para desencadenar la enfermedad

1-6% de pacientes con CBP tiene al menos 1 familiar con enfermedad manifiesta.

63% de concordancia entre gemelos monocigotos

Relación con polimorfismos de Antigenos HLA DBQ B1, IL12A, IL12RB2 y STAT


Fisiopatología

Criterios de Witebsky a favor y en contra de origen autoinmune de CBP

A favor de autoinmunidad:1. Anticuerpos séricos especìficos2. Células T autorreactivas3. Transferencia adaptativa de colangitis usando ceulas T Cdb+ (modelos

murinos)4. Defectos funcionales regulatorios de Celulas T5. Predominio femenino6. Comorbilidades autoinmunes7. Asociaciòn CMH


Fisiopatología

Criterios de Witebsky a favor y en contra de origen autoinmune de CBP

En contra de autoinmunidad:1. Ausencia de enfermedad después de transferencia anticuerpos (en

ratones)2. Ausencia de correlaciòn entre el titulo de anticuerpos antimitocondriales

y la severidad de la enfermedad3. Falla a la respuesta con inmunosupresores


Fisiopatología


Manifestaciones clínicas

Los hallazgos clínicos y la historia natural de la enfermedad varia ampliamente entre pacientes, desde asintomática y lentamente progresiva hasta sintomática y deterioro rapido.

Aumento de detecciòn de enfermedad asintomàtica por laboratorios de rut ina.

2/3 de los pacientes inicialmente asintomáticos desarolla enfermedad hepatica sintomática a los 5 años del diagnóstico.

1/3 se mantiene l ibre de síntomas en muchos años


Manifestaciones clínicas

Fatiga aunque poco específica es el síntoma mas común en CBP → en 80% de los pacientes y mas de 40% de los síntomas en enfermedad moderada-severa.

Síntomas relacionados a colestasis crónica → prurito es el mas típico 20-70% de pacientes, usualmente precedido de ictericia

– Colestasis → Componentes pruritogénicos:– 1. Acidos biliares– 2. Agentes opioides endogenos– 3. Lisofosfolipasa autotaxina (neoplasias e inmunidad)


Manifestaciones clínicasDisminuciòn de la densidad mineral òsea es comùn--> Osteopenia 33%,

Osteoporosis 11%Hipercolesterolemia → Aumento de HDL. No incrementa el riesgo

cardiovascular o ateroesclerosis temprana

Complicaciones de Cirrosisi hepatica por CBP solo difieren en presentaciòn clìnica en la presetnaciòn temprana de vàrices esofàgicas antes de otras manifestaciones de hipertensiòn portal

La incidencia de CHC es similar que en otras enfermedades en estadios avanzados.

Cirrosis Biliar PrimariaCirrosis Biliar PrimariaCirrosis Biliar PrimariaCirrosis Biliar Primaria

DiagnósticoDebe ser sospechado de acuerdo a Historia clínica y hallazgos de

laboratorio correspondientes con enfermedad colestàsica.

Hallazgos de elevaciòn de fosfatasa alcalina

Elevaciòn de Aminotransferasas e Inmunoglobulinas (principalmente IgM)


Diagnóstico2 de los siguientes 3 crierios establecen el diagnóstico:

– 1. Anticuerpos antimitocondriales séricos con titulos 1:40 o mayor

– 2. Aumento de la cifra de fostasa alcalina al menos 1.5 por arriba del limite normal por mas de 24 semanas

– 3. Hallazgos histológicos caracetrìsticos, especialmentecolangitis no supurativa o lesion de conductos biliares interlobulares


Diagnóstico


Diferencial vs SobreposiciónRazòn Fosfatasa alcalina/TGO <1.5Niveles de IgG elevadosAnticuerpos antimusculo liso >1:80


Historia Natural de la Enfermedad


Tratamiento

Muchos agentes en estudio, mismos limitados por enfermedad poco comùn, variabilidad de presentación clínica y sx de sobreposición (se necesitan estudios grandes, multicentricos y por largo tiempo)

Àcido ursodesoxicòlicoSal biliar polar hidrofìlica, normalmente <3% de sales biliares

totales.13-15 mg/kg/dìa dividido en 3 dosis


Tratamiento

Àcido UrsodesoxicólicoEl mecanismo de acciòn en CBP permanece poco claro

Reducciòn en cantidad de àcidos biliares primarios y puede regular la señalización celular y evitar la apoptosis

Ensayos clinicos aleatorizados controlados → todos muestran mejoría sustancial de los marcadores sericos de colestasis.

Efecto en la supervivencia solo evidenciado en 1 solo estudio

Tiene el potencial de prevenir la hipertension portal y varices esofàgicas, retardando el tiempo para trasplante de hìgado.

Mejor resultado en Nivels de Bilirrubina mayor a 24 mmol/L


Tratamiento Alternativas cuando el tratmiento con AUD no logrò una respuesta

completa estan siendo estudiados.

Agonista del receptor Farnesoid X

No esta establecido beneficio con uso de esteroides. Solo en sindromes de sobreposiciòn con HAI

Tratamiento de sintomas y comorbilidades


Tratamiento


Es una indicaciòn común de trasplante hepático

El procedimiento es solo efectivo en pacientes con hepatipatìa en etapa terminal, Indicaciones que no difieren con otras causas.

Cirrosis descompensada

Ascitis refractaria a diuréticos

Peritonitis bacteriana espontanea

Hemorragia variceal recurrente

Encefalopatìa

Carcinoma hepatocelular

Sobrevida postrasplante 92% a 1 año y 85% a 5 años.Tasa de recurrencia 30% a 10 años


BIBLIOGRAFIA1. JOHN E. EATON,1 JAYANT A. TALWALKAR. Pathogenesis of Primary Sclerosing

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