CROMOSOMA 21 Y SINDROME DE DOWNDefinicin del sndrome de Down (DS) El sndrome de Down es una condicin gentica causante de la mayora de loscasos de retraso mental en Occidente. Aparece con una frecuencia de 1 de cada 700 nacimientos vivos y no tiene distincin de am!iente geogr"fico o de clase social. #u elevada incidencia en la po!lacin $ace del sndrome de Downel mas llamativo de todos los sndromes $umanos de origen gentico. %os genes implicados en algunos de sus sntomas son los mismos &ue los de diversos trastornos clnicos 'leucemia Al($eimer). *or ello es causa de una intensa investigacin. El sndrome de Down no es una enfermedad reciente+ se $a encontrado por e,emplo un cr"neo sa,n del siglo -. e interpretaciones artsticas del siglo ./. El sndrome se reconoci formalmente en 1011+ 2o$n %angdon Down pu!lic la primera descripcin glo!al de la enfermedad. 3n individuo con sndrome de Down presenta un cuadro con distintas anomalas &ue a!arcan varios rganos y sistemas de!ido a un des!alance &ueafecta a numerosos genes 'se e4plicar" mas adelante). %os signos y sntomas mas importantes son+ retraso mental corta estatura corporal $ipotona muscular marcada 'flaccide( muscular) marcado pliegue epic"ntico de los o,os a!ertura palpe!ral sesgada $acia arri!a y afuera rasgos faciales aplanados cuello corto y piel a!undante en la nuca $ipoplasia ma4ilar y del paladar &ue determinan la protrusin de la lengua dedos cortos con $ipoplasia de la falange media del &uinto dedo y pliegues anormales en las manos 'surco o pliegue simiesco en la palma de la mano) pies con una amplia a!ertura entre el primer y el segundo dedo con un surco &ue se e4tiende pro4imalmente en la superficie plantar alteraciones cardacas congnitas 'en un 506 de los casos) generalmente por defectos del ta!i&ue ventricular conducto arteriosos permea!le aresia o estenosis duodenal en caso de o,os claros aparicin de manc$as de 7rus$field 'manc$itas !lancas colocadas en forma concntrica en el tercio m"s interno del iris) riesgo elevado de desarrollar cataratas u otros trastornos visuales relacionados con defectos de los cristalinos elevado nivel de purinas 'posi!le causa de los defectos neurolgicos) deficiencias en el sistema inmunitario incremento de la suscepti!ilidad a las infecciones aumento '80 a 90 veces) del riesgo de padecer leucemia. El vie,o trmino :mongolismo: 'alguna ve( utili(ado para referirse a este trastorno) refle,a el aspecto en cierto modo oriental del sem!lante &ue producen los pliegues epic"nticos caractersticos y las fisuras palpe!rales :ac$inadas:. En la actualidad el trmino se considera inapropiado y no de!erautili(arse. El retraso mental es el signo mayor en el sndrome de Down. 3sualmente los adultos tienen un coeficiente intelectual ';-) de 89 a 90 pero se considera &ue el nivel alcan(a!le puede variar de acuerdo con los estmulos &ue reci!e de sus familiares y de su entorno. El ;- vara durante la infancia o!teniendo su m"4imo relativo al normal entre los < y 5 a=os de edad luego de lo cual declina m"s o menos uniformemente 'vease gr"fica :;am!ios de coeficiente intelectual de acuerdo con la edad en el sndrome de Down:). Desde el punto de vista psicolgico son alegres o!edientes pueden tener sentido musical y notienden a la violencia. #e $a o!servado &ue los individuos &ue superan la edad de 0> se atri!ua la aparicin del sndrome por malformaciones de las gl"ndulasendocrinas o por&ue los progenitores esta!an afectados por tu!erculosis o sfilis. En 1>0> tras la o!servacin de &ue un n?mero importante de ni=os con sdrome de Down eran los ?ltimos v"stagos de familias numerosas se sugiri &ue era consecuencia del :agotamiento uterino: '@. E. #$uttlewort$). En 1>90 se determin &ue el n?mero normal de cromosomas en el $om!re es de 51 '2oe Bin C,io y Al!ert %evan) y se verific la relacin entre sndrome de Down y no disyuncin. %a o!servacin de cariotipos de individuos con sndrome de Down '2erDme %e,eune Eart$e @aut$ier y Faymond Curpin) determin &ue la causa era una trisoma del cromosoma 81 como consecuencia de un efecto de no disyuncin 'vease di!u,o :Go disyuncin durante la primera y segunda divisin meitica:). 3n feto trismico como norma general no suele so!revivir y los &ue lo logran sufren m?ltiples alteraciones !io&umicas y fsicas. %a alta frecuencia de trisomas del cromosoma 81 se de!e a su pe&ue=o tama=o. Otra causa de sndrome de Down es una translocacin de un fragmento del cromosoma 81 a otro cromosoma 'generalmente 1< 15 19 81 o 88). En este caso durante la meiosis surgen pro!lemas de empare,amiento y el fragmento del cromosoma 81 aparece en una de las clulas $i,as ,unto con un cromosoma81 normal. Estudios demuestran &ue !asta la trisoma del tercio terminal del cromosoma 81 para producir la enfermedad. El diagnstico clnico del D# generalmente no presenta dificultades. #in em!argo el cariotipo est" indicado para confirmar y proporcionar las !ases para el conse,o gentico. #i !ien el cariotipo especfico &ue genera el D# tiene muy poco o ning?n efecto en el fenotipo del paciente resulta esencial para la determinacin del riesgo de recurrencia. @eneralmente todos los pacientes con D# reconocido clnicamente tienen solo una trisoma parcial en el 81. Euc$os la!oratorios tienen sin em!argo colecciones de DGA de pacientes con+ caractersticas fenotpicas de D# y trisoma parcial en el 81 trisomas parciales del 81 sin los rasgos fenotpicos del D# fenotipos de D# sin ninguna anomala cromosmica o!serva!le. Este ?ltimo grupo de pacientes es intrigante desde el punto de vista de un cuidadoso y e4tensivo an"lisis molecular ya &ue no $a sido encontrada triplicacin del B;81 y todava el an"lisis de estos pacientes cumple con los mnimos criterios para la diagnosis de D#. Es posi!le &ue estos pacientes tengan una pe&ue=a regin triplicada del B;81 esta $a escapado a la deteccin o esta anomala es de unos pocos genes en el B;81 o en otra parteo!tenindose un fenotipo similar a a&uellos &ue tienen D#. Codos estos casos posi!les se e4plican detalladamente en los siguientes apartados. DS %or "risom# li&re del cromosom# '(m#no 21(!C21) En alrededor del >96 de todos los pacientes el sndrome de Down presenta trisoma para el cromosoma 81 &ue se producie por la no disyuncin meitica del par cromosmico 81. Est" esta!lecida la relacin entre la edad materna y el riesgo de dar a lu( a un trismico. Este riesgo aumenta apro4imadamente 50 veces entre la edad de 80a=os y las edades mayores de 59 a=os. /eas en la gr"fica :#ndrome de Down y edad materna: como la frecuencia frente a la edad se mantiene lineal $asta apro4imadamente los 07H Avra$am et al. 1>00) A** 'por e,emplo ;arlson et al. 1>>7) genes D#;F EG7B y EC#8 para estudiar la contri!ucin de cada gen al fenotipo. Fatones con menos EC#8 so!ree4presin en partculas desarrollo de rganos neurocraneales viscerocraneales y es&ueleto cervical presentan anormaliades con similitud a las anormalidades es&uelticas encontradas en una trisoma 11 de ratn y $umano con sndrome de Down. %a crian(a de ratones transgnicos con diferentes transgenes producir" ra(as con mas de un gen so!ree4presado. El uso de IA;s o 7A;s para microinyectar materia en el interior de oocitos de ratn o recom!inaciones para producir modelos de ratn permitir" tam!ien estudiar la so!ree4presin de varios genes vecinos '&ui(as todos los genes de D#;F) en una ra(a transgnica. *or e,emplo ratones transgnicos con un !a,on?mero de copias para un IA; conteniendo EG7B muestra defectos en el aprendi(a,e y memoria '#mit$ et al. 1>>7)H aun&ue es desconocido si este IA;contiene otros genes distintos. /arios ratones transgnicos para otros IA;s $an sido tam!ien producidos y esos ratones pueden posi!lemente ser usados para e4cluir genes implicados en los fenotipos del D#. A$ora tam!in es posi!le reali(ar translocacionesMrecom!inaciones dirigidas usando el sistema de recom!inacin creJlo4 '#mit$ et al. 1>>9). ;omo la syntenic del B;81 a cromosomas de ratn es refinada una serie de comple,as manipulaciones pueden resultar en un ratn trismico para toda la regin cromosmica syntenic a B;81.;ru(amientos de ratones producidos por algunade estas tres tcnicas en adicin a ratones parcialmente trismicos ocurridos por translocaciones naturales pueden ser usados para reali(ar $iptesis de la contri!ucin de genes sencillos com!inacin de genes o com!inacin de B;81 regiones sintnicas. ,i&lio)r#f# $ enl#ces de in"eres %as causas del sndrome de Down.David *atterson-nvestigacin y ;iencia 1>0)Article no. @E>09