GENERICOS EN ACETATO GLATIRAMERO: Revisión de la Evidencia€¦ · Se realizó una revisión...

Junio 2020

GENERICOS EN ACETATO

GLATIRAMERO: Revisión de la

Evidencia

Una Mirada a Glatir®

Informe

Técnico-

Científico

Elaborado por:

Catalina Orozco González MSc Epidemiología

Analista Gestión del Conocimiento

Revisado por:

Natalia Duque Zapata MSc Epidemiología

Coordinadora Gestión del Conocimiento

Genéricos nn Acetato Glatiramero: Revisión de la Evidencia

Unidad Gestión del Conocimiento – junio 2020 2

TABLA DE CONTENIDO

1. Introducción ...................................................................................................... 3

2. Objetivo ............................................................................................................. 4

3. Metodología ...................................................................................................... 4

4. Revisión de la Evidencia ................................................................................... 4

4.1. Generalidades Acetato Glatiramero (AG) ................................................... 4

4.2. Genéricos de AG aprobados por el INVIMA ............................................... 6

4.3. Desarrollo de Genéricos del AG ................................................................. 8

4.4. Demostración de Equivalencia del AG Genérico ..................................... 12

5. Conclusiones .................................................................................................. 18

6. Recomendaciones .......................................................................................... 18

Referencias Bibliográficas ..................................................................................... 20



1. Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica y autoinmune del sistema

nervioso central (SNC), que se caracteriza principalmente por la desmielinización

inflamatoria, que se manifiesta como recaídas, daño axonal difuso y pérdida de

volumen cerebral, lo que explica la neurodegeneración que lleva a discapacidad

física progresiva. El curso clínico de la EM se caracteriza por cuatro clasificaciones

principales, que incluyen remitente recurrente (EMRR), primaria progresiva (EMPP),

recaída progresiva (EMRP) y secundaria progresiva (EMSP) (1,2). Aún no existe

una cura definitiva para la EM, pero en los últimos años se han desarrollado

múltiples terapias modificadoras de la enfermedad (TME) que tienen diferentes

mecanismos de acción inmunosupresores e inmunomoduladores, que reducen la

tasa de recaídas, retrasan la progresión de la discapacidad e inflamación. El acetato

de glatiramero (AG), hace parte de los medicamentos de primera línea o moderada

eficacia (inmunomodulador) en el tratamiento de la EM, su mecanismo de acción es

la inmunomodulación y efectos inmunes pleiotrópicos, produciendo una reducción

del 17 al 37% en la tasa anualizada de recaídas (3).

Los medicamentos son uno de los principales contribuyentes al alto costo de la

atención de la EM, aunque en países como Estados Unidos (EEUU) representan

menos del 0,1% de las prescripciones, representan el 3,1% del costo total de los

medicamentos que se prescriben anualmente (4). En Colombia, para el periodo

2002-2005, la EM fue el diagnóstico que representó el mayor valor recobrado al

Fondo de Solidaridad y Garantías (FOSYGA), con un monto de cerca de $28 mil

millones de pesos de 1998, cerca de 19,5 millones de dólares del mismo año (cerca

del 80% de lo que Colombia gastó en vacunas para el Programa Nacional de

Inmunizaciones) (5).

Recientemente, debido a la regulación de precios de medicamentos en Colombia y

la entrada de medicamentos genéricos al país, el laboratorio Novamed, que

distribuye el AG marca Copaxone® (Teva pharmaceutical), ha decidido retirarse del

mercado en el país desde mayo de 2020, dejando la vía libre a la comercialización

de AG genéricos como alternativa al tratamiento de la EM.



2. Objetivo

Revisar la evidencia científica que permita establecer la eficacia, seguridad y

bioequivalencia de genéricos de acetato de glatiramero disponibles para el

tratamiento de EM.

3. Metodología

Se realizó una revisión narrativa de la literatura relacionada con el tema de

investigación, en la base de datos PubMed y literatura gris en Google. La estrategia

de búsqueda estuvo compuesta por vocabulario controlado explotado (MeSH) y

lenguaje libre, considerando sinónimos, abreviaturas, variaciones ortográficas y

plurales. Los términos MeSH utilizados fueron: (Multiple Sclerosis) OR (Multiple

Sclerosis, Relapsing-Remitting)) OR (Multiple Sclerosis, Relapsing-Remitting / drug

therapy)) AND (Immunosuppressive Agents / therapeutic use)) AND (Glatiramer

Acetate)) AND (Glatiramer Acetate / therapeutic use)) AND (Drugs, Generic)) OR

(Drug Development / legislation & jurisprudence)) OR (Biosimilar Pharmaceuticals)

AND (safety) AND (bioequivalence) AND (adverse reactions). Se establecieron

como límites de búsqueda artículos en los últimos 5 años, en idioma español e

inglés.

4. Revisión de la Evidencia

4.1. Generalidades Acetato Glatiramero (AG)

El AG, es una mezcla compleja de polipéptidos con longitudes variables de 10 a 100

aminoácidos, fue aprobado para el tratamiento de la EMRR en EEUU en 1995, y en

los países europeos alrededor del 2001, bajo el nombre comercial Copaxone®

(Laboratorio Teva). Este medicamento se ha utilizado ampliamente para el

tratamiento de EMRR, con un historial de seguridad muy favorable. En varios

ensayos comparativos frente a diferentes productos de Interferón beta (IFN-β), los

efectos clínicos del AG siempre coincidieron con los de IFN-β. En 2015, la patente



para el AG expiró, y al menos tres compañías farmacéuticas solicitaron la

aprobación de un producto genérico de AG como alternativa al medicamento

original, creando la oportunidad de desarrollar alternativas genéricas, con ahorros

de costos anticipados para los pagadores y pacientes (6).

El AG pertenece a una clase de productos farmacéuticos, definidos como "Drogas

complejas no biológicas" (NBCD), que consta de estructuras diferentes

(estrechamente relacionadas y, a menudo, nano particuladas) que no pueden

cuantificarse completamente y caracterizarse por medios analíticos fisicoquímicos.

Junto a los glatiramoides, los ejemplos de NBCD incluyen complejos de hierro y

carbohidratos, micelas poliméricas, emulsiones oculares complejas y liposomas. La

naturaleza compleja de los NBCD significa que variaciones mínimas en el proceso

de fabricación pueden cambiar sustancialmente la composición de los productos

finales, lo que puede afectar la seguridad y la eficacia de dichos medicamentos,

naturalmente, esto plantea un desafío para el desarrollo de pautas regulatorias para

el desarrollo de genéricos de AG (7,8).

La Administración de Drogas y Alimentos de los EEUU (FDA), aprobó en abril de

2015 una formulación genérica de AG sobre la base de equivalencia fisicoquímica

y efectos biológicos e inmunológicos comparables, demostrado en ratones con

encefalomielitis autoinmune experimental, esta aprobación se obtuvo a través de la

vía de solicitud abreviada de nuevos medicamentos (ANDA) de la FDA, para

demostrar la equivalencia terapéutica con el medicamento innovador (9). La

Agencia Europea de Medicamentos (EMA), sin embargo, solicitó pruebas clínicas

adicionales de equivalencia, por lo que se realizó el estudio GATE, un ensayo clínico

de AG para evaluar la equivalencia de genérico vs original (4)

Hasta la fecha, en la Unión Europea, la EMA ha aprobado para su comercialización

versiones genéricas de AG producidas por 8 diferentes casas farmacéuticas (10),

mientras que en EEUU, la FDA sólo ha aprobado dos versiones genéricas de AG

(11).



4.2. Genéricos de AG aprobados por el INVIMA

Glamatir®: Información general

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes. ATC L03AX13. Sustancia

Química: Glatiramero Acetato. Sistema orgánico: agente antineoplásico e

inmunomoduladores.

Registro INVIMA: 2017M-0017926. Expedición 14/04/2016. Vencimiento

07/12/2021

Composición y presentación: jeringa prellenada 20 mg/ml.

Titular Registro Sanitario: MONTE VERDE S.A. (Argentina). Fabricante MR

PHARMA S.A. (Argentina)

Indicaciones terapéuticas: Reducción de la frecuencia de recaída en pacientes

ambulatorios con esclerosis múltiple remitente recurrente, caracterizado por lo

menos por una recaída clínica en los dos años previos. Tratamiento de pacientes

que presentan síndrome clínico aislado (CIS) y lesiones en la resonancia magnética

altamente sugestivas de esclerosis múltiple, que se considera presentan alto riesgo

de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD), luego de descartar

otras entidades que puedan explicar la sintomatología.

Contraindicaciones: Pacientes con hipersensibilidad a al principio activo o alguno

de sus excipientes, embarazo, lactancia, menores de 18 años. No hay evidencia de

la utilidad del producto en pacientes con enfermedad primaria o secundaria

progresiva. Pacientes con insuficiencia renal. El medicamento no debe

administrarse por vía intravenosa o intramuscular, solamente por vía subcutánea.

Autix®: Información general


Química: Glatiramero Acetato. Sistema orgánico: agente antineoplásico es

inmunomoduladores.




04/05/2022


Titular Registro Sanitario: LAFRANCOL (Colombia). Fabricante BIOCON LIMITED

(SITE II B1) (India).

Indicaciones terapéuticas: Reducción de la frecuencia de recaída en pacientes

ambulatorios con esclerosis múltiple remitente Recurrente, caracterizado por lo

menos por una recaída clínica aislada (CIS) y lesiones en la resonancia magnética

altamente sugestivas de esclerosis múltiple, que se considera presentan alto riesgo

de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD), luego de descartar

otras entidades que puedan explicar la sintomatología.

Contraindicaciones: pacientes con hipersensibilidad al principio activo o alguno de

sus excipientes, embarazo, lactancia, menores de 18 años. no hay evidencia de la

utilidad del producto en pacientes con enfermedad primaria o secundaria

progresiva. pacientes con insuficiencia renal. el medicamento no debe administrarse

por vía intravenosa o intramuscular, solamente por vía subcutánea.

Glatir®: Información general


Química: Glatiramero Acetato. Sistema orgánico: agente antineoplásico es

inmunomoduladores.


07/05/2024


Titular Registro Sanitario: Biospifar S.A. Fabricante Synthon Chile Ltda.

Indicaciones terapéuticas: Acta no. 27 de 2014 numeral 3.1.6.5: Reducción de la

frecuencia de recaída en pacientes ambulatorios con EMRR, caracterizado por lo

menos por una recaída clínica en los dos años previos. Tratamiento de pacientes



que presentan síndrome clínico aislado (CIS) y lesiones en la resonancia magnética

(RMN) altamente sugestivas de EM, que se considera presentan alto riesgo de

desarrollar EM clínicamente definida (EMCD), luego de descartar otras entidades

que puedan explicar la sintomatología (12).

Posología: 40 mg/ml subcutáneo 3 veces por semana.

Contraindicaciones: Acta no. 27 de 2014 numeral 3.1.6.5: pacientes con

hipersensibilidad al principio activo o alguno de sus excipientes, embarazo,

lactancia, menores de 18 años. No hay evidencia de la utilidad del producto en

pacientes con enfermedad primaria o secundaria progresiva. Pacientes con

insuficiencia renal. Precauciones y advertencias: no debe ser aplicado por

intravenosa o intramuscular (12).

Reacciones adversas: Las reacciones en el lugar de inyección notificadas con

mayor frecuencia son: eritema, dolor, tumefacción, prurito, edema, inflamación,

hipersensibilidad y raramente la aparición de lipoatrofia y necrosis tisular; reacción

inmediata post inyección: vasodilatación (sofocos), dolor torácico, disnea,

palpitaciones o taquicardia (12).

4.3. Desarrollo de Genéricos del AG

Dos décadas de Acetato de Glatiramero: desde el descubrimiento inicial hasta el

desarrollo actual de genéricos.

El AG original (Copaxone®) fue una de las primeras TME aprobados por la FDA

(1996) para el tratamiento de EMRR y sigue siendo una opción de tratamiento

valiosa con dos décadas de experiencia clínica y ensayos clínicos que respaldan su

eficacia y seguridad. En el 2015, tras la expiración de su patente, la FDA aprobó la

primera versión genérica totalmente sustituible de AG (Glatopa®). Los datos hasta

la fecha con 7.500 pacientes que han recibido Glatopa® indican que los eventos

adversos (EA) documentados desde el lanzamiento hasta el 30 de septiembre de

2016 para Glatopa® son consistentes con lo que se ha descrito previamente para

Copaxone® (13).



El AG (también conocido como Copolímero-1 o Cop-1) se descubrió por casualidad

a fines de los años sesenta y principios de los setenta, durante la investigación

básica sobre las propiedades inmunológicas de los polímeros/copolímeros

sintéticos de aminoácidos realizados por Teitelbaum et al. del Instituto Weizman

(Israel), en un intento de producir un antígeno sintético capaz de inducir

encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), un modelo animal de trastornos

autoinmunes inflamatorios del SNC, incluida la EM, con la hipótesis de que los

copolímeros sintéticos que comprenden aminoácidos análogos a los de la proteína

básica de mielina (que se encuentra en el SNC y se cree que actúa como un

autoantígeno en la EM y en la EAE) inducían EAE, encontrando que, por el contrario

protegía contra la inducción de EAE, con lo que se inició el estudio como terapia en

EM (13).

Luego de este descubrimiento a finales de la década de 1970, se han acumulado

datos preclínicos que respaldan su uso como agente terapéutico en la EM, se han

adelantado múltiples investigaciones para establecer su eficacia y seguridad como

TME para la EM, inicialmente se aprobó en 1996 para EMRR, posteriormente para

Síndrome Clínicamente Aislado (CIS) en 2009, a una dosis de 20mg/día, y en 2014

se cambió la presentación a una dosis más alta y administrada con menos

frecuencia (40 mg 3 veces por semana) (13).

Si bien Glatopa® es la primera versión genérica aprobada de AG en EEUU, se están

desarrollando otras versiones genéricas de la dosis de 40 mg/ml de AG que están

bajo revisión de la FDA para aprobación. La EMA aprobó una versión genérica de

Copaxone® 20 mg/ml basada en los hallazgos del estudio GATE al laboratorio

Synthon, que demostró equivalencia en eficacia y seguridad entre una versión

genérica de AG y Copaxone®. Esta versión genérica de AG está siendo revisada

actualmente por la FDA. Por lo tanto, se anticipa que varias versiones genéricas de

AG estarán disponibles para el tratamiento de la EM en el futuro cercano (13).

El tratamiento de la EM con TME de forma temprana se asocia con beneficios para

la salud, sin embargo, el costo de estos medicamentos es alto, en EEUU representa

el 69% del costo total del tratamiento en la EM, la introducción de TME de primera



línea ha aumentado el costo anual de US$ 8,000 a US$ 11,000 por año a

aproximadamente US$ 80,000 por año, lo mismo ocurrió con el AG original

(Copaxone®), con el cual los costos anuales también se aumentaron

dramáticamente desde su fecha de aprobación inicial en EEUU en 1996 de US$

8,292 a aproximadamente US$ 90,000 por año. Esto resalta los beneficios

potenciales de las TME genéricos en el mercado para el tratamiento de la EM, dado

que pueden reducir costos al generar competencia de precios, mejorando así el

acceso a estos valiosos tratamientos para los pacientes. Con la introducción de AG

genérico (Glatopa®) en el mercado de EEUU, el ahorro de costos estimado a partir

del 1 de enero de 2016 en relación con la dosis de 20 mg/ml ha sido de

aproximadamente US$ 17,000 año; sin embargo, los posibles ahorros de costos de

Glatopa® en los EEUU se vieron reducidos por la conversión previa de la dosis

diaria a 3 veces por semana de Copaxone® de 40 mg/ml. Por lo tanto, la

disponibilidad de genéricos de AG adicionales, incluidas las de 40 mg/ml, podrían

aumentar más el ahorro en los costos asociados con el uso de AG para EMRR y

CIS (13).

En la última década, se ha visto un cambio dramático en el panorama del

tratamiento de la EM por el desarrollo de múltiples TME con diferentes mecanismos

de acción para reducir la frecuencia de las recaídas, controlar los síntomas y

retrasar la progresión de la enfermedad. La aprobación de las 2 versiones de AG

original (Copaxone®) fue respaldada según los datos de 5 ensayos controlados con

placebo (4 ensayos con una dosis de 20 mg/ml/ día; 1 ensayo con una dosis

quincenal de 40 mg/ ml). Es estos estudios, las reacciones adversas más comunes

fueron: reacción en el lugar de inyección, vasodilatación, erupción cutánea, disnea

y dolor en el pecho. Un ensayo comparativo entre dimetilfumarato y AG informó un

mejor efecto (pero no estadísticamente significativo) del dimetilfumarato. Otra

comparación directa de AG vs IFN-β1A e IFN-β1b de alta dosis y alta frecuencia

mostró un beneficio clínico similar, con algunos parámetros de resonancia

magnética que favorecen las preparaciones de IFN-β (14).



A mediados de 2016, aproximadamente el 80% de las prescripciones en EEUU

fueron para medicamentos genéricos. La FDA define un medicamento genérico

como "uno que es comparable a un medicamento innovador en forma de

dosificación, concentración, vía de administración, calidad, características de

rendimiento, y el uso previsto”. La aprobación de genéricos a través de la vía de

Solicitud Abreviada de Nuevos Medicamentos (ANDA) fue establecida por la Ley de

Restauración del Término de Patentes y Competencia de Precios de Medicamentos

de 1984 (también conocida como la Ley Hatch-Waxman), que permite a la FDA la

aprobación de aplicaciones para comercializar versiones genéricas de

medicamentos de marca sin la necesidad de ensayos clínicos costosos y

duplicados, lo que agiliza la disponibilidad de medicamentos genéricos menos

costosos. A diferencia del proceso estándar de aprobación de medicamentos de la

FDA que requiere un extenso estudio preclínico (pruebas en animales) y clínicas

(en humanos) para establecer la seguridad y la efectividad, la aprobación de

productos genéricos a través de la vía ANDA generalmente no requieren la inclusión

de datos preclínicos y clínicos, sin embargo, deben demostrar equivalencia

fisicoquímica y bioequivalencia con el medicamento innovador para su aprobación,

con la expectativa de que tendrán el mismo perfil de eficacia y seguridad (14).

La FDA clasifica el AG como una mezcla de fármacos compleja de péptidos, lo que

lo hizo elegible para su aprobación a través de la vía ANDA. La FDA indicó que el

AG se fabrica mediante un proceso químico a partir de moléculas pequeñas y no se

considera una proteína porque no tiene "una secuencia de aminoácidos definida y

específica". El AG se describe mejor como una mezcla heterogénea de copolímeros

de aminoácidos, por lo que el AG genérico Glatopa® presentó suficiente evidencia

de estudios de caracterización fisicoquímica respecto al AG original (Copaxone®).

La aprobación de la FDA de Glatopa® demuestra que un enfoque científico riguroso

y una caracterización completa pueden establecer con éxito la equivalencia de

medicamentos complejos. La experiencia adquirida con Glatopa® también

proporciona un marco para el desarrollo y la aprobación de futuros productos

genéricos para el tratamiento de la EM (14).



4.4. Demostración de Equivalencia del AG Genérico

Demostración de equivalencia de un acetato de glatiramero genérico (Glatopa®).

Luego de que expirara la patente del AG marca Copaxone®, en el 2015, la FDA

aprobó el primer AG genérico de marca Glatopa®, como totalmente sustituible por

todas las indicaciones para las cuales se aprobó Copaxone® 20 mg; siendo el

primer genérico sustituible aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes

con EM. El AG es una mezcla compleja de polipéptidos y, en consecuencia, su

caracterización presentó desafíos que generalmente no se encuentran en el

desarrollo de fármacos. A pesar de su complejidad, y sin requerir ningún dato

clínico, la aprobación se logró a través de la vía ANDA, en la que se evaluó la

equivalencia del genérico frente al original a través de cuatro criterios de

equivalencia: en materiales de partida y química básica; en marcas estructurales

para polimerización, despolimerización y purificación; en propiedades

fisicoquímicas; y en propiedades biológicas e inmunológicas. Este artículo describió

el proceso científico utilizado para establecer con éxito la equivalencia entre AG

genérico y original, y presenta datos representativos clave de varios de los conjuntos

completos de ensayos fisicoquímicos (estructurales) y biológicos (funcionales) que

se realizaron (15).

El proceso químico utilizado para fabricar la sustancia farmacológica para AG está

disponible en la literatura; el marco básico (es decir, la identidad de reactivos,

solventes, proporciones y pasos de procesamiento), consiste en tres pasos

químicos básicos, seguidos de un paso final de purificación: 1) polimerización de

cuatro aminoácidos N-carboxianhídridos (NCA) iniciados por dietilamina; 2)

despolimerización y desprotección de la mezcla de polipéptidos protegidos

formados inicialmente; y 3) desprotección final de la segunda mezcla de polipéptidos

intermedios, seguida de purificación y contra intercambio de iones. Los mismos

materiales de partida y los mismos grupos protectores se utilizaron para la

fabricación de AG genérico y original (15).



Los tres modelos de encefalitis autoinmune experimental utilizados, demostraron

una eficacia equivalente entre AG genérico y original, además de retrasos

estadísticamente significativos en el inicio de la enfermedad. No hubo diferencias

significativas entre AG genérico y original en ninguno de los siguientes parámetros

medidos de la enfermedad: incidencia, intensidad, puntaje máximo promedio y día

promedio de inicio. El aspecto más desafiante de este estudio de equivalencia fue

la demostración de la similitud del ingrediente activo, que se logró utilizando los

cuatro criterios de equivalencia descritos. No se observaron diferencias en la

estructura o función entre AG genérico y original, utilizando más de 45 métodos

fisicoquímicos y más de 15 ensayos biológicos e inmunológicos. Además de estos

análisis múltiples, como parte del proceso de aprobación bajo la vía ANDA, las

pruebas independientes realizadas por laboratorios de la FDA confirmaron la

equivalencia de AG genérico y original (15).

Mediante el uso de análisis avanzados combinados incluida la nanotecnología

durante el proceso, se puede lograr la equivalencia con el producto original para

una mezcla compleja como lo es el AG, por lo que la FDA aprobó el Glatopa® como

totalmente sustituible para Copaxone® 20 mg (15).

Equivalencia de acetato de glatiramero genérico en esclerosis múltiple: ensayo

clínico aleatorizado (Estudio GATE).

El objetivo de este ensayo clínico fue evaluar la equivalencia, seguridad y tolerancia

del AG genérico desarrollado por el laboratorio Synthon BV con el AG original o de

referencia. El desenlace primario fue el número total de lesiones (nuevas o

persistentes) que presentaron realce con contraste (Gd+) en la Resonancia

Magnética (RMN) durante los meses 7,8 y 9 de seguimiento, tasa anualizada de

recaídas, cambios en la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) (16)

desde el inicio hasta el mes 9, cambios en volumen cerebral, carga lesional y

actividad de la enfermedad. Los participantes elegibles fueron asignados al azar en

una proporción de 4.3:4.3:1 para recibir AG genérico (20 mg), AG original (20 mg)

o placebo equivalente mediante inyección subcutánea diaria durante 9 meses (4).



En general, 735 participantes (92.3%) completaron el seguimiento de 9 meses que

recibieron el fármaco del estudio aleatorizado, con proporciones similares en los 3

grupos de tratamiento. El número de lesiones que realzaban con contrastaste

durante los meses 7 y 9 fue más bajo en ambos grupos de AG por separado que

para el grupo placebo (p=<0.001). El número medio de lesiones con Gd+ fue 0.45

para el genérico y 0,41 para el original, con una relación genérico/original 1.095 (IC

95% 0.883-1.360). Los cambios medios en el volumen cerebral durante 9 meses

fueron modestos y similares en los 3 grupos de tratamiento. Las tasas de recaída

anualizadas estimadas fueron de 0,31 (IC del 95%: 0,20-0,48) para el genérico, 0,40

(IC del 95%, 0,26-0,62) para el original y 0,38 (IC del 95%, 0,22-0,66) para el

placebo. Los porcentajes de participantes confirmados sin recaída fueron 79.3%

(280/353), 73.9% (264/357) y 73.8% (62/84) en los grupos de medicamentos

genérico, original y placebo, respectivamente (4).

En cuanto a tolerancia y seguridad, se presentó un rango similar en los tres grupos

de reporte de eventos adversos (EA) (rango 51% - 56%). Los EA graves más

comunes fueron: recaída (2 pacientes con genérico y 4 con original), bronquitis (2

paciente con original), reacción anafilactoide (1 paciente con genérico y 1 con

original) y angioedema (1 paciente con genérico y 1 con original). Los EA

relacionados con las reacciones locales en el lugar de la inyección ocurrieron en

proporciones similares en el grupo de genérico 22,9% (81/353) y original 23,2%

(83/357) en comparación con 16,7% (14/84) del grupo placebo. Se produjeron

reacciones inmediatas posteriores a la inyección en el 6,8% (24/353) del grupo

genérico, en el 5,0% (18/357) del grupo original y en ningún participante con placebo

(4).

El estudio GATE, es el primer ensayo clínico de fase 3 que comparó TME genéricos

para EM. La caracterización fisicoquímica extensa del medicamento genérico

mostró resultados comparables al medicamento original en estudios de toxicología

química, bioquímica y biológica, mostrando eficacia en la reducción en lesiones que

realzan con Gd+ en la EMRR en la misma medida que el medicamento original. El

medicamento genérico tuvo un perfil benigno de seguridad y tolerabilidad durante 9



meses, similar al del medicamento original. El estudio GATE apoyó la equivalencia

del AG genérico con el AG de la marca original (4).

El desarrollo de AG genéricos muestra los desafíos en el desarrollo de agentes

biológicos y no biológicos complejos. El estudio GATE demostró una eficacia,

seguridad y tolerabilidad equivalentes para el AG genérico y el AG original como

tratamiento para el EMRR. Estos resultados permiten una alternativa genérica al AG

original, con eficacia y seguridad establecidas a largo plazo para el tratamiento de

la EMRR (4).

Para el Dr. Per Soelberg Sørensen, la elección en este estudio del desenlace final

fue interesante, porque la actividad de RMN no había sido considerado como

desenlace primario en ningún ensayo previo de fase III en la EM. De hecho, la FDA

nunca ha aceptado las medidas de RMN como un desenlace primario en un ensayo

pivotal de EM, principalmente porque la correlación entre la actividad de la lesión de

RMN y la actividad clínica se considera débil (aunque más fuerte para el AG que

para los productos IFN-β), pero que en el estudio GATE logro demostrarse

equivalencia entre AG genéricos vs el original con este y otros desenlaces

evaluados. A medida que caduquen más patentes, tanto para moléculas pequeñas

como para medicamentos complejos como el AG, el desarrollo de alternativas

genéricas aumentará inevitablemente. A pesar de sus limitaciones, el estudio GATE

puede considerarse como el primer paso en el camino hacia terapias de EM menos

costosas (6).

Cambio de acetato de glatiramero original a genérico: resultados de la extensión de

estudio GATE de 15 meses.

El estudio GATE reclutó a 796 pacientes con EMRR, todos los pacientes que lo

completaron fueron elegibles para continuar en una extensión abierta de 15 meses

en el tratamiento con AG genérico para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad

de la exposición prolongada a AG genérico y para evaluar si se puede realizar el

cambio del producto AG original a AG genérico sin afectar la seguridad y la eficacia,



además se evaluó la formación de anticuerpos anti glatiramero (AAG) durante el

seguimiento (17).

Durante la extensión, se evaluó: seguridad en los meses 12, 15, 18, 21 y 24,

puntuación EDSS y RMN cerebral en los meses 12, 18 y 24. Los pacientes

completaron un diario durante 14 consecutivos días al inicio del tratamiento y al mes

12, registrando la presencia e intensidad de cinco síntomas en el lugar de la

inyección (dolor, picazón, enrojecimiento, hinchazón o protuberancias), se

recogieron muestras de suero para la evaluación de AAG al inicio del estudio y en

los meses 1, 3, 6, 9, 12, 18 y 24. Las evaluaciones de seguridad incluyeron el

monitoreo de eventos adversos, reacciones locales en el lugar de inyección, signos

vitales y pruebas de laboratorio (17).

Al estudio de extensión, ingresaron 728 pacientes, 324 pacientes en el grupo

genérico, 323 en el grupo original y 81 en el grupo placebo. De 728 pacientes que

ingresaron a la extensión abierta, 670 (92,0%) completaron el ensayo, con 304

(93,8%) pacientes en el grupo genérico, 300 (92,9%) en el grupo original y 66

(81,5%) en el grupo placebo. Las razones más comunes para la interrupción fueron

disentimiento de los pacientes (4,1%) y los eventos adversos. Durante la extensión,

el número medio de lesiones nuevas y persistentes con realce en los grupos de

medicamentos genérico y original fue similar en los meses 12, 18 y 24, con un

promedio de 0.6-0.7 en ambos grupos. En el grupo placebo, el número medio de

lesiones nuevas y persistentes con realce disminuyó de 1.7 en el mes 12 a 0.7 en

el mes 18 y 0.9 en el mes 24 (17).

La tasa anualizada de recaída estimadas fue de 0.21 (IC 95%, 0.13-0.34) para grupo

genérico, 0.24 (IC 95%, 0.15-0.39) para grupo original y 0.23 (IC 95%, 0,12-0,42)

en grupo placebo. La mediana del cambio en la puntuación EDSS fue de 0,0 en los

tres grupos. La proporción de eventos adversos reportados fue similar en el grupo

genérico (33,3%) y grupo original (36,5%) en comparación con 43,2% en el grupo

placebo. Los eventos adversos graves más comunes fueron: recaída de la EM (dos

pacientes en el grupo genérico y tres pacientes en el grupo original), luxación

articular (un paciente en grupo genérico y uno en el original) y útero leiomioma (dos



pacientes en el grupo original). Las reacciones en el sitio de inyección ocurrieron en

proporciones similares en los grupos genérico (1,2%) y original (0,9%) versus 9,9%

en el grupo placebo (17).

Los AAG se indujeron rápidamente después del inicio del tratamiento, y los niveles

máximos de título se detectaron 3 meses después del inicio del tratamiento y

disminuyeron gradualmente a partir de entonces, pero permanecieron detectables

hasta el mes 24. Durante la extensión del estudio, los niveles de título de AAG se

mantuvieron comparables en los grupos genérico y original (17).

Los resultados de la extensión del estudio GATE demostraron que la eficacia y la

seguridad se mantuvo durante 2 años del uso de AG genérico, los resultados

encontrados en RMN también se mantuvieron. Aunque no se ha demostrado que

los AAG afecten la eficacia o la seguridad del tratamiento con AG, se espera que

una versión genérica de AG induzca de manera similar los AAG. Estos resultados

demostraron que el AG original y el genérico tienen una inmunogenicidad

comparable. Hasta la fecha de la publicación de este estudio, sólo para la versión

genérica AG del laboratorio Synthon se ha evaluado la inmunogenicidad en

pacientes con EMRR (17).

Equivalencia de productos de acetato de glatiramero: desafíos para evaluar la

equivalencia farmacéutica y los atributos críticos de rendimiento clínico.

El vencimiento de la patente del AG original (Copaxone®), en EEUU en el 2015,

llevo a la aprobación por la FDA del AG genérico Glatopa® (Momenta; Sandoz), y

en Europa en el 2016, la EMA autorizó al laboratorio Synthon BV la comercialización

de otro AG genérico. En Argentina, se comercializan dos AG genéricos desde 2014:

Polimunol® (Synthon BV) y Escadra® (Raffo Laboratories), en India se comercializa

Glatimer® (Natco Pharma Ltd.) y en México Probioglat® (Probiomed S.A.). Synthon

BV desde 2016 comercializa otras versiones de AG genéricos: Remurel® en Unión

Europea y Biocad® en Rusia; en Colombia Glatimer® (Synthon Chile) (7).

Ante la comercialización de estos genérico, TEVA ha presentado varias discusiones

y quejas con el argumento de la estructura compleja del AG, ante esto, la FDA



concluyó que a través del proceso ANDA, los AG genéricos pueden demostrar

igualdad de ingredientes activos y mostrar equivalencia entre el producto original y

el genérico si se demuestran estos 4 criterios: 1) Esquema de reacción fundamental;

2) Propiedades fisicoquímicas, incluida la composición; 3) Marcas estructurales

para polimerización y despolimerización; y 4) Resultados en un ensayo biológico

(7).

5. Conclusiones

Si bien, las dos principales agencias de medicamentos del mundo, la FDA y la EMA

difieren en los procesos para la aprobación de medicamentos genéricos, tienen en

común que estas moléculas deben cumplir con los estándares de bioequivalencia

en su método de fabricación y propiedades fisicoquímicas, además deben

demostrar efectividad, seguridad y tolerabilidad en comparación con el

medicamento de referencia, por lo tanto, es razonable suponer que las versiones

genéricas de AG aprobadas por estas entidades son clínicamente equivalentes al

AG de referencia.

Los costos más bajos de los medicamentos por sí solos no determinarán el éxito de

las versiones genéricas de AG, estas deben demostrar equivalencia clínica

mediante ensayos de eficacia y seguridad que brinden tranquilidad a los neurólogos

para la toma de decisiones (beneficio clínico) y a los pacientes sobre su uso

(tolerancia), adicionalmente se requiere educación continua al paciente y

neurólogos para enfatizar el valor de los genéricos de AG y para asegurar que los

pacientes permanezcan bien informados sobre los datos actuales de eficacia y

seguridad de estos genéricos (13).

6. Recomendaciones

La elección de la TME tiene en cuenta múltiples factores del paciente: a) la

enfermedad: curso de la enfermedad, tasa de recaídas y severidad, hallazgos de

RMN; b) preferencias del paciente (que pueden afectar adherencia como forma de



aplicación): deseo de gestación en las mujeres, comorbilidades, carga del monitoreo

del medicamento, tolerancia al medicamento, perfil de seguridad de eventos

adversos, y c) factores relacionados con el sistema de salud: disponibilidad de la

molécula, costos y recursos del paciente (pago de copagos, cuotas moderadoras,

trabajo del paciente y de desplazamiento para infusión de medicamento, etc.), y más

recientemente la aparición de genéricos de los TME para el tratamiento de la EM;

por esto, el cambio de un TME de referencia a genérico requiere además de la

elección individualizada de acuerdo a las características individuales de cada

paciente, un adecuado seguimiento a largo plazo que demuestre la efectividad,

seguridad y tolerabilidad de los genéricos que sean comparables con el

medicamento original, como un seguimiento más estrecho de RMN y demás

paraclínicos que el neurólogo tratante considere pertinentes.

Dada la evidencia disponible, los neurólogos deben tener la confianza de que estos

genéricos de AG aprobados por la FDA y la EMA serán tan eficaces y seguros como

el AG de referencia. Con base en la amplia experiencia clínica con AG de referencia,

el uso de genéricos de AG en la práctica clínica también ayudará a establecer si son

o no tan efectivos como el AG de referencia (18).



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