Genes y el ambiente como causales de cáncer

Joseph F. Fraumeni, Jr., M.D.

Instituto Nacional de Cáncer

9 de Enero del 2007

Conferencia del Tercer Premio Anual Alan S. Rabson para Investigación

Intramuros

Una pareja distinguida del INS, Alan Rabson (Director Delegado del INC) y Ruth Kirschstein

(Anterior Director de INS)

Primero tiempos del Instituto Nacional de Cáncer

Categorias de causales de cáncer

Ambiente- +

Gen

es+

- Espontáneo

Microbios – 1960s Químicos – 1970s

Estilo de vida – 1980s

Síndromes hereditarios Variantes de baja

penetrancia Interacciones

Variación internacional de tasas de cáncer

Tipo de cancer A/B Tasas más altas Tasa más bajas

Melanoma 155 Australia Japón

Nasofaringe 100 Hong Kong R.U.

Próstata 70 E.U.A. (Negro) China

Hígado 50 China Canadá

Cervico – uterino 28 Brasil Israel

Estómago 22 Japón Kuwait

Pulmón 19 E.U.A. (Negro) India

Colon 19 E.U.A. (Blanco) India

Vejiga 16 Suiza India

Páncreas 11 E.U.A. (Negro) India

Ovario 8 N.Z. (Maori) Kuwait

Mama 7 Hawaii (Hawaiiano) Israel (No Judíos

Leucemia 5 Canadá India

RR de cáncer de mama en mujeres Américo Asiáticas con historia de migración

0,20,40,60,8

11,21,41,61,8

E // 4E rural - E <8 años

en O

E // 4Eurbana -

E <8años en

O

E // 4E rural - E 8+ años

en O

E // 4Eurbana -

E 8+años en

O

B // 4E B//1-2 O B//3-4 O

Rie

sg

os

re

lati

vo

s

Ziegler, R. et al. JNCI 1993; 85: 1819-27

Estimado anual de aumento de porcentaje de incidencia de cáncer

SEER 1992-2001

HB MB HN MN

Hígado 3.9 5.0 4.8 2.2

Melanoma 3.2 3.2 2.2 -3.4

Tiroides 2.8 4.8 0.8 3.8

Riñón 1.4 1.4 1.9 2.8

Testis 1.3 - 6.4 -

LNH -0.5 0.8 -1.5 2.9

Esófago 1.9 -0.2 -5.8 -4.1

Esophageal Cancer, 1973-1998 (Males)

Squamous Cell CarcinomaBlack Males

Squamous Cell CarcinomaWhite Males

AdenocarcinomaBlack Males

AdenocarcinomaWhite Males

73-74 78-80 84-86 90-92 96-98

1

10

Year of Diagnosis

Rate per 100,000

0.1

Esophageal Cancer, 1973-1998 (Males)

Squamous Cell CarcinomaBlack Males

Squamous Cell CarcinomaWhite Males

AdenocarcinomaBlack Males

AdenocarcinomaWhite Males

73-74 78-80 84-86 90-92 96-98

1

10

Year of Diagnosis

Rate per 100,000

0.1

Squamous Cell CarcinomaBlack Males

Squamous Cell CarcinomaWhite Males

AdenocarcinomaBlack Males

AdenocarcinomaWhite Males

73-74 78-80 84-86 90-92 96-98

1

10

Year of Diagnosis

Rate per 100,000

0.1

Cáncer esofágico, 1973 – 1998 (Hombres)

Tasa por 100,000

Carcinoma de células escamosas

Hombres negros

Carcinoma de células escamosas

Hombres blancos

Adenocarcinoma

Hombres negros

Adenocarcinoma

Hombres blancos

Año de diagnóstico

Tasas de mortalidad de cáncer por condado (ajustadas por edad población de EUA 1970)

Pulmón, tráquea, bronquios y pleura: Hombres blancos, 1950-69

Muelle en 1943

Trabajando bajo una nube de asbesto

Fundición de cobre, Montana

Tasas de mortalidad por cáncer por área de estado económico (Ajustados por edad para la población de EUA 1970)

Cavidad oral y faringe: mujeres blancas, 1950-69

Como disfrutar del tabaco sin fumar

Pulmón (Femeninos)Mortalidad por cáncer, 1923-1975 por condado

Relación con la tasa nacional

Contaminación ambiental dentro

de vivienda en China

Las causas del cáncer

• Tabaco +++++• Alcohol ++?• Nutrición, incluyendo balance de energía +++?• Infección e inflamación ++?• Peligros ocupacionales +?• Contaminación ambiental +?• Medicamentos, incluyendo hormonas +?• Radiación ionizante y ultravioleta +?• Susceptibilidad genética ++???

Nota: Casi el 50% de todos los cáncer parecen relacionados a factores de riesgo modificables.

Alfred G. Knudson y el modelo de dos hits para retinoblastoma

Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68: 820-3

Niño con aniridia congénita

Síndrome Li-Fraumeni _________________________________

• Herencia dominante

• Variedad notable de tumores de ataque temprano

• Predisposición a tumores secundarios

• Mutaciones en línea germinal p53

Leucemia (en médula ósea)(6%)

Sarcoma de tejido blando (12%)

Cerebro (12%)

Mama (25%)

Carcinoma adrenocortical (1%)

Genes supresores de tumores familiares clonados

Retinoblastoma RB1 13q14 1986

Tumor de Wilms WT1 11p13 1990

Síndrome Li-Fraumeni p53 17p13 1990

Neurofibromatosis 1 NF1 17q11 1990

Neurofibromatosis 2 NF2 22q12 1993

Síndrome von Hippel-Lindau VHL 3p25 1993

Melanoma familiar 1 p16 9p211994

Cáncer de mama familiar 1 BRCA1 17q21 1994

Cáncewr de mama familiar 2 BRCA2 13q12 1995

Síndrome de nevo basocelular PTC 9q22 1996

0

10

20

30

40

0 10 20 30 40 50

Sobrevida (años)

% d

e in

cid

enci

a a

cum

ula

da

Radioterapia No radioterapia

Incidencia acumulada de cáncer secundario después de retinoblastoma hereditario

Genes de susceptibilidad (modificadores)*

Función EjemplosConducta OPRMI, LEP

Metabolismo ALDH2, NAT2, MTHFR

Hormonas COMT, SRD5A2

Factores de crecimiento IGF1, GMCSF

Ciclo celular CHEK2

Reparación de DNA XRCC1, XRCC3

Apoptosis FAS, CASP8

Telomerasa TERT, DKC1

Angiogénesis VEGF, CD14

Regulación inmune CCR5, TNF, IL8

*Rol de carcinogénicos o anticarcinogénicos pueden inferirse conociendo el sustrato o ruta del gen variante.

Moviéndonos hacia estudios en gran escala:Consorcio internacional

• Compañeros multicéntricos que estratégicamente y costo-eficiente utiliza estudios epidemiológicos financiados separadamente con colecciones de bioespecímenes.

• Consorcio de cohorte, case-control y basados en la familia, que maximiza el poder de la tecnología genómica y otras emergentes.

• Estrategias de replicación: ofrece confirmación rápida de hallazgos positivos y negativos de grupos de datos independientes.

• Estrategias de agrupamiento: Combina bases de datos para poder estadístico para identificar riesgos de exposición, variantes de genes e interacciones.

InterLymph (18,000 Casos) Consorcio internacional de epidemiología del linfoma

Centros participantes

Variante IL1B-511 Variante TNF G-308A

Rothman, et al. Lancet Oncol 2006; 7: 27-38

Consorcio de cohortes del INCExplotando la revolución molecular para descubrimiento y prevención del cáncer

Estudio de seguimiento #1 3500 casos/3500 controles

Estudio de seguimiento #23500 casos/3500 controles

Mapeo fino

Estudio inicial1150 casos/1150 controles

~28,000 SNP

Al menos 1,500SNP

30 ±20loci

540,000 Tag SNP

Estrategia general para cáncer de próstata y mamaEstudios de asociación de genoma

Epidemiología durante la revolución molecular

• Mover con mayor velocidad y fuerza para identificar determinantes genéticos/ambientales en la inducción/progresión del cáncer.

•Probar en rutas causales y mecanismos como posibles objetivos para intervenciones.

• Favorecer plataformas y estrategias de estudios en gran escala, incluyendo iniciativas asociadas.

• Fomentar la investigación multidisciplinaria para galvanizar descubrimientos y llevarlos a la práctica clínica y de salud pública.

Retiro DCEG del Grupo Asesor 2006

Robert Warwick Miller, M.D.1921 – 2006