Gentica y Diabetes Mellitus

Gentica y Diabetes Mellitus

Jos Ramn Bilbao

Grupo de Investigacin en Endocrinologa y Diabetes

Unidad de Investigacin

Hospital de Cruces

Barakaldo-Bizkaia

La Diabetes Mellitus agrupa un conjunto heterogneo de desrdenes crnicos caracterizados por una hiperglucemia persistente. Las formas ms comunes de la enfermedad, la diabetes tipo 1 (DM1, anteriormente conocida como diabetes insulina-dependiente o DMID) y diabetes tipo 2 (DM2, diabetes no insulina-dependiente o DMNID), se desarrollan como resultado de una interaccin entre determinantes genticos y factores de riesgo ambientales, por lo que se consideran enfermedades complejas. Existen formas menos frecuentes de la enfermedad que se heredan directamente y siguen patrones de herencia ms sencillos: autosmico dominante en el caso de las diabetes MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) y algunas formas de diabetes neonatal, as como las diabetes causadas por mutaciones en el genoma mitocondrial.

Todas las formas de la enfermedad tienen efectos deletreos sobre la salud, pero ms all de las consecuencias directas de un metabolismo anormal de la glucosa (hiperlipidemias, glicosilacin de protenas) se asocian con la diabetes una serie de complicaciones crnicas, como la enfermedad vascular perifrica, retinopata, nefropata y neuropata diabtica, que son responsables de la morbilidad, incapacidad y muerte prematura de muchos enfermos de diabetes. A pesar de que la optimizacin del control glucmico puede reducir el riesgo de desarrollar complicaciones graves, la diabetes supone una enorme carga psicolgica, social y econmica para todo el planeta. El trasplante de islotes pancreticos de donante y las investigaciones con clulas madre auguran la posible curacin de la diabetes en un futuro, pero en la actualidad los esfuerzos por atajar la enfermedad deben centrarse en la prevencin y en la optimizacin de su control. Para ambos objetivos es de extrema importancia conocer aquellas caractersticas genticas que subyacen el desarrollo de diabetes. En primer lugar, esto permitir seleccionar con exactitud aquellos individuos a riesgo que se beneficiarn de las posibles intervenciones de prevencin y por otro lado, conocer en detalle la fisiopatologa de la enfermedad para identificar las potenciales dianas teraputicas sobre las que incidir con tratamientos personalizados de una manera ms eficiente.

Aunque la metodologa y las tcnicas empleadas para identificar y localizar los determinantes genticos de las distintas formas de diabetes mellitus son muy especializadas y escapan el objetivo de este resumen, los conceptos generales que las fundamentan son sencillos. En las formas monognicas (como la diabetes MODY) mediante los estudios de ligamiento, se han analizado familias con varios casos de diabetes, centrndose en aquellas regiones del genoma que los enfermos comparten (con la premisa de que en ese locus concreto se encuentra la causa gentica (mutacin) de la enfermedad). Una vez conocidos los genes responsables, el anlisis gentico de cada caso nuevo se limita a averiguar si existen mutaciones en los mismos. Por el contrario, las formas complejas (DM1 y DM2) son polignicas (estn implicados varios genes) y en ellas intervienen factores ambientales; la Gentica influye en la susceptibilidad (riesgo) pero no es causa suficiente. El numero de casos en cada familia es menor y los estudios de ligamiento son inviables. En estos casos, se utilizan estudios de asociacin, buscndose diferencias entre casos y controles en las frecuencias de determinado alelo gentico, como seal de implicacin de ese locus (regin del genoma) en el riesgo gentico de la enfermedad. En el pasado, estos estudios se han centrado en genes candidato (potencialmente relevantes en la fisiopatologa) pero ms recientemente, gracias a nuestro conocimiento del Genoma Humano y los avances en Biologa Molecular e Informtica se realizan estudios del genoma completo o GWAS (Genome Wide Association Studies) sin ningn condicionante funcional previo. Diabetes tipo 1

La DM1 aparece como consecuencia de la destruccin autoinmune de las clulas del pncreas. Incluso antes de la aparicin de los sntomas de la enfermedad, los individuos prediabticos presentan autoanticuerpos circulantes contra la insulina y otras molculas del islote. La mayora de los casos se diagnostican en la infancia o la adolescencia, aunque puede aparecer a cualquier edad. Representa aproximadamente el 10% de todos los casos de diabetes. La terapia sustitutiva con insulina es el nico tratamiento disponible en la actualidad. Entre los factores ambientales que se postulan como posibles iniciadores o aceleradores del proceso autoinmune, se encuentra la dieta (introduccin temprana de leche de vaca, soja), algunos virus (enterovirus, rotavirus) y el exceso de higiene.Los estudios en familias demuestran un riesgo elevado a padecer DM1 entre familiares de primer grado de pacientes con la enfermedad, que para los hermanos es 15 veces superior al de la poblacin general (s=15) y para gemelos monocigticos, llega hasta 50. Esto apoya la existencia de factores genticos de susceptibilidad, y se han identificado ms de 20 loci potencialmente implicados. De todos ellos, la region del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en el cromosoma 6 (locus IDDM1) contribuye con cerca del 50% de la heredabilidad de DM1. La asociacin ms fuerte con la enfermedad se encuentra en los genes HLA de clase II (DR y DQ) que participan en la presentacin de antgenos en la respuesta inmune. En concreto, los haplotipos DRB1*03-DQA1*0501-DQB1*0201 (DR3) y DRB1*04-DQA1*0301-DQB1*0302 (DR4) confieren riesgo, mientras que DRB1*15-DQA1*0102-DQB1*0602 (DR2) protege de la enfermedad. Ms del 90% de los pacientes con DM1 portan haplotipos DR3 y/o DR4, pero tambin se encuentran en el 30% de la poblacin no diabtica, lo que hace que su uso como marcador de riesgo sea eficaz en familias con DM, pero muy inespecfico para la poblacin general. Se est analizando con detalle la totalidad de la regin MHC en busca de otros genes que modulen el riesgo conferido por DR y DQ.

La hiptesis mayormente aceptada sostiene que adems del HLA, otros genes menores contribuyen a definir el riesgo total a padecer DM1. Se han identificado varios polimorfismos genticos cuya asociacin con DM1 se ha replicado en diferentes (tabla 1).

GenLocusVarianteRiesgo (OR)Funcin

HLA-DR/DQ6p21.13DR3 / DR4>10Presentacin de antgenos

INS11p15.5VNTR clase 11,2Autoantgeno

CTLA42q31-35Ala171,5Regulacin respuesta inmune

PTPN221p13.2Trp6801,7Regulacin respuesta inmune

Tabla1. Loci de susceptibilidad a DM1 confirmados

Ms recientemente, en estudios de asociacin de genoma completo (GWAS), se han descubierto nuevos candidatos, como el gen de la cadena alfa del receptor de IL-2 (IL2RA) o CD25 en el cromosoma 10p15, as como otras regiones en el cromosoma 12 (12q24 y 12q13), cromosoma 18 (18p11), en el que se encuentra el gen PTPN2 (otro miembro de la familia de PTPN22), cromosoma 16 (16p13) y cromosoma 2 (2q24), en el que se encuentra el gen de la respuesta inmune innata IFHI1, un receptor de ARN viral.

Conocemos cada vez con ms detalle las variaciones genticas que predisponen al desarrollo de la diabetes autoinmune, cuya base gentica parece indicar que la DM1 est causada por una combinacin del reconocimiento aberrante de autoantgenos de la clula beta pancretica (HLA e INS) lo que constituye el requisito necesario, acompaado de defectos en el desarrollo del repertorio linfoctico y de la regulacin inmune (CTLA4, PTPN22, ILR2A...). Aunque el uso de la Gentica en la prediccin de la enfermedad no es an posible para la poblacin general, puede ayudar en la confirmacin de un diagnstico y para determinar el riesgo real en familiares de primer grado, sirviendo como criterio de inclusin en distintos ensayos de prevencin de DM1 actualmente en curso.

Diabetes tipo 2

La DM2 es la variante ms comn de la enfermedad y engloba a >90% de todas las diabetes. En ella concurren, en grado variable, la resistencia a la insulina y la insuficiencia de secrecin de la hormona. Segn cada caso, el tratamiento puede limitarse a una intervencin en el estilo de vida (dieta y ejercicio) o precisar de medicacin (agentes hipoglucemiantes orales o insulina exgena). Afecta al 3% de la poblacin mundial (200 millones), aunque se prev que esta cifra se duplicar en los prximos 50 aos. Adems de los diabticos francos, existe un nmero muy superior de personas no diabticas, pero con glucemias elevadas debido a algn trastorno del metabolismo hidrocarbonado. Los factores ambientales (principalmente la obesidad y el sedentarismo) juegan un papel fundamental en la enfermedad y la actual epidemia de DM2 est directamente relacionada con nuestro estilo de vida. Se conoce desde hace tiempo que la DM2 es, al menos en parte, una condicin hereditaria. As, los familiares de primer grado tienen un riesgo 3 veces mayor que la poblacin general (s=3), llegando a 6 si ambos padres estn afectados y la concordancia entre gemelos monocigticos (20-90%) es superior a la de los dicigticos (10-40%). No obstante, la identificacin de los genes responsables de esta susceptibilidad est siendo muy complicada. A ello contribuye por un lado, el hecho de que a nivel molecular, la DM2 es una entidad heterognea que comparte un fenotipo, lo que dificulta una definicin clara de la misma. Esta heterogeneidad en la muestra de pacientes incluidos en los estudios genticos reducen su potencia estadstica y provocan los resultados contradictorios observados en las distintas series. Adems, se especula que pudieran intervenir entre 30 y 50 variantes de susceptibilidad, con una frecuencia en la poblacin en torno al 10% y una contribucin en el riesgo inferior a 1,5 para todas ellas. A pesar de todo, la creacin de consorcios internacionales para llevar a cabo estudios GWAS en grandes series de pacientes augura que ser posible identificarlas en los prximos aos y disponer as de test genticos capaces de discriminar la poblacin a riesgo.

El marcador gentico de susceptibilidad a DM2 ms importante descrito hasta la fecha es un polimorfismo de un ncleotido (SNP o single nucleotide polymorphism, en ingls) en el gen TCF7L2 en el cromosoma 10q. Fue descubierto en 2006 en un cribado exhaustivo de un pico de ligamiento en Islandia y replicado extensamente en otras poblaciones y en estudios GWAS. Se desconoce por completo la relevancia fisiopatolgica de este gen o el efecto de la variante de riesgo, aunque se apunta a su implicacin en la sercrecin de insulina. El alelo de riesgo se asocia con una susceptibilidad (OR) de 1,4 (est presente en el 28% de la poblacin general y en el 36% de pacientes con DM2) y la homocigosidad tiene un OR=2.

De los ms de 50 candidatos seleccionados por su participacin en la funcin de la clula , accin de la insulina, metabolismo de la glucosa y obesidad, entre otros, la tabla 2 recoge aquellos cuya asociacin ha sido ms reproducible en los diferentes estudios. GenVarianteEvidencia previaRiesgo (OR)Fisiopatologa

PPARGPro12AlaHTA +Diana terapetica1,15Resistencia a la insulina

KCNJ11

ABCC8Glu23Lys

Ser1369AlaDM neonatal +

Diana terapetica1,15

1,2Secrecin de insulina

CALPN10A43G1,7Secrecin de insulina

Tabla2. Loci de susceptibilidad a DM2 confirmados

Formas monognicas de diabetesAlgunas formas de diabetes se heredan directamente, debido a que un defecto gentico causante de la enfermedad mutacin se transmite en cada familia afectada. El patrn autosmico dominante de su herencia hace muy patente su segregacin en familias. La diabetes MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) representa entre el 5 y 10% de las DM2, suele diagnosticarse en la tercera dcada de la vida y no se asocia con autoinmunidad, obesidad ni cetosis. El estudio de los genes implicados (tabla 3) nos ayuda a comprender la fisiologa de la clula Adems, es posible conocer el defecto gentico de cada paciente, lo que permite un diagnstico certero (y el estudio familiar) y puede tener consecuencias prcticas en pronstico y en el tratamiento (por ejemplo, sulfonilureas en lugar de insulina para MODY 3). An se desconocen los genes que causan muchos de los casos de diabetes monognica (MODYX). GenEnfermedadGravedadComplicaciones

HNF4AMODY1: Disfuncin progresiva de la clula GraveFrecuentes

GCKMODY2 (10-50%): Hiperglucemia crnica en ayunas*LeveRaras

HNF1AMODY3 (20-60%) Disfuncin progresiva de la clula GraveFrecuentes

IPF1MODY4: Similar a MODY3 (muy rara)*Leve

HNF1BMODY5: Quistes renales y diabetesHeterognea Raras

NEUROD1MODY6: Similar a MODY3 (muy rara)-

KCNJ11

ABCC8Diabetes NeonatalGrave

Tabla 3. Genes cuyas mutaciones pueden causar diabetes monognicas. Entre parntesis, la proporcin de los dos subtipos ms frecuentes, que vara en las diferentes series publicadas. * Las mutaciones en homocigosis, causan diabetes neonatal.

1.- Las formas ms frecuentes de diabetes (DM1 y DM2) son enfermedades genticas complejas porque:

a.- Se desconocen las mutaciones causantes de la enfermedad

b.- En el riesgo a padecerlas intervienen mltiples factores genticos y ambientalesc.- Una forma de la enfermedad predispone a la otra

d.- Todas las anteriores son ciertas

2.- El carcter gentico de DM1 y DM2 se demuestra en el hecho de que

a.- La mayora de los familiares de los pacientes tambin tiene la enfermedadb.- Se transmiten de madre a hijo, exclusivamentec.- El parentesco con un enfermo aumenta el riesgo de padecer la enfermedadd.- No est claro que intervenga la Gentica

3.- Los estudios de asociacin

a.- Siempre demuestran relaciones causa-efecto entre la variante gentica y la enfermedadb.- nicamente son vlidos los que se realizan en genoma completo (GWAS)c.- Informan sobre la susceptibilidad (aumento de riesgo) de padecer la enfermedad

d.- Todas las anteriores son ciertas4.- DR3/DR4 se encuentra en la mayora de DM1 y en el 30% de la poblacin general. Por tanto,

a.- El 30% de la poblacin desarrollar DM1 en un futuro prximo b.- Estos alelos estn asociados con DM1, pero no son causa suficiente y hay otros factores de riesgoc.- Solamente desarrollarn DM1 los familiares de los pacientesd.- Todas las anteriores son ciertas

5.- La dificultad para la identificacin de los genes de DM2 es debida a, entre otras razones

a.- La enorme heterogeneidad molecular de la enfermedad b.- Los cambios de estilo de vida de los pacientesc.- Los diferentes tratamientos que provocan alteraciones genticas d.- Todas las anteriores son ciertas

6.- Las formas monognicas de diabetes (MODY)

a.- Son ms leves que DM1 o DM2b.- Estn causadas por mutaciones concretas en determinados genes c.- Son muy frecuentes en los adultos obesosd.- Tienen todas un pronstico similar7.- En la actualidad, una prueba gentica en diabetes

a.- Puede aportar un diagnstico certero en las diabetes MODYb.-Tiene inters fundamentalmente entre familiares de pacientes con DM1 y DM2c.- Permite seleccionar grupos de riesgo para incluir en ensayos de prevencin

d.- Todas las anteriores son ciertas