Mg. Andrea F. Puppio Weissmann Bioquímica MN 8354

Ateneo Hospital Británico22 de Octubre de 2014

Servicio de Dermatología

HAMARTOSAS HAMARTOBLASTOMAS

Los hamartomas son tumores focales compuestos de células maduras que crecen concurrentemente en el órgano padre, pero sin la estructura organizacional normal del tejido

Grupo de enfermedades autosómicas dominantes

Pakomatosas: expresión de síndromes neurocutáneos

Cowden/ Peutz Jeghers/NF1/NF2/Esclerosis tuberosa

Los hamartoblastomas son una transformación maligna de las hamartosas

Crecimiento neoplásico

HGMD (Human Genome Mutation Database)

◦ 148.413 mutationes asociadas a 13.340 enfermedades genéticas◦ El gen que posee mas mutaciones es el de la DMD

(>2400)

( 24 de febrero de 2014)

Desordenes Sinónimos Legius Syndrome Neurofibromatosis Type 1-Like Syndrome, NFLS

Neurofibromatosis 1 NF 1, NF1, Peripheral Neurofibromatosis, Von Recklinghausen Disease, Von Recklinghausen's Neurofibromatosis

Neurofibromatosis 2 Acoustic Schwannomas, Bilateral, BANF, Bilateral Acoustic Neurofibromatosis, Central Neurofibromatosis, Neurofibromatosis Type II, NF 2, NF2, Vestibular Schwannoma Neurofibromatosis

Neurofibromatosis-Noonan Syndrome NFNS

Familial Spinal Neurofibromatosis

1 en 3.000 recién nacidos Afecta del mismo modo a hombres que a mujeres Criterio mayor: al menos 6 manchas café

con leche ( café-au- lait- spots) 0.5 cm en la niñez y luego aumentan a más de

1,5 cm en la pubertad Son maculas marrón claro hiperpigmentadas Pecas axilares e inguinales Neurofibromas Nódulos neurofibromatosos

Autosómica Dominante (AD) con expresión variable y penetrancia completa (100%) luego de la niñez

El 50% de los casos son de novo El gen NF1 está localizado en 17q11.2 El gen NF1 codifica para la proteína neurofibrima o

neurofibromina La neurofibrima es una molécula que activa la

cascada RasGAP (RasGTPasa) Como otras enfermedades AD asociadas a tumores

causan un “second hit” que hace que se pierda el alelo normal

Su mecanismo se basa en alteraciones del ADN que inactivan los genes supresores de tumores

RasGAP (RasGTPasa)

Gen Método/Técnica

Proporción de probandos detectables con ésta técnica

NF1

Protocolo de detección de la mutación por secuenciación multistep basados en la secuenciación del análisis del ADNc

>95% 

Análisis de secuenciación genómica completa (Sanger)

~61% 

Análisis de Deleción y Duplicación

~5%

Análisis Citogenético <1%

Las pérdidas de las funciones heterocigotas del gen NF1 son responsables del la NF1

Sin embargo, las variantes patogénicas son muy heterogéneas

Incluyen mutaciones nonsense and missense en el cambio de un solo nucleótido, indels, mutaciones en los sitios de splicing (en ~30% de los casos), deleción completa del gen (in 4%-5%), cambios intragénicos en el número de copias, y otros rearreglos estructurales

Ninguna de estas variantes es frecuente Second hit!

El protocolo de detección de mutaciones mult i-step identif ica más del 95% de las variantes patogénicas de mutaciones en NF1 en la total idad de los casos disponibles en el NIH

Este protocolo involucra el análisis de ambos ARNm (ADNc), y el análisis del ADN nuclear y el análisis completo de las deleciones y duplicaciones del gen NF1 completo o parcial

Debido a la existencia de multiples variantes, alta

frecuencia de mutaciones en sit ios de splicing, este método t iene mucho mayor rango de detección que otros basados solamente en el análisis genómico del AND

El ARNm es una molécula muy inestable

El análisis de del/dup del gen NF1 ocurre en el 4-5 % de los casos (generalmente se produce por una deleción completa), y se realiza cuando se sospecha un fenotipo con una gran deleción

Este análisis puede ser realizado como parte del protocolo multi step de detección de mutaciones o como test contingente si la secuenciación no es informativa

Fenotipos completos pueden involucrar la deleción de varios genes y otros reordenamientos genéticos que generan disbalances

Una estrategia alternativa es la utilización de paneles multigenes que incluyen NF1 y otros genes diferentes de interés ( ver diagnostico diferencial)

Sin embargo con excepción del gen SPRED1, existen fenotipos clínicos asociados a mutaciones constitucionales en otros genes como rasopatias, Síndrome de Noonan, Paneles de Cáncer Hereditarios