INTRODUCCIN La observacin de que algunos trastornos mentales como la esquizofrenia y la psicosis manaco depresiva mostraban una carga familiar procede de siglos atrs. La investigacin gentica empez a interesarse por los trastornos psiquitricos en la segunda mitad del siglo XX a partir de diversos estudios epidemiolgicos que mostraban la influencia que la herencia tena en el desarrollo de los trastornos mentales. Uno de los estudios pioneros en la demostracin del componente hereditario en los trastornos psiquitricos fue el realizado por el grupo de Kety en la dcada de los sesenta sobre una cohorte de esquizofrnicos adoptados, que mostraban una mayor incidencia de la enfermedad en los familiares biolgicos de estos enfermos. Posteriormente se han realizado numerosos estudios de epidemiologa gentica (estudios en familias, gemelos y adoptados) en distintos trastornos mentales que han confirmado y han permitido cuantificar la contribucin gentica en la etiopatogenia de los mismos. A partir de estos hallazgos, se empez a aplicar en psiquiatra la tecnologa de la gentica molecular, en un intento de identificar los genes causantes de las mismas. La atencin se centr inicialmente en patologas con una clara agregacin familiar como la esquizofrenia y el trastorno bipolar, que han sido objeto de un mayor nmero de estudios. Posteriormente se han incorporado como objetivo de la investigacin gentica otras entidades en las que se ha ido evidenciado un componente familiar, como el alcoholismo, las demencias (en particular la enfermedad de Alzheimer), el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de pnico, la depresin monopolar o el trastorno antisocial de la personalidad entre otros. Los estudios genticos se han extendido adems a otras enfermedades en las que no est claramente establecida la existencia de una base hereditaria, en ocasiones por ausencia de investigaciones sistemticas, en los que el objetivo se centra ms en la bsqueda de claves sobre su fisiopatologa que en el hallazgo de un patrn de herencia en las mismas. As en los ltimos aos se ha extendido la investigacin al estudio del autismo, los trastornos del control de impulsos, el retraso mental, los trastornos alimentarios, y tambin a la exploracin de determinados rasgos, conductas, capacidades psicolgicas y sus variaciones, incluyendo cuestiones tan complejas como la inteligencia o los rasgos de personalidad.LA GENTICA MOLECULAR EN LOS TRASTORNOS PSIQUITRICOSESQUIZOFRENIA: La prevalencia media de la esquizofrenia en la poblacin adulta, con independencia de la raza o el pas donde se estudie, se sita en torno al 1%. Sin embargo, numerosos estudios de epidemiologa gentica, como los realizados por el grupo liderado por Gottesman, han mostrado un aumento del riesgo para desarrollar la enfermedad en los familiares de esquizofrnicos, con una clara relacin entre dicho riesgo y el grado de parentesco. El riesgo mayor corresponde a los gemelos monocigotos, que presentan una tasa de concordancia para la esquizofrenia cercana al 50%, mientras que en los dicigotos se sita en torno al 15%.

Los estudios de gentica molecular se iniciaron en los aos ochenta y se dirigieron en un primer momento a la identificacin de un nicolocusresponsable de la enfermedad, siguiendo un patrn de herencia mendeliana. Sin embargo, dicho modelo ha resultado demasiado simple dada la naturaleza compleja de la esquizofrenia, y su forma de herencia sigue sin aclararse, a pesar de las numerosas evidencias que apoyan la existencia de un componente gentico de susceptibilidad.Estudios de ligamiento: Los resultados positivos obtenidos en los estudios de ligamiento utilizando como marcador el sistema de los antgenos de histocompatibilidad HLA, localizado en el brazo corto del cromosoma 6, hicieron de estelocusy este cromosoma, el objetivo inicial de los estudios de ligamiento con marcadores genticos de DNA. Otros estudios de ligamiento sobre regiones concretas fueron los centrados en: El cromosoma 5, tras la descripcin de una trisoma parcial del mismo asociada a la esquizofrenia. El cromosoma 11, por la asociacin entre esquizofrenia y albinismo descrita inicialmente por Baron en 1976, y posteriormente por la identificacin en dicho cromosoma de genes potencialmente involucrados en la etiopatogenia como los receptores de dopamina D2 y D4. Sobre la regin "pseudoautosmica" de los cromosomas sexuales propuesta por Crow et al.Con la excepcin del cromosoma 6, en las otras regiones estudiadas no se han obtenido resultados concluyentes. Por otro lado, los anlisis globales del genoma para determinar regiones delinkagehan puesto en evidencia la existencia de diferenteslocusque confieren susceptibilidad para la esquizofrenia, situados en el brazo corto de los cromosomas 6 y 8 y en el brazo largo del cromosoma 22. Adems se sugiere la posibilidad de otroslocusen el brazo corto de los cromosomas 9 y 20. El cromosoma 3, en cuyo brazo corto se haba identificado una regin ligada a esquizofrenia, ha sido excluido tras la investigacin llevada a cabo por el grupo "Schizophrenia Linkage Collaborative Group for Chromosomes 3, 6 and 8".Estudios sobre genes candidatos:Los "genes candidatos" para estudios genticos son aquellos que pueden estar potencialmente implicados en la etiologa del trastorno que se pretende estudiar, por la posibilidad de que los productos de dichos genes -protenas estructurales, enzimas, receptores, etc.- estn involucrados en su fisiopatologa segn los hallazgos biolgicos y las teoras etiopatognicas formuladas en cada trastorno.

La hiptesis dopaminrgica ha sido la ms investigada desde el punto de vista gentico en la esquizofrenia, de manera que gran parte de los genes implicados en esta va de neurotransmisin han sido objeto de estudios de ligamiento y/o asociacin. Se han obtenido resultados contradictorios y en conjunto, no hay evidencias claras de la implicacin de variantes allicas especficas de los receptores dopaminrgicos en la gentica de la esquizofrenia, y tampoco de las enzimas que intervienen en la degradacin de la dopamina como las isoenzimas de la monoamino-oxidasa (MAO-A y MAO-B)y la catecol-o-metiltransferasa (COMT), del transportador de dopamina, y del gen de la tirosina hidroxilasa (enzima limitante de la sntesis de dopamina).Tambin se han investigado genes candidatos atendiendo a otras hiptesis etiopatognicas, como las que apuntan hacia la implicacin de otros neurotransmisores como los sistemas aminoacdicos y en particular el glutamato por ser los receptores tipo NMDA del glutamato el lugar de accin de la fenilciclidina, sustancia capaz de provocar sntomasesquizofrenia-like; sin embargo se ha descartado hasta el momento el ligamiento entre algunos subtipos de receptores NMDA y no-NMDA del glutamato y la esquizofrenia. Tampoco se han encontrado evidencias claras de asociacin o ligamiento con genes del sistema serotonrgico como los receptores 5HT-2A, 5HT-1A, 5HT-1D o el 5HT-1F, ni con genes implicados en la etiologa de las demencias como el gen que sintetiza la protena precursora de amiloide (en el cromosoma 21) o el gen que sintetiza la apolipotrotena E (en el cromosoma 19). Siguiendo la teora del neurodesarrollo, en cambio, se han encontrado evidencias de asociacin entre variantes allicas del gen responsable de la sntesis de neurotrofina-3 (NT-3) y ciertas formas de esquizofrenia.TRANSTORNOS AFECTIVOS: La prevalencia estimada para el espectro de los trastornos afectivos se sita alrededor del 20% de la poblacin, mientras que para el trastorno bipolar, -la forma ms grave y con un componente hereditario mayor-, la prevalencia es del 1%. Los estudios en familias muestran una agregacin familiar de estos trastornos, ya que los familiares de primer grado de estos enfermos presentan un mayor riesgo de padecer este tipo de patologa. Los estudios en gemelos y adoptados confirman la transmisin familiar, de manera que en el trastorno bipolar la concordancia media en gemelos monocigotos es del 65%, mientras que en dicigotos es del 14%. En la depresin unipolar la concordancia en gemelos monocigotos es del 40%, lo que sugiere un componente hereditario menor que en el trastorno bipolar. A pesar de las investigaciones realizadas, siguen sin identificarse los mecanismos genticos subyacentes y tampoco se ha resuelto el modo de transmisin de la enfermedad, aunque se han propuesto varios modelos entre los que destaca la herencia monognica ligada al cromosoma X.Estudios de ligamiento: Los primeros estudios de ligamiento, realizados con marcadores genticos clsicos, sugeran la existencia de ligamiento entre el trastorno bipolar y la ceguera para los colores o la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (ambos genes situados en la regin Xq28) o con la enfermedad de Christmas, provocada por la deficiencia del factor IX de la coagulacin (gen localizado en la regin Xq27). Como consecuencia de estas observaciones, los estudios iniciales con marcadores de ADN polimrficos tuvieron como objeto el cromosoma X, obtenindose evidencias de ligamiento.,A pesar de los hallazgos positivos, una reevaluacin crtica de varios estudios concluye la necesidad de interpretar cautelosamente algunos de los resultados obtenidos debido a valores bajos delod scoreque podran representar falsos positivos. Sin embargo, hallazgos recientes de un amplio estudio de colaboracin delNational Institute of Mental Healthamericano, mantiene la posibilidad de ligamiento del trastorno bipolar con las regiones Xq26-q28 y Xp22. El ligamiento descrito en 1987 por Egeland entre trastorno bipolar y el cromosoma 11 despert gran inters, ya que en su brazo corto se localizan genes de gran inters en la investigacin gentica de los trastornos afectivos, como el gen para la tirosina hidroxilasa (enzima limitante de la sntesis de catecolaminas) y el gen que sintetiza el receptor D4 de la dopamina, si bien los hallazgos iniciales no pudieron ser confirmados posteriormente. Diversos autores han encontrado ligamiento con otros cromosomas, entre los que destacan el cromosoma 18 (regin pericentromrica y 18q22) y el cromosoma 21 (regin 21q21). Aunque se han realizado enormes esfuerzos por replicar los resultados obtenidos, en una revisin de los anlisis globales del genoma presentados en un reciente congreso mundial sobre gentica en psiquiatra (6thWorld Congress on Psychiatric Genetics; Bonn, 1998) se concluy que la mayora de los hallazgos encontrados eran probablemente falsos positivos.Estudios sobre genes candidatos: Los estudios sobre genes candidatos, siguiendo las teoras etiopatognicas ms actuales en los trastornos afectivos, se han centrado en diversos genes implicados en la neurotransmisin y el metabolismo de las catecolaminas y de la serotonina fundamentalmente. Algunas investigaciones han mostrado evidencias de asociacin del trastorno bipolar con el gen de la tirosina hidroxilasa, el receptor dopaminrgico D2, y el transportador de dopamina y entre los genes serotonrgicos se ha descrito asociacin con polimorfismos en el transportador de serotonina y con diversos receptores serotonrgicos. Tambin se han obtenido resultados positivos con genes del sistema gabargico y el glutamatrgico. Sin embargo, de forma anloga a lo ocurrido en la esquizofrenia, los resultados obtenidos han sido controvertidos, y se pueden encontrar en la literatura numerosas referencias que para un mismo gen aportan evidencias a favor y en contra de la existencia de asociacin con los trastornos afectivos.ALZHEIMER Y OTRAS DEMENCIAS: La esperanza de vida ha aumentado considerablemente en los ltimos aos, y de forma paralela se est produciendo un incremento progresivo de la prevalencia de las demencias. A partir de los 65 aos y especialmente despus de los 75 la incidencia de las demencias tipo Alzheimer aumenta de forma significativa, alcanzando al 20% de la poblacin de 90 aos. Algunos autores interpretan estos datos atribuyendo la enfermedad a la existencia de un gen que estara presente en el 6-12% de la poblacin general. Los estudios epidemiolgicos en el Alzheimer tropiezan con la dificultad que representa la edad a la que los probandos desarrollan la enfermedad, en especial en las formas de inicio tardo, ya que muchos de sus familiares fallecen por otras causas antes de alcanzar la edad de riesgo. Esta cuestin ha sido considerada por algunos autores como la principal causa que explicara la relativamente baja agregacin familiar observada en gran parte de los estudios. Por otro lado, aunque las muestras son reducidas, la concordancia del 45% estimada en gemelos monocigotos es bastante cercana al 35% observada en dicigotos. A la vista de la informacin disponible, y a pesar de la divergencia de opiniones en cuanto al grado de heredabilidad en la enfermedad de Alzheimer, parece que se pueden distinguir dos grupos de enfermos atendiendo a la edad de inicio:a) En familias con enfermedad de Alzheimer de inicio precoz (antes de los 60 aos) se han identificado mutaciones en genes localizados en el cromosoma 21, en el 14 y recientemente en el 1, si bien una clara transmisin dominante slo se observa en menos del 1% de los casos. Los estudios iniciales se dirigieron al cromosoma 21, a la vista de la relacin entre demencia y sndrome de Down, identificndose ligamiento con la regin del cromosoma 21 donde se localiza el gen que sintetiza la protena precursora de amiloide (implicada en la fisiopatologa de la enfermedad), en el que se han descrito distintas mutaciones asociadas a esta patologa. Sin embargo, slo el 5-10% de los casos de enfermedad de Alzheimer de inicio precoz se deben a mutaciones en dicho gen. La mayora de las formas precoces muestran ligamiento con la regin 14q24.3, donde se localiza el gen denominado presenilina 1, y slo en una minora se ha descrito ligamiento con marcadores en el cromosoma 1, en relacin con el gen presenilina 2.b) En ms del 95% de los casos de Alzheimer, la edad de inicio es en edades tardas, en las que no se ha podido demostrar ligamiento con los cromosomas descritos anteriormente. En estas formas tardas parecen estar implicados varios o mltiples genes, siendo uno de los identificados una variante del gen de la apolipoprotena E (ApoE) en el cromosoma 19, que sin embargo no est presente en ms del 40% de los enfermos.El alelo E4 de la ApoE confiere riesgo para el desarrollo de Alzheimer de manera "dosis-dependiente", es decir, mientras una copia de dicho alelo supone un factor de riesgo de 3.6, la presencia de dos copias aumenta el riesgo hasta 18.TRASTORNOS EN EL CONTROL DE IMPULSOS: En los ltimos aos ha cobrado inters el estudio biolgico de fenotipos complejos entre los que se encuentra la impulsividad, que adems de participar como rasgo en diversos trastornos mentales confiriendo a stos matices diferenciales, la patologa de la impulsividad constituye la caracterstica esencial del grupo de los trastornos del control de impulsos, entre los que se incluye la ludopata, la tricotilomana, la cleptomana, la piromana y el trastorno explosivo intermitente. En una revisin de los trabajos publicados sobre la heredabilidad de las conductas impulsivo-agresivas, se concluy que seis de doce estudios llevados a cabo en gemelos mostraban la existencia de un componente hereditario en la presentacin de este tipo de conductas. Se ha sealado tambin la agregacin familiar en este tipo de trastornos en la cleptomana, la tricotilomana y la ludopata. La incidencia de ludopata en familiares de primer grado de pacientes con este trastorno se sita alrededor del 20%,,porcentaje muy superior al 0.5-2% estimado para la poblacin general. Por otro lado, en un estudio sobre 3.359 pares de gemelos (monocigotos y dicigotos) los autores concluyeron que los factores heredados explicaban el 62% de los diagnsticos de este trastorno. El juego patolgico ha despertado recientemente el inters de los investigadores al ser reconocido como entidad patolgica de elevada incidencia que provoca graves repercusiones psicosociales y representar un problema sanitario de primera magnitud. Las hiptesis etiopatognicas actuales apuntan a la existencia de un funcionamiento deficitario del sistema serotonrgico y/o una disfuncin de los sistemas dopaminrgico y noradrenrgico, por lo que cualquiera de los genes capaces de afectar el funcionamiento de estos sistemas de neurotransmisin podra estar implicado en la gnesis del trastorno. Nuestro grupo en Madrid est siendo pionero junto con otro equipo de investigadores en USA en el estudio gentico molecular del juego patolgico. Realizamos un estudio gentico de asociacin con 68 ludpatas de ambos sexos (47 varones y 21 mujeres) y 68 controles sanos (del mismo sexo y edad, en los que se haba descartado mediante entrevista psiquitrica antecedentes psiquitricos personales y familiares), y se han estudiado diversos genes candidatos. Los resultados ms relevantes obtenidos hasta el momento son el aumento significativo de la frecuencia de alelos especficos en algunos subgrupos de jugadores, como una variedad gentica menos funcionante del receptor D4 de dopamina en las mujeres, una variante menos funcional del trasportador de serotonina en los varones, y una variante allica de un polimorfismo del gen de la MAO-A tambin en los varones. Tambin se ha descrito asociacin del juego patolgico con variantes genticas de otros receptores de dopamina como el D2 y D3, y el D1. Estos hallazgos sugieren que la presencia de algunas variantes allicas pueden representar un factor de vulnerabilidad gentica para el desarrollo del trastorno en algunos subgrupos de enfermos.OTROS TRASTORNOS PSIQUITRICOS: En el trastorno antisocial de personalidad se han llevado a cabo en los ltimos aos numerosos estudios epidemiolgicos genticos (en familiares, gemelos y adoptados) cuyos resultados indican la existencia de un componente heredable, aunque algunos estudios, en particular en adoptados, demuestran tambin la influencia de factores ambientales en la expresin de la conducta antisocial. Algunas investigaciones sobre poblacin reclusa han sugerido un aumento en estos sujetos del cariotipo XYY, si bien no se ha podido establecer de forma clara su relacin con el trastorno antisocial. Por otra parte, se ha descrito una mutacin en el gen de la monoamino-oxidasa A en los varones con conducta agresiva de una familia danesa, y el anlisis de genes candidatos ha puesto de manifiesto la posible existencia de asociacin en algunos casos con variantes allicas de los receptores de dopamina D2, D3 y D4, as como con los receptores serotonrgicos 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C y 5-HT7. En el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) los estudios epidemiolgicos sealan una agregacin familiar de esta patologa. As en el estudio familiar de Pauls et al. sobre 100 pacientes con TOC, el 10.9% de sus familiares de primer grado padecan el trastorno comparado con el 1.9% de los familiares de los controles. Los estudios en gemelos ofrecen una concordancia en monocigotos del 65-87% y en dicigotos del 25-47%. Aunque estos datos apuntan a la existencia de un componente hereditario, el reducido nmero de pares de gemelos estudiados, las diferencias metodolgicas y la ausencia de estudios en adoptados, no permiten distinguir de forma clara entre el componente gentico y el ambiental en este trastorno. Por otra parte, los estudios de ligamiento son escasos y no ofrecen datos de inters. En la investigacin con genes candidatos, tambin insuficiente, se ha sealado asociacin con la variante menos funcional del receptor dopaminrgico D4, y en la actualidad parece ms dirigida a la identificacin de genes que confieran susceptibilidad en el sistema serotonrgico, por ser ste el ms ampliamente implicado en la fisiopatologa de este trastorno. Los trastornos de ansiedad han sido incluidos recientemente como objeto de estudio desde el punto de vista gentico. Segn se desprende de la informacin procedente de los estudios familiares y en gemelos, el trastorno de pnico tiene un importante componente gentico y en la fobia social tambin hay evidencias de su agregacin familiar, mientras que el trastorno por ansiedad generalizada no sera un trastorno heredable. En la actualidad numerosos grupos estn utilizando tcnicas de gentica molecular para identificar ligamiento y genes de susceptibilidad en estos trastornos. A pesar de algunos datos que apuntan a la existencia de un gen en el cromosoma 20 y la asociacin encontrada entre variantes allicas del transportador de serotonina y los rasgos de ansiedad, todava no se han obtenido resultados concluyentes. En los ltimos aos se ha producido un importante desarrollo de la investigacin gentica de los trastornos mentales y se ha reconocido un componente hereditario en muchos de ellos. Sin embargo, la naturaleza compleja de estas patologas y otros factores de orden metodolgico han contribuido a que los resultados hasta ahora obtenidos no sean proporcionales al esfuerzo realizado. Los hallazgos discordantes de los estudios de ligamiento y asociacin con marcadores genticos polimrficos, algunos mostrando resultados positivos de dudosa relevancia (por ejemplo con polimorfismos que carecen de traduccin funcional) y otros incapaces de replicar los descubrimientos previos, han puesto en evidencia la complejidad gentica de estos trastornos, que no se ajustan a un modelo de herencia mendeliano.

A la vista de los conocimientos actuales, parece que las enfermedades psiquitricas seguiran un modelo de herencia polignico multifactorial en el que podran ser muchos los genes implicados en la etiopatogenia. Los factores ambientales tendran segn este modelo un papel destacado, y sera la interaccin compleja entre los factores genticos y los ambientales la que explicara el desarrollo de estos trastornos, si bien las tcnicas disponibles en la actualidad no permiten por el momento esclarecer la naturaleza de dichas interacciones.BIBLIOGRAFIA: Mara I. Quiroga De Michelena. GENTICA DE LAS ENFERMEDADES MENTALES. Revista de Neuro-Psiquiatra del Per. Tomo LXIV Setiembre, N 3 2001. Recuperado de:http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/neuro_psiquiatria/v64_n3/genetica.htm

Angela Ibez, A. Siz, J. LA GENTICA MOLECULAR EN LOS TRASTORNOS PSIQUITRICOS. I Congreso Virtual de Psiquiatra 1 de Febrero - 15 de Marzo 2000; Conferencia 23-CI-C:. Recuperado de:http://www.psiquiatria.com/congreso_old/mesas/mesa23/conferencias/23_ci_c.htm

LA GENTICA Y LAS ENFERMEDADES MENTALES. Revista Creces, Enero 2004. Recuperado de:http://www.creces.cl/new/index.asp?imat=%20%3E%2061&tc=3&nc=5&art=1610