Genetica e Hipertension

7/25/2019 Genetica e Hipertension

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El componente gentico de la hipertensinMariano Sent

Departament de Cincies Experimentals i de la Salut. Universitat Pompeu Fabra. Programa de Recerca en

Processos Inflamatoris i Cardiovasculars. Grup de Recerca en Epidemiologia i Gentica Cardiovascular.

Institut Municipal dInvestigaci Mdica. Barcelona. Espaa.

R IESGO CARDIOVASCULAR

Correspondencia: Dr. M. Sent.UPF-IMIM-PRBB.Dr. Aiguader, 88. 08003 Barcelona. Espaa.Correo electrnico: [email protected]/ [email protected]

La hipertensin arterial es una enfermedad crnica deelevada prevalencia y un factor de riesgo de primer ordenpara el desarrollo de enfermedad cardiovascular. Entre el25 y el 40% de la poblacin adulta es hipertensa y enms del 90% de los casos su origen es desconocido. Apesar del gran esfuerzo realizado hasta el momento enla exploracin de la susceptibilidad gentica a la hiper-tensin esencial, la bsqueda de genes candidatos conelevada repercusin en la poblacin, en su mayor parte,

ha sido infructuosa, lo que refleja el carcter multifacto-rial del fenotipo hipertensivo. Aunque las bases genti-cas de la regulacin de la presin arterial son an malconocidas, la identificacin de los mecanismos genticosy moleculares implicados en la fisiopatologa y la predic-cin de la hipertensin resultan de extrema importanciaen salud pblica y para el desarrollo de tratamientos an-tihipertensivos.

Palabras clave:Hipertensin. Gentica. Tratamiento an-tihipertensivo.

The Genetic Component of Hypertension

Hypertension is a highly prevalent chronic disease thatis a major risk factor for the development of cardiovasculardisease. Some 2540% of the adult population ishypertensive and, in more than 90% of cases, the originis unknown. Despite the considerable research effort thathas been devoted to exploring genetic susceptibility toessential hypertension, the search for candidate genes that

have a significant impact at the population level has largelybeen disappointing, which reflects the multifactorial natureof the hypertensive phenotype. Although the genetic basisof blood pressure regulation is still poorly understood,identification of the genetic and molecular mechanismsinvolved both in the pathophysiology of hypertension andin predicting its development is extremely important forpublic health and for the development of antihypertensivetherapy.

Key words: Hypertension. Genetics. Antihypertensivetreatment.

INTRODUCCIN

La presin arterial elevada o hipertensin no essolamente una enfermedad, sino que tambin tieneun riesgo atribuible muy elevado para desarrollarafecciones del corazn, el cerebro y el rin1,2. Eneste sentido, puesto que el 25-40% de la poblacinadulta es hipertensa y que en ms del 90% de loscasos su origen es desconocido, lo que define la hi-pertensin esencial, identificar los mecanismos mo-leculares implicados en la fisiopatologa y predecir

la hipertensin resultan de extrema importancia ensalud pblica y para el desarrollo de tratamientosantihipertensivos.

A pesar del gran esfuerzo realizado hasta el mo-mento en la exploracin de la susceptibilidad gen-tica a la hipertensin esencial, la bsqueda de genescandidatos con elevada repercusin en la poblacin,

en su mayor parte, ha sido frustrante y descorazo-nadora3-5, lo que en s mismo es un reflejo del ca-rcter multifactorial del fenotipo hipertensivo6,7.

En este artculo pretendemos abordar la implica-cin de la gentica en la fisiopatologa de la hiper-tensin arterial, las cada vez ms convincentes evi-dencias de la influencia gentica en la respuesta altratamiento farmacolgico, y discutir las limita-ciones de la informacin genotpica en la aplicacinclnica.

La presin arterial es un rasgo cuantitativo que

muestra una variacin continua en sus valores entrebajos y altos. Al igual que ocurre con la mayora delos factores cuantitativos, las diferencias en la pre-sin arterial resultan de contribuciones de un grannmero de genes que interactan entre s y, cadauno de ellos, con factores ambientales. Se entiende,por lo tanto, la dificultad de emprender un abor-daje sistemtico de los factores implicados en la g-nesis de la hipertensin arterial. Hay diferentesaproximaciones para caracterizar las bases gen-ticas de la hipertensin. Cada una de ellas, con suslimitaciones, ha contribuido sustancialmente a dilu-cidar algunos de los mecanismos de la regulacin


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nado un mejor entendimiento de las bases molecu-lares de la patogenia renal de la hipertensin.Adems, es indudable que, fruto de estas investiga-ciones, se han identificado nuevos marcadores sus-ceptibles de terapia antihipertensiva, como el canalepitelial de sodio y otros canales de sodio. En defi-

nitiva, aunque contribuyen en un pequeo porcen-taje de variacin de la presin arterial en la pobla-cin, el estudio de las mutaciones raras es relevanteporque justifica la hiptesis de que otras variantesms comunes podran actuar mediante mecanismosmetablicos similares.

ESTUDIOS DE ASOCIACIN CON GENESCANDIDATOS

En trminos generales, este tipo de estudios estnbasados en el conocimiento biolgico de las fun-ciones de las protenas codificadas por estos genes

candidatos con respecto a la regulacin de la pre-sin arterial. Aunque en algunas ocasiones estos es-tudios han abierto nuevos caminos en la evaluacinde la respuesta individual a los tratamientos farma-colgicos en uso, en su gran mayora los resultadoso son contradictorios o aguardan confirmacin.

Si uno revisa la literatura especfica, rpidamentese da cuenta de que se han publicado varios milesde artculos sobre hipertensin y polimorfismos ge-nticos. Tal vez como resultado de lo que cono-cemos sobre los raros trastornos monognicos, lainvestigacin se ha centrado con mayor nfasis enpolimorfismos genticos de los genes del sistema re-nina-angiotensina-aldosterona, es decir, un mbitopropiamente renal, y en particular, en el polimor-fismo insercin/delecin de la enzima de conversinde angiotensina (ECA I/D) que ha sido objeto dems de mil artculos hasta el momento. Este nfasisno es, en absoluto, sorprendente si recordamos queel producto final de la va renina-angiotensina, laangiotensina II, es capaz de incrementar la reabsor-cin de sodio directa o indirectamente mediante laestimulacin de la sntesis y la liberacin de aldoste-rona.

El polimorfismo ECA I/D ha sido involucrado en

multitud de procesos diferentes, desde la arterios-

gentica de la presin arterial elevada. Siendo estoesencial, probablemente es prematuro confiar enque este conocimiento permita modificar en granmanera el impacto clnico de la enfermedad. Sinembargo, cabe decir aqu que estos conocimientos

estn abriendo nuevas vas de investigacin haciaobjetivos ms relacionados con el tono vascular delsistema arterial.

ENFERMEDADES MONOGNICAS QUEELEVAN O DISMINUYEN LA PRESINARTERIAL

Siendo estrictos, la mayor contribucin de los es-tudios de las raras formas mendelianas de la hiper-tensin humana ha sido proporcionar pruebas muyconsistentes de que el rin es un rgano clave en laregulacin a largo plazo de la presin arterial. Sinembargo, es importante tener en cuenta que, hastaahora, ninguno de los alelos asociados con estasformas raras de hipertensin se ha relacionado conlas formas comunes de hipertensin8. A pesar deello, la investigacin de las formas mendelianasraras relacionadas con variacin de los valores depresin arterial en las que genes determinadoscausan valores extremos de presin arterial ha sidoenormemente informativa, y algunos ejemplos deestas enfermedades monognicas se muestran en latabla 1. La mayora, sino todas, de las mutacionesimplicadas en estos trastornos afectan la regulacin

de sal por el rin y su estudio nos ha proporcio-

ABREVIATURAS

ECA: enzima de conversin de angiotensina.GNB3: subunidad beta 3 de la protena G.HERACLES: Hipertensin Esencial: Red de

Anlisis de Canales inicos de la musculatura

Lisa arterial y su Explotacin teraputicaSistemtica.KCNMB1: subunidad beta 1 humana del canal

MaxiK+.KCNN: canales de K+dependientes de Ca++.Kv: canales dependientes de voltaje.

TABLA 1.Algunas enfermedades monognicas relacionadas con cifras alteradas de presin arterial

Enfermedad Gen mutado Presin arterial

Exceso aparente de mineralocorticoides 11-betahidroxilasa Aumentada

Deficiencia de aldosterona sintetasa Aldosterona sintetasa Disminuida

Deficiencia de 21-hidroxilasa 21-hidroxilasa Disminuida

Seudoaldosteronismo tipo I Receptor mineralocorticoide Disminuida

Sndrome de Bartter Genes de reabsorcin de sal en el asa de Henle Normal, disminuida

Sndrome de Gitelman Cotransportador de sodio-cloro Normal, disminuida

Sndrome de Liddle Canal epitelial de sodio Aumentada


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que el estudio inicial muestre una asociacin msintensa que los posteriores y que, en general, los es-tudios de asociacin dicen muy poco acerca de lafuncin del gen en la regulacin de la presin arte-rial. Tal vez una de las claves sea esto ltimo: sobrela base de las exigencias mencionadas para los estu-

dios genticos de asociacin, necesitamos descu-brir, con las metodologas ms apropiadas, la fun-cionalidad de las variantes genticas queexploremos, es decir, debera combinarse el estudiode asociacin gentica con su anlisis molecular yfuncional.

PAPEL DE LOS ESTUDIOS INTEGRALESDEL GENOMA

Recientemente, han surgido nuevas iniciativaspara prevenir o evitar incertidumbres y minimizarla falta de replicabilidad tan frecuente en los estu-

dios genticos de la hipertensin. Estamos hablandode los cada vez ms utilizados estudios integralesdel genoma (genome-wide scan),que pueden reali-zarse en modelos animales y en humanos para iden-tificar nuevas regiones genmicas potencialmenteimplicadas en el riesgo de hipertensin15. Comoocurre con los estudios de asociacin con diseosde casos y controles, la mayora de los estudios am-plios del genoma aguardan confirmacin e investi-gacin adicional. No obstante, es muy posible quela realizacin de estos estudios permita, en un fu-turo prximo, detectar nuevos polimorfismos ycomplementar con xito la hiptesis, hasta ahora departida, basada en genes candidatos y, en definitiva,contribuir al hallazgo de nuevos genes implicadosen vas metablicas y mecanismos biolgicos hastael momento desconocidos en la patogenia de la hi-pertensin.

GENES NO RENALES RELACIONADOSCON EL TONO VASCULAR

Puesto que el tono vascular de las arterias es undeterminante principal de la presin arterial, hastacierto punto es sorprendente que la idea de que po-

sibles alteraciones del tono vascular pueden ori-ginar, de alguna manera, variaciones de la presinarterial no se haya contrastado con mayor nfasishasta el momento. De acuerdo con la que po-dramos llamar hiptesis del tono vascular, una va-sodilatacin o una vasoconstriccin primarias se-ran suficientes para promover hipotensin ohipertensin, respectivamente. En este sentido, lasprotenas que tienen el crtico papel de la regulacindel estado contrctil de la clula muscular lisa de lapared arterial seran unos magnficos candidatos atener en cuenta en la compleja constelacin de fac-tores que influyen en la variacin de la presin arte-

clerosis, la hipertrofia ventricular o la hipertensinhasta la artritis reumatoide o la gravedad de la en-fermedad de Alzheimer. Sin embargo, en cuanto altema que nos ocupa, cabe decir que las expectativasgeneradas por la promesa de que los polimorfismosde la ECA eran el fundamento para el desarrollo de

un tratamiento con sus inhibidores han disminuidoconsiderablemente tras un estudio negativo re-ciente, ciertamente demoledor9. El gen de la ECA esun ejemplo paradigmtico de lo que solemos encon-trar en los estudios genticos de asociacin. Porquealgo similar podemos decir del gen del angiotensi-ngeno, otro de los ampliamente estudiados en estecontexto. A pesar de ciertos resultados iniciales po-sitivos que describen la relacin de ciertos polimor-fismos del angiotensingeno con la hipertensinesencial10, las observaciones efectuadas en un es-tudio ms reciente de gran tamao muestral11 pa-recen indicar que ni polimorfismos del promotor ni

combinaciones de alelos o haplotipos predicen enabsoluto los valores de presin sistlica, diastlica,presin del pulso y tampoco el riesgo de enfer-medad isqumica cardiaca o cerebral.

Algunos trabajos han encaminado sus esfuerzosal estudio de varios polimorfismos simultnea-mente. Por ejemplo, partiendo de la idea de que elpolimorfismo ECA I/D y la aducina regulan, al pa-recer, la diuresis12, en el Atherosclerosis Risk inCommunities study13, el gen de la aducina y el de lasubunidad beta 3 de la protena G (GNB3) se anali-zaron conjuntamente. Su hallazgo principal fue unamodesta relacin de la aducina con la enfermedadvascular perifrica. En justicia, lo que puede decirsede este tipo de estudios es que son los primeros enintentar investigar estos genes en el marco de la re-gulacin de la presin arterial, como ocurre contantos otros con los que se estn iniciando nuevasinvestigaciones. ste es el caso, por ejemplo, degenes que codifican enzimas, receptores, protenasde sealizacin y que no podemos detallar aqu.

Como ocurre en todos los procesos complejos, yla hipertensin es un buen ejemplo de ellos, la difi-cultad de replicacin de estudios genticos de aso-ciacin en polimorfismos resulta un fenmeno

comn, llamativo y, hasta cierto punto, frustrante.Por ello, no es extrao que surjan cada vez ms ar-tculos de opinin sobre la necesidad de establecerunos criterios de rigurosidad para estos estudios.En este sentido, conceptos relacionados con plausi-bilidad biolgica, replicacin independiente, bajosvalores de probabilidad de error, metodologas es-trictas de genotipificacin y fenotipificacin y an-lisis estadsticos apropiados son actualmente refe-rentes, sinnimos de calidad y, adems, exigibles enel abordaje de estudios de esta naturaleza. Talesexigencias toman fuerza a la vista de los resultadosde algn metaanlisis14, que indican que es usual


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regulacin de la presin arterial. La identificacinde nuevos genes no relacionados directamente conel sistema renal, como los de los canales inicos, ca-paces de influir en la regulacin de la presin arte-rial tiene y tendr, con toda probabilidad, impor-tantes implicaciones para el diagnstico y eltratamiento de la hipertensin.

GENTICA Y MEDICINAPERSONALIZADA PARA EL TRATAMIENTOANTIHIPERTENSIVO?

La medicina antihipertensiva personalizada tiene,tericamente, el potencial de aprovechar los nuevoshallazgos genmicos para proveerse de mecanismosdiagnsticos adicionales y de informacin prons-tica relevante que pueda complementarse con losmarcadores biolgicos ya establecidos. Para las en-

fermedades comunes, como la hipertensin, la etio-loga del fenotipo es heterognea, relacionada deforma mltiple con los efectos de numerosos genesque actan en el contexto de un marco gentico queinteracta con mltiples factores ambientales.Seguramente, la medicina personalizada para cadapaciente nunca ser del todo posible y, probable-mente, el mximo rendimiento teraputico se ob-tenga al identificar pequeos subgrupos de pobla-cin en los que los factores fisiopatolgicos seanms homogneos. Estos subgrupos sern, sin duda,los ms beneficiados con determinadas estrategiaspreventivas y teraputicas.

rial. El estudio de nuevas variantes genticas rela-cionadas con el control del tono vascular, y muyespecialmente los canales inicos, ha sido y es unode los pilares sobre los que se fundamentaHERACLES (Hipertensin Esencial: Red deAnlisis de Canales inicos de la musculatura Lisa

arterial y su Explotacin teraputica Sistemtica),una red temtica de investigacin cardiovascularespaola dedicada, en parte, a aumentar y mejorarel conocimiento de los mecanismos epidemiol-gicos, clnicos y moleculares de la hipertensin16.

Uno de los canales inicos en los que los investi-gadores de la red HERACLES han trabajado mul-tidisciplinariamente con xito es el canal MaxiK+,un canal de potasio compuesto por una subunidadreguladora beta y una conductora alfa (fig. 1). Enun estudio de amplio tamao muestral se identificun polimorfismo gentico, presente en el 20% de laspersonas estudiadas, que conlleva un cambio en la

secuencia de la subunidad beta 1 humana(KCNM1) del canal MaxiK+(de cido glutmicoa lisina en la posicin 65, E65K), que est asociadoa un menor riesgo de hipertensin diastlica mode-rada y grave a escala poblacional17. De particularinters es que anlisis funcionales in vitrorevelaronque el polimorfismo E65K supona un aumento enla sensibilidad al Ca2+y al voltaje del canal MaxiK+y, en general, expresa una ganancia de funcin quefavorece el estado de relajacin arterial que expli-cara el efecto protector contra la hipertensin dias-tlica moderada-severa. De esta forma, el uso com-binado de la epidemiologa gentica en humanos yestudios funcionales en canales expresados exge-namente in vitro han establecido el mecanismo b-sico que conecta el canal MaxiK+con una forma dehipertensin humana. Tal vez sea ste un buenejemplo de investigacin funcional en combinacincon una asociacin gentica, lo cual probablementeser ms frecuente en gentica de la hipertensin.En una fase posterior tambin se pudo demostrarun importante efecto protector del polimorfismoE65K contra el infarto de miocardio y el accidentecerebrovascular18. Cabe resaltar tambin que inves-tigaciones posteriores han contribuido a confirmar,

directa o indirectamente, estos hallazgospreliminares19,20. El MaxiK+no es, lgicamente, elnico canal estudiado en el marco de HERACLESo en otros grupos interesados en los mecanismosmoleculares de la hipertensin y queda, por lotanto, un largo camino por recorrer en el estudio deotros canales, como los de la superfamilia de ca-nales catinicos TRP, canales de K+dependientesde Ca++ (KCNN), dependientes de voltaje (Kv) yuna larga lista de canales que operan en el seno dela pared arterial y que ahora sabemos que condi-cionan la resistencia perifrica, el tono vascular y,en consecuencia, son de enorme importancia en la

Fig. 1. Estructura del canal MaxiK+.


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influyen en la presin arterial y el anlisis de su im-pacto en la enfermedad y su tratamiento. Para dilu-cidar estas incgnitas se requiere la combinacincoordinada de estudios integrales del genoma, ex-ploracin de los genes candidatos a escala pobla-cional y los estudios funcionales de las variantes de

inters. El estudio de genes candidatos, que puedencontribuir a explicar las bases moleculares de unarespuesta reducida o anmala al tratamiento antihi-pertensivo y la variacin interindividual de la res-puesta asociada a esos genes, tiene un enorme po-tencial en la prevencin, la evaluacin y eltratamiento de la hipertensin y sus complica-ciones.

Conflicto de intereses

El autor declara no tener conflicto de intereses.

BIBLIOGRAFA

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Ya hemos hablado de los importantes esfuerzosque se han llevado a cabo con el objetivo de identi-ficar los genes que contribuyen al desarrollo de lahipertensin y tambin de lo descorazonador de susresultados en su mayor parte. Cabra preguntarse,pues, si tales esfuerzos siguen teniendo sentido en el

contexto de la medicina prctica. Una hiptesis detrabajo que merece atencin en la compleja relacinentre gentica y tratamiento de la hipertensin po-dra basarse en la cuestin de si el efecto gentico esprimario, por la influencia directa en la presin ar-terial, si es secundario, mediante mecanismos inde-pendientes de la presin arterial, o bien una combi-nacin de ambos. Huelga decir que estos posiblesefectos, sin duda, deben investigarse debidamente.

En cualquier caso, la investigacin gentica tieneun valor intrnseco indudable, al margen de otrosbeneficios aadidos, cuando consideramos la res-puesta al tratamiento antihipertensivo. Seguramente,

es en este campo, que forma parte de la farmacoge-nmica, donde hay numerosas razones por lascuales el estudio de variaciones genticas puede me-jorar sustancialmente nuestra prediccin de la res-puesta a los frmacos antihipertensivos, ms all delas aproximaciones bioqumicas o demogrficasconvencionales. Y ello es especialmente cierto parala hipertensin, si tenemos en cuenta que menos del40% de los pacientes hipertensos tratados tienen suscifras de presin arterial controladas21. Para cadatipo de frmaco antihipertensivo la respuesta de lapresin arterial vara considerablemente segn lospacientes e incluso algunos de ellos no experi-mentan ninguna mejora o su respuesta al trata-miento es anmala o paradjica. Honestamente,cabe decir que, en parte, tales diferencias obedecena aspectos farmacodinmicos; sin embargo, es msque probable que, en conjunto, la variabilidad nosea ms que un reflejo de la complejidad de la fisio-patologa de la hipertensin de la que la gentica esuna pieza ms.

Cabe considerar, adems, que la informacincontenida en los genes permanece invariable con eltiempo y ello supone grandes diferencias con res-pecto a los factores bioqumicos y fisiolgicos. Los

genes contienen informacin sobre la actividad re-guladora de diferentes sistemas. Por otra parte, ladeterminacin de polimorfismos, que son la formams abundante de variacin gentica del genomahumano, hoy por hoy, es sencilla y tcnicamenteasumible a gran escala.

CONCLUSIONES

Es probable que el mayor desafo actual en la in-vestigacin de la gentica de la hipertensin sea eldescubrimiento de nuevos genes implicados en vasmetablicas y mecanismos an desconocidos, que


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18. Sent M, Fernndez-Fernndez JM, Toms M, Vzquez E,Elosua R, Marrugat J, et al. Association of a mutation in theKCNMB1 potassium channel subunit gene with protectionagainst diastolic hypertension, stroke and coronary heartdisease. Circ Res. 2005;97:1360-5.

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