HEMOGLOBINOPATÍAS

INTEGRANTES: CHALCO FLORES, MARTHA CHIPANA CCORAHUA, ALONSO CHIRE MERCADO, JEANPIERO CHIRI GONZALES, FERNANDO

Proteína que pertenece al grupo de las hemoproteínas.

Constituida por un grupo prostético y un componente proteico.

HEMOGLOBINA

La forman cuatro cadenas polipeptídicas (globinas) a cada una de las cuales se une un grupo hemo, cuyo átomo de hierro es capaz de unir de forma reversible una molécula de oxígeno.

ESTRUCTURA

1. Unión del succinil-CoA (formado en ciclo de Krebs o ciclo del ácido cítrico) al aminoácido glicina formando un grupo pirrol.

2. Cuatro grupos pirrol se unen formando la protoporfirina IX.

3. La protoporfirina IX se une a un ion ferroso (Fe2+) formando el grupo hemo.

GRUPO HEMO

Proteína tetrámera, que consta de cuatro cadenas polipeptídicas con estructuras primarias diferentes.

¿Qué es la hemoglobina?

Hemoglobina A o HbA : Representa aproximadamente el 97 % de la hemoglobina en el adulto. Está formada por dos globinas alfa y dos globinas beta.

Hemoglobina A2: Representa menos del 2,5 % de la hemoglobina después del nacimiento. Está formada por dos globinas alfa y dos globinas delta. Sufre un aumento marcado en la beta-talasemia, al no poderse sintetizar globinas beta.

TIPOS DE HEMOGLOBINA

Hemoglobina S: Hemoglobina alterada genéticamente y presente en la anemia de células falciformes. Afecta predominantemente a la población afroamericana y amerindia.

Hemoglobina F: Hemoglobina fetal: formada por dos globinas alfa y dos globinas gamma. Tras el nacimiento desciende la síntesis de globinas gamma y aumenta la producción de globinas beta.

TIPOS DE HEMOGLOBINA

Se denomina hemoglobinopatías a cierto tipo de defecto a cierto tipo de defecto de carácter hereditario, que tiene como consecuencia una estructura anormal en una de las cadenas de las globina de la molécula de hemoglobina.

La diferencia de la hemoglobina que porta un sujeto con hemoglobinopatía con la hemoglobina normal, radica en que uno de los aminoácidos de la cadena beta es sustituido por otro.

ALTERACIONES PATOLOGICAS

CASO CLINICO:ANEMIA FALCIFORME

Los síntomas suelen iniciarse en los 2 primeros años de vida con anemia, retraso en el desarrollo, esplenomegalia, infecciones repetidas y dactilitis.

Los infartos ocurren en muchos tejidos y causan infarto cerebral , síndrome del dolor torácico agudo ,etc.

La asplenia funcional producida por infartos , aumenta la susceptibilidad a infecciones bacterianas .

SINTOMAS

El transplante alogenico de medula ósea es el único tratamiento disponible hoy en día con posibilidad de curar la anemia falciforme.

La persistencia de hemoglobina fetal mejora la gravedad de la enfermedad: ha sido aprobado de la hidroxiurea con esta indicación

tratamiento

Los trastornos hereditarios de la hemoglobina pueden clasificarse en tres grandes grupos, dependiendo si la mutación altera la proteína de la globina , síntesis o el cambio de globinas durante durante el desarrollo embrionario:

VARIANTES ESTRUCTURAL

ES TALASEMIAS

PERSISTENCIA HEREDITARIA

DE LA HEMOGLOBIN

A FETAL

HEMOGLOBINOPATIAS

La mayoría de las variantes de la hemoglobina se producen como resultado de mutaciones puntuales en uno de los genes estructurales de la globina.

Las variantes estructurales estructurales de la hemoglobina pueden clasificarse en tres clases dependiendo del fenotipo clínico:

VARIANTES ESTRUCTURALES DE LA HEMOGLOBINA

Variantes que causan anemia hemolitica

Mutantes con alteracion del transporte de oxigeno

Variantes debidas a mutaciones en la region codificante que causan talasemia

ANEMIAS HEMOLITICASANEMIA

HEMOLITICA

HEMOGLOBINA CON PROPIEDADES FISICAS

NUEVASHEMOGLOBINAS

INESTABLES

Hb S

Hb C

Hb

Hammersmith

HEMOGLOBINA CON NUEVAS PROPIEDADES FISICAS NUEVAS

ANEMIA FALCIFORME

CARACTERISTICAS CLINICASETIOLOGIA

GAG CTG

Sustitución de adenina por timina en el gen de la globina beta,

ubicado en el cromosoma 11

Origina una sustitución

Ac.glutamico Valina

Es autosomica recesiva

Hemoglobina S

Eritrocitos

forma de hoz

En condiciones de presión de oxigeno baja

Glu6Val

ANEMIA FALCIFORME

Adquisición de la forma de hozLas moléculas de Hb que contienen las subunidades de beta-globina mutantes en la sangre desoxigenada tienen solo una quinta parte de la solubilidad que la Hb normal

La relativa insolubilidad de la desoxihemoglobina

S e sla base fisica del fenomeno falciforme

Presión de oxigeno

GR con forma de hoz son menos deformables que los

normales ISQUEMIA

LOCALcausa

HEMOGLOBINA CON NUEVAS PROPIEDADES FISICAS NUEVAS

HEMOGLOBINA C

ETIOLOGIA

Se debe a la sustitución en la sexta posición de la cadena beta

Ac. glutámico lisina

Glu6Lys

CARACTERISTICAS

La Hb es menos soluble que la Hb A, y por lo tanto,

tiende a cristalizar en los eritrocitos

Frecuente en África occidental

Son debidas en general a mutaciones puntuales que causan desnaturalización del tetrámero de la hemogobina.

Los tetrámeros de globina desnaturalizados son insolubles y precipitan formando inclusiones (CUERPOS DE HEINZ) que dañan la membrana del eritrocito y causan hemolisis de los eritrocitos maduros.

HEMOGLOBINAS INESTABLES

Hb DE HAMMERSMITH

fenilalaninasustitució

nserina

Fija al hemo en su

receptáculo de la β-globina

Permite que el grupo hemo salga de su receptáculo

Baja afinidad por el oxigeno

CIANOSIS

Afecta el enlace de oxigeno y su liberación La Oxihemoglobina es la forma de hemoglobina capaz de efectuar

una oxigenación reversible, su hierro del grupo hemo esta reducido(ferroso)

VARIANTES CON TRANSPORTE DE OXIGENO ALTERADO

METAHEMOGLOBINAS Oxigenación reversible

CIANOSIS

incapaz

de realizarLa función de la enzima metahemoglobina reductasa es el mantenimiento

del hierro hemo en el estado reducido.En varias gobinas mutantes α y β algunas sustituciones en la region de l receptaculo del hemo afectan al enlacehemo- globina,haciendo al hemo

resistente a la reductasa

Hemoglobina Hyde Prk histidina tirosina

sustitución

Hemoglobinas con afinidad alterada por el oxigenada

Hb KempseyMov.entre las

cadenas relacionado con el

oxigenoBloquea la Hb

en la estructura relajada

POLICITEMIA

TALASEMIA

Caso Clínico

Talasemia: desequilibrio en la síntesis de cadenas de globinas

Son los trastornos monogénicos humanos más comunes.

Originan α o β-talasemias. El defecto de la síntesis

de hemoglobina produce ANEMIA hipocrómica microcítica.

Término talasemia ----- thalassa

Causas moleculares

Deleciones en uno o más genes que codifican para alfa o beta globina

La gravedad de la enfermedad depende de la cantidad de deleciones

En el caso de las β-talasemias, también pueden darse por otras causas como:

Mutaciones en el promotor que detienen o reducen su transcripción

Falta de eliminación de intrones Mutaciones en el sitio aceptor de poli-A que afectan al

procesamiento del mRNA Mutaciones de cambio en la pauta de lectura

Prevalencia e Incidencia

Es frecuente en personas de origen mediterráneo, africano, de Oriente Medio, indio, chino y del sudeste asiático

5% de la población es portador de un gen mutado para hemoglobina

Es más frecuente una talasemia que otra hemoglobinopatía

Aproximadamente nacen 300.000 niños al año con síndromes talasémicos

“α -TALASEMIAS”

Trastornos genéticos de la producción de α-globina

En ausencia de cadenas de α-globina, las cadenas de β-globina están libres.

Hemoglobina composición γ4 --- Hb de Bart y composición β4 --- Hb H

Ninguna lleva oxígeno a los tejidos. (hidropesía fetal)

En las α-talasemias más leves se produce anemia por Hb H en el eritrocito.

Eliminación de inclusiones en bazo.

• Defecto en el gen que codifica para alfa-globina

• El gen se encuentra en el cromosoma 16

• La alfa-globina normal se forma a partir de 4 genes

Deleción ZF:En los portadores de la deleción α-ZF, el RNA antisentido de la fusión LUC7L- α2-globina dio lugar a la perdida de la expresión del gen de la α-globina en el cromosoma delecionado, además de una metilación completa del islote CpG de la α2-globina.

Síndrome de ATR-X:Es una mutación en el gen ATR-X que da lugar a la remodelación de la cromatina que actúa en la dirección trans altivando la expresión de los genes de la α-globina.

OTRAS FORMAS DE ALFA-TALASEMIA

“β -TALASEMIAS”

Descenso de la producción de la β -globina---ANEMIA hipocrómica microcítica. Cadena β …. Importante en período posnatal. β -talasemia----después del nacimiento. MUTACIONES CON AFECTACIÓN DE ENSAMBLAJE DEL RNA Grupo 1: Mutaciones en lugares de corte y empalme. Utilizando “splice sites”

crípticos. Grupo 2: Mutaciones en intrones. Grupo 3: Alteraciones en la secuencia codificante que también altera el

proceso de corte y empalme del RNA.

• Defecto en el gen que codifica para beta-globina

• El gen se encuentra en el cromosoma 11

• La beta-globina normal se genera a partir de 2 genes

MUTACIONES CON AFECTACIÓN DE ENSAMBLAJE (SPLICING) DEL RNA

Los defectos de ensamblaje se dividen en tres grupos:

Incluye: - Mutaciones en los lugares de corte y empalme

5’ donante o 3’ receptor.- Mutaciones en las secuencias de consenso que rodean esos lugares

MUT. EN LOS LUGARES DE CORTE Y EMPALME:

INACTIVACIÓNLUGAR

ACEPTOR NORMAL

Utilización de secuencias parecidas al

aceptor

LUGARES CRÍPTICOS

provoca Lugares llamados

MUTACIONES CON AFECTACIÓN DE ENSAMBLAJE (SPLICING) DEL RNA

Mutaciones en el lugar de empalme críptico dentro de un intrón. Puede aumentar su utilización mientras más se pareza al lugar de

ensamblaje normal.

MUTACIONES EN INTRONES

MUTACIONES CON AFECTACIÓN DE ENSAMBLAJE (SPLICING) DEL RNA

Se debe a mutaciones en el marco de lectura

ALTERACIONES EN LA SECUENCIA CODIFICANTE QUE TAMBIÉN ALTERAN EL PROCESO DE CORTE Y EMPLAME DEL ARN

puede ALTERAR Secuencia de nucleótidos

ACTIVASitio de

empalme críptico en un

exón

pero

ARNm NO FUNCIONAL

No pueden dirigir la síntesis de un polipéptido porque la mutación genera un codón de terminación prematura, que termina la traducción antes de tiempo.

Reducen la producción de ARNm mutante.

DEFECTOS EN LA CAPERUZA Y COLA DEL ARNm DE LA β-globina

Dos mutaciones producen β+ talasemia:

Formación de la caperuza del RNA en su extremo 5’

Poliadenilación en el extremo 3’ del ARNm

Altera la adición de la caperuza. Expone al ARNm a

ser degradado.

Ocurre después de su escición enzimática

VARIANTES DE HEMOGLOBINA EN PERSONAS CON FENOTIPO DE TALASEMIA

HEMOGLOBINA ETALASEMIA Variante estructural de la β-globina

Se sintetiza pocas

cantidades de cadena β

NOTABLE

FRECUENCIAInteracción alélica con otros

mutantesEfecto sobre el empalme del

ARN

produce

porque