GLOMERULONEFRITIS (GN) SECUNDARIAS A PROCESOS SISTÉMICOS. LUPUS ERITEMATOSO Y OTRAS...

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IntroducciónEn este capítulo se tratan entidades clini-copatológicas en las que la afectación re-nal es una manifestación más de un cua-dro clínico multisistémico originado porenfermedades del tejido conectivo, vas-culitis o infecciones.La mayoría de estas lesiones están me-diadas por el depósito de inmunocomple-jos, por la acción patogénica directa de autoanticuerpos, y en otros casos aún noson conocidos los mecanismos. La afec-tación del glomérulo es lo más frecuente,aunque también pueden afectarse túbulos,intersticio y vasos. Las manifestaciones clí-nicas son variadas, pudiendo aparecer al-teraciones del sedimento urinario, protei-nuria, síndrome nefrótico, insuficienciarenal e hipertensión arterial (HTA).Dentro de este capítulo se tratarán las le-siones renales asociadas al lupus erite-matoso sistémico (LES) y otras conectivo-patías, vasculitis e infecciones sistémicas.

Lupus eritematososistémicoDefinición y epidemiología

El LES es una enfermedad multisistémicacon un amplio espectro de manifestacio-nes clínicas y un curso variable caracteri-zado por exacerbaciones y remisiones. Ellupus es más frecuente en mujeres, conuna proporción de 10-15:1 en la mayoríade las series en adultos. El predominio en

el sexo femenino es menor en la infancia(3:1) y en ancianos (8:1). Los primeros sín-tomas pueden aparecer a cualquier edad,pero son más frecuentes entre la segunday cuarta década de la vida. Aunque el lu-pus ocurre en todas las razas, su preva-lencia es distinta según los grupos consi-derados. En EE.UU. es más frecuente ygrave en personas de raza negra, hispa-nos y asiáticos.

Etiopatogenia

La etiología del lupus no es conocida, perofactores genéticos (asociación familiar),hormonales (estrógenos) y ambientales (vi-rus, radiación ultravioleta) están involu-crados en su génesis. La lesión tisular esatribuida al depósito de inmunocomplejosy anticuerpos dirigidos frente a estructu-ras tisulares. La producción anormal deanticuerpos es debida a una respuesta in-munitaria anómala caracterizada por unahiperactividad policlonal de los linfocitosT y B específica de antígeno.Los anticuerpos característicos del LES son los anticuerpos antinucleares (ANA)(fundamentalmente anti-ADN de doble ca-dena y anti-Sm) que se unen a estructu-ras nucleares lesionando a las células y enocasiones forman inmunocomplejos quese depositan en los tejidos activando alcomplemento (C1q, C3 y C4).

Clínica

El LES afecta a múltiples órganos, inclu-yendo la piel, articulaciones, corazón, pul-

món, riñón, sistema nervioso central ymembranas serosas. La afectación cutá-nea y articular suele ser la afectación ini-cial de la enfermedad.El diagnóstico de LES se hace en base alos criterios de la American Rheumatolo-gic Association1,2 basados en manifesta-ciones clínicas y datos de laboratorio (tabla 1).

Nefritis lúpica

La afectación renal del LES o nefritis lú-pica es una manifestación común de la en-fermedad y un predictor de mal pronósti-co. La prevalencia es variable según lasseries y oscila entre 31% y 65% de lospacientes.Las manifestaciones clínicas se caracteri-zan por períodos de remisión y exacerba-ción. El comienzo de la afectación renales más común en el primer año y clíni-camente afecta a más del 50% de los pa-cientes con LES. Los hallazgos clínicos másfrecuentes oscilan desde alteraciones uri-narias consistentes en mínima proteinuria(que suele aparecer en un 80% de los ca-sos) y microhematuria (40% de los casos),a un síndrome nefrótico plenamente es-tablecido (25% de los casos) o una insu-ficiencia renal rápidamente progresiva eHTA.

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GLOMERULONEFRITIS (GN)SECUNDARIAS A PROCESOSSISTÉMICOS. LUPUS ERITEMATOSO YOTRAS CONECTIVOPATÍAS VASCULITIS.GN ASOCIADAS A INFECCIONESR. Santamaría Olmo y J. Gómez CarrascoServicio de Nefrología. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

Medicine 2003; 8(111):5947-5955

TABLA 1Criterios diagnósticos de 1982

del lupus eritematoso sistémico, actualización de 1997*

Eritema malar

Eritema discoide

Fotosensibilidad

Úlceras orales

Artritis (no erosiva, con afectación de dos o más articulaciones periféricas)

Serositis (pleuritis o pericarditis)

Enfermedad renal (proteinuria mayor de 0,5 g/día o tres o más cilindros celulares)

Enfermedad neurológica (convulsiones o psicosis sin causa conocida)

Enfermedad hematológica (anemia hemolítica o leucopenia, linfopenia o trombopenia)

Trastornos inmunitarios (anticuerpos anti-ADN de doble cadena o anti-Sm, VDRL falso positivo,células LE)

Anticuerpos antinucleares (título anormal de ANA por inmunofluorescencia o técnica equivalente)

*Si se observan cuatro de estos criterios, el diagnóstico de lupus sis-témico se puede establecer con una especificidad del 98% y unasensibilidad del 97%, en cualquier momento de la enfermedad.

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Características histológicas de la nefritis lúpica

Las lesiones histológicas de la nefritis lú-pica son extremadamente diversas y pue-den afectar a cualquier compartimento re-nal, incluyendo glomérulos, túbulos,intersticio y vasos sanguíneos.La afectación glomerular es la forma másfrecuente de lesión renal. Las lesiones queaparecen con mayor frecuencia son la pro-liferación de células del mesangio, endote-lio o epitelio, que en ocasiones forman gran-des semilunas que obliteran la cápsula deBowman; necrosis fibrinoide de los capila-res y cuerpos hematoxilínicos. En la mi-croscopía electrónica, a nivel del mesangio,subendotelio y subepitelio se localizan de-pósitos densos que son los responsables dela imagen capilar conocida como “asas dealambre”. En la inmunofluorescencia indi-recta, las inmunoglobulinas que se localizancon mayor frecuencia en los glomérulos sonla IgG, IgA e IgM, junto con factores del com-plemento (C1q, C4 y C3).Debido a la gran complejidad y variabili-dad de las lesiones de la nefritis lúpica, laOrganización Mundial de la Salud (OMS)

ha elaborado una clasificación en base alos hallazgos histológicos glomerulares (ta-bla 2).La nefritis lúpica tipo I o con mínimoscambios es poco frecuente (menos del10%) por el escaso número de biopsiasrenales que se indican en este estadio,debido a que las manifestaciones clínicassuelen ser mínimas. La glomerulonefritismesangial o tipo II aparece en un 10%-20% de los pacientes y su pronóstico esexcelente. La glomerulonefritis prolife-rativa focal o tipo III afecta a un 10%-20% de los pacientes. El pronóstico esvariable dependiendo de su evolución. Laglomerulonefritis proliferativa difusa otipo IV es la forma más frecuente (40%-60%) y grave de afectación glomerularen el LES (fig. 1). Los glomérulos presen-tan cambios similares a los del tipo III,pero en más del 50% de los glomérulosobservados. La glomerulonefritis mem-branosa o tipo V afecta a un 10%-20%de los pacientes y presenta característi-cas histológicas indistinguibles de la glo-merulonefritis membranosa idiopática. Lacicatrización de las lesiones proliferati-vas agudas da lugar a una fase de escle-

rosis glomerular o nefritis lúpica tipo VIcon disfunción renal progresiva. La tran-sición de una clase a otra de forma es-pontánea o como resultado del trata-miento puede ocurrir hasta en un 20%de los casos. En general es más frecuen-te la transformación de formas leves amás graves.El grado de afectación tubulointersticial,con o sin depósitos inmunes a lo largo dela membrana basal tubular, se correlacio-na con la presencia de HTA e insuficien-cia renal progresiva. La afectación de losvasos renales aparece en ocasiones en lanefritis lúpica y su presencia empeora elpronóstico de la enfermedad renal. Las le-siones más frecuentes son el depósito deinmunocomplejos en las paredes vascula-res, la formación de microtrombos de in-munoglobulinas, la microangiopatía trom-bótica y la vasculitis lúpica.

Tratamiento

El tratamiento de la nefritis lúpica se basaen el empleo de esteroides e inmunosu-presores, y depende del tipo de afectaciónencontrada en la biopsia3, así como de loscambios agudos y crónicos presentes (ta-bla 3). La nefritis lúpica tipo I y II suelentener una evolución benigna y no es pre-ciso el tratamiento, salvo que progresen aotro tipo de lesión glomerular más agre-siva. La glomerulonefritis membranosa otipo V suele tener un buen pronóstico, porlo que no es preciso un tratamiento in-munosupresor agresivo. A menudo los pa-cientes son tratados con prednisonadurante 6 a 12 semanas, e independien-temente de la respuesta, el tratamiento essuspendido al terminar el período. En casode que aparezca un síndrome nefróticosintomático o signos de insuficiencia re-nal progresiva, se debe tratar de forma si-

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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)

TABLA 2Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de la nefritis lúpica

Histología Clínica Progresión de la nefropatía

Tipo ITejido renal normal Ausente –

Tipo IIEnsanchamiento mesangial, Microhematuria y/o proteinuria. No suele aparecer insuficiencia

sin (IIa) o con hipercelularidad Poco frecuentes la hipertensión renalmesangial (IIb) y el síndrome nefrótico

Depósitos mesangiales granulares de IgG y complemento

Tipo IIIHipercelularidad (células Hematuria, proteinuria, síndrome Insuficiencia renal poco habitual

mesangiales y endoteliales) nefrótico, hipertensión arterial, a corto plazo. Más habitual en de carácter segmentario en insuficiencia renal casos de recidivas<50% de los glomérulos. Áreas de necrosis y cariorrexis

Depósitos de inmunoglobulinas y complemento (C3, C4 y C1q) en mesangio y capilares

Tipo IVHipercelularidad en >50% Hematuria, proteinuria, síndrome Progresión a insuficiencia renal

de los glomérulos, nefrótico, hipertensión arterial, crónica, más rápida en casos asas de alambre, insuficiencia renal refractarios al tratamientocuerpos hematoxilínicos, necrosis fibrinoide, semilunas

Depósitos de inmunoglobulinas, C3, C4 y C1q en mesangio y capilares

Tipo VSimilar a la glomerulonefritis Síndrome nefrótico. Hipertensión Insuficiencia renal progresiva en

membranosa idiopática. arterial. Microhematuria casos de proteinuria crónicaDepósitos granulares de inmunoglobulinas y complemento

Tipo VIEsclerosis glomerular Proteinuria. Insuficiencia renal Insuficiencia renal progresiva

Fig. 1. Nefritis lúpica tipo IV. Proliferación segmentaria endo-capilar con desdoblamientos de membrana basal (tinción conplata-metenamina, x400).


milar a la glomerulonefritis proliferativadifusa lúpica.El pronóstico de la glomerulonefritis pro-liferativa focal (tipo III) sin tratamiento esvariable dependiendo de su evolución. Ladisfunción renal progresiva parece serpoco común cuando menos del 25% delos glomérulos están afectados. En estecontexto, la inmunosupresión posible-mente no es necesaria a menos que pre-cise tratamiento con esteroides por mani-festaciones extrarrenales. Cuando existeuna afectación más extensa de los glo-mérulos (40%-50% con áreas de necrosiso formación de semilunas, proteinuria enrango nefrótico y/o HTA) tiene un pro-nóstico similar a la glomerulonefritis proliferativa difusa (tipo IV) y precisa elmismo manejo terapéutico, consistente eninmunosupresión intensiva, habitualmen-te con esteroides y ciclofosfamida. Suelenemplearse dosis de choque de metilpred-nisolona intravenosa, seguidos de predni-sona por vía oral en dosis decrecienteshasta alcanzar la mínima dosis que man-tenga la remisión. La administración con-junta de ciclofosfamida en forma de bolusintravenosos con diferentes pautas ha de-mostrado ser superior al tratamiento ais-lado con esteroides4,5. El principal factorlimitante de su empleo es su toxicidad(leucopenia, cistitis hemorrágica, into-lerancia gástrica, alopecia, infertilidad,aumento del riesgo de neoplasias e infec-ciones), por lo que es necesario una ade-cuada hidratación, administración de an-timetabolitos y antieméticos, así comoajustar la dosis de ciclofosfamida en rela-ción con la función renal y el recuento deleucocitos.

Otros fármacos empleados en el trata-miento de la nefritis lúpica han sido la aza-tioprina, la ciclosporina y el clorambucil6,7.La azatioprina ha sido empleada en pa-cientes que desarrollan intolerancia o toxicidad con la ciclofosfamida. La ciclos-porina y el clorambucil han sido emplea-dos en el tratamiento del síndrome ne-frótico asociado a la glomerulonefritismembranosa lúpica. Recientemente seestá empleando el micofenolato mofetilcomo terapia alternativa a otros inmuno-supresores8. La plasmaféresis añadida altratamiento con esteroides y ciclofosfa-mida no tiene beneficio en el manejo ru-tinario de la nefritis lúpica9. Su empleoestá reservado para algunos pacientes quepresentan anemia hemolítica microangio-pática o púrpura trombocitopénica trom-bótica secundarias al LES.

Evolución y pronóstico

La presencia de determinados datos clíni-cos (edad de comienzo mayor de 55 años,comienzo en la infancia, raza negra, ele-vación de la creatinina plasmática e HTA)han sido relacionados con un mal pronós-tico. Asimismo, los índices de actividad ycronicidad en la biopsia renal (tabla 3)10

junto al tipo de glomerulonefritis según laclasificación de la OMS parecen correla-cionarse con el pronóstico de la funciónrenal y respuesta terapéutica. El predo-minio de cambios crónicos se asocia conmal pronóstico y ausencia de respuesta ala inmunosupresión, mientras que altos ín-dices de actividad se asocian con mal pro-nóstico pero que puede ser reversible, es-pecialmente con un tratamiento agresivo11.El aumento de los anticuerpos anti-ADNy la hipocomplementemia12 son conside-rados como marcadores de actividad lúpica. En la nefritis lúpica también sepueden encontrar anticuerpos contra an-tígenos solubles (ENA) distintos del ADN.Los más frecuentes son los anticuerposanti-Sm, anti-histonas, anti-Ro y La. Cuan-do alguno de ellos está presente, la afec-tación renal suele ser de menor inten-sidad.La nefritis lúpica durante el embarazo seha asociado a un aumento de la inciden-cia de abortos, mortalidad perinatal y pre-maturidad, así como a brotes de enfer-medad que estaba en remisión.Actualmente, la insuficiencia renal cróni-ca terminal sólo se alcanza en un 10%-

15% de los pacientes con nefritis lúpica.Cuando ocurre la insuficiencia renal sue-le ser en la primera década del segui-miento. Tras los primeros meses en diáli-sis, la actividad lúpica suele desaparecery se puede llegar a suspender el trata-miento inmunosupresor. El trasplante re-nal consigue resultados comparables aotros grupos de pacientes y la recurrenciade la nefritis lúpica en el injerto es pocofrecuente.

Síndrome antifosfolípidosEl síndrome antifosfolípidos (SAF) es unaenfermedad autoinmune sistémica carac-terizada por trombosis arteriales o veno-sas, pérdidas fetales y por la presencia de anticuerpos antifosfolípidos, funda-mentalmente anticoagulante lúpico y an-ticuerpos anticardiolipina13. Puede pre-sentarse de forma aislada (síndromeantifosfolípidos primario) o asociado aotras enfermedades inmunológicas (sín-drome antifosfolípidos secundario), parti-cularmente con el LES14.Los anticuerpos anticardiolipina (ACACL)son capaces de reconocer la beta 2-glu-coproteína, dando lugar a un aumento dela expresión de moléculas de adhesión yexpresión del factor tisular en la superfi-cie de las células endoteliales y monoci-tos periféricos activando la cascada de lacoagulación, que favorece los fenómenostrombóticos e inflamatorios.La incidencia de la enfermedad renal enpacientes con el SAF es confusa. En algu-nos pacientes hay proteinuria leve, mien-tras que otros desarrollan insuficiencia re-nal progresiva con intensa proteinuria ysíndrome nefrótico, sedimento activo eHTA. En ocasiones se inicia como infartorenal unilateral con dolor en flanco e HTAmarcada. Histológicamente, se presentacon lesiones agudas en forma de micro-angiopatía trombótica, lesiones vascularescrónicas (hiperplasia fibrosa de la íntimaarterial), arteriosclerosis y trombos orga-nizados con o sin recanalización. Estoscambios progresan a oclusión fibrosa delos vasos involucrados y conducen al de-sarrollo de zonas de atrofia cortical is-quémica subcapsular en las regiones irri-gadas por estos vasos.El tratamiento del SAF se ha centrado enla anticoagulación y antiagregación. El va-lor de los esteroides para alterar la pre-sencia o el título de anticuerpos antifos-

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GLOMERULONEFRITIS (GN) SECUNDARIAS A PROCESOS SISTÉMICOS. LUPUS ERITEMATOSO Y OTRAS CONECTIVOPATÍAS. VASCULITIS. GN ASOCIADAS A INFECCIONES

TABLA 3Índices de actividad y cronicidad de la nefropatía

lúpica en las biopsias renales*

Lesiones activas Lesiones crónicas

Afectación glomerular Afectación glomerularProliferación celular Esclerosis glomerularSemilunas celulares Semilunas fibrosas

o fibrocelularesTrombos hialinosInfiltrados leucocitariosNecrosis fibrinoide/

cariorrexisAsas de alambre

Degeneración tubular Atrofia tubulary necrosis

Inflamación intersticial Fibrosis intersticialactiva

*La intensidad de cada índice es cuantificada como 0: ausente, 1: media, 2: moderada y 3: grave. La necrosis fibrinoide y las semilu-nas celulares son puntuadas como 2. El máximo de índice de activi-dad es 24 y de cronicidad de 12.


folípidos es aún discutido. Se ha descritoque el tratamiento con inmunoglobulinaso plasmaféresis puede tener algún bene-ficio en casos anecdóticos de presentacióndel SAF catastrófico.

Síndrome de SjögrenEl síndrome de Sjögren se caracteriza poruna infiltración crónica por células infla-matorias de las glándulas salivares y la-crimales, causando xerostomía y xerof-talmía (síndrome seco). Es característicala presencia de anticuerpos anti-Ro/SSA yanti-La/SSB. En algunos pacientes aparececomo una forma primaria limitada a lasglándulas exocrinas o asociado a una in-flamación sistémica que afecta a otros ór-ganos; y en otros pacientes puede apare-cer como una forma secundaria asociadaa artritis reumatoide, esclerodermia, LES,y con menor frecuencia a otras conecti-vopatías.La prevalencia de afectación renal oscilaentre el 2% y 67% de los casos15. La afec-tación renal más frecuente es la nefritistubulointersticial, caracterizada por uninfiltrado denso de linfocitos, monocitosy células plasmáticas. Las principales ma-nifestaciones clínicas son la acidosistubular distal, incapacidad para concen-trar la orina y el síndrome de Fanconi. Lainsuficiencia renal es generalmente mo-derada.En ocasiones puede existir una afectaciónglomerular mediada por inmunocomple-jos en forma de glomerulonefritis mem-branosa o membranoproliferativa. En es-tos casos es frecuente la aparición dehematuria, proteinuria, síndrome nefróti-co, hipocomplementemia y deterioro dela función renal.El tratamiento con esteroides es eficaz enpacientes con insuficiencia renal grave orápidamente progresiva. La progresión ainsuficiencia renal crónica terminal espoco frecuente.

Artritis reumatoideLa incidencia de enfermedad renal pri-maria es relativamente baja comparadacon otras enfermedades del tejido conec-tivo. En general, la afectación renal en lospacientes con artritis reumatoide (AR) sepuede encuadrar en alguno de los si-guientes grupos: amiloidosis secundariapor depósito de amiloide AA, complica-

ciones del tratamiento farmacológico y en-fermedad renal primaria relacionada conla AR16.La incidencia de la amiloidosis secundariaen pacientes con AR crónica oscila entreun 10%-15%. Las manifestaciones clíni-cas de la afectación renal por los depósi-tos de amiloide consisten fundamen-talmente en proteinuria y síndromenefrótico. La insuficiencia renal es fre-cuente y suele tener un mal pronóstico.El tratamiento crónico con antiinflamato-rios no esteroideos (AINE) suele asociarsea nefritis intersticial aguda y glomerulo-nefritis de cambios mínimos. El trata-miento de la AR con sales de oro se aso-cia a glomerulonefritis (GN) membranosa,mesangial y GN de cambios mínimos. Eltratamiento con D-penicilamina se asociacon GN membranosa y con GN de cam-bios mínimos. Esta afectación glomerularse manifiesta por proteinuria y síndromenefrótico, que suelen desaparecer en elmomento que se suspende el fármaco.En pacientes con AR se han encontradolesiones glomerulares sin relación causalcon tratamientos farmacológicos. La afec-tación glomerular más frecuente es unaGN proliferativa mesangial focal que semanifiesta por microhematuria con insu-ficiencia renal moderada.

EsclerodermiaLa esclerodermia es una enfermedad autoinmune del tejido conectivo de etio-logía desconocida. Se caracteriza por unincremento descontrolado e irreversiblede la síntesis de tejido conectivo por losfibroblastos en piel y órganos internos,asociada a una afectación vascular. Apro-ximadamente el 90% de los pacientes pre-senta ANA positivos, y un 20% presentaanticuerpos anti-topoisomerasa I (Scl-70).La presencia de anti-ADN polimerasa seasocia con la alta prevalencia de afecta-ción renal y mal pronóstico.La afectación renal en la esclerodermia semanifiesta fundamentalmente por la de-nominada crisis renal esclerodérmica, queaparece en un 10% a 15% de los pacien-tes, y con mayor frecuencia en los 5 pri-meros años de iniciado el proceso. Las manifestaciones clínicas consisten en in-suficiencia renal aguda con sedimento normal o con escasos hallazgos, acompa-ñada de HTA acelerada, retinopatía hi-pertensiva y elevación de la actividad de

renina plasmática. En ocasiones se acom-paña de anemia hemolítica microangio-pática. Los cambios histológicos en el ri-ñón aparecen en las arterias arqueadas einterlobulares, con edema y proliferaciónintensa de células de la íntima. De formaaguda aparecen trombos de fibrina y áreas de necrosis fibrinoide. La curaciónde estas lesiones conduce a un engrosa-miento mucoide intimal y a una hipertro-fia en “piel de cebolla” de las arterias in-terlobulillares, dando lugar a obliteraciónde la luz del vaso.Independientemente de la crisis renal es-clerodérmica, también pueden presentar:HTA, proteinuria, microhematuria o insu-ficiencia renal progresiva, secundarias aHTA, fármacos (D-penicilamina, AINE, ci-closporina) u otras situaciones comórbi-das (insuficiencia cardíaca o hipovolemiasecundaria a diarrea).El pronóstico de la afectación renal ha me-jorado con un mejor control de la escle-rodermia y la introducción del tratamien-to hipotensor con inhibidores de la enzimaconversora de la angiotensina (IECA).

Espondilitis anquilosante y artritis seronegativasLa afectación renal en los pacientes conespondilitis anquilosante aparece en un10%-35% de los casos17. Además de la ne-fropatía por AINE (GN de cambios míni-mos y nefritis tubulointersticial), las espondiloartropatías seronegativas se aso-cian a afectación renal por depósitos me-sangiales de IgA y depósitos de amiloideAA. El desarrollo de una nefropatía IgA espoco frecuente y debe ser sospechada enpacientes con hematuria, proteinuria e insuficiencia renal. La amiloidosis secun-daria es también poco frecuente, apare-ciendo en aquellos pacientes con una larga evolución de la enfermedad infla-matoria.

Dermatomiositis y polimiositisSe trata de enfermedades caracterizadaspor la afectación inflamatoria de músculoy piel, acompañadas a menudo de fenó-meno de Raynaud. La afectación renal espoco frecuente en estos pacientes y pue-de aparecer como proteinuria y hematu-ria secundaria a una GN proliferativa me-

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sangial o como un fracaso renal agudo enel contexto de una rabdomiolisis intensay mioglobinuria (por la acción nefrotóxi-ca de la mioglobina).

VasculitisDefinición

Las vasculitis son un grupo de enferme-dades sistémicas que se caracterizan porla inflamación de los vasos sanguíneos conlesión estructural de las paredes vascu-lares. La afectación inflamatoria difusa vascular determina la aparición de sinto-matología general (fiebre, astenia, afecta-ción del estado general y pérdida de peso)y el desarrollo de manifestaciones orgá-nicas locales como consecuencia de la is-quemia o el infarto visceral por la oclusiónde los vasos.

Etiología y patogenia

Aunque la causa específica de estos de-sórdenes no es conocida, agentes infec-ciosos, fármacos, tumores y reaccionesalérgicas son algunos de los factores iden-tificados como desencadenantes de lasvasculitis.La mayoría de las vasculitis están media-das por mecanismos inmunológicos. Laformación y depósitos de inmunocomple-jos circulantes en las paredes vascularesactiva el complemento, con un efecto qui-miotáctico sobre células inflamatorias queinfiltran la pared vascular.Los anticuerpos anticitoplasma de neu-trófilos (ANCA) y anticuerpos frente a cé-lulas endoteliales también han sido invo-lucrados en la patogenia de las vasculitis.Los ANCA son anticuerpos dirigidos fren-te a proteínas localizadas habitualmenteen el citoplasma de los neutrófilos en re-poso. Cuando los neutrófilos son activa-dos expresan estas proteínas en la super-ficie de la membrana celular, dondepueden interaccionar con estos anticuer-pos desencadenando el proceso inflama-torio que afectará a las paredes vascula-res. Se han identificado dos patrones deANCA mediante técnicas de inmunofluo-rescencia indirecta, en las que neutrófilosfijados en etanol de donantes sanos sonincubados con el suero del paciente. El pa-trón citoplasmático (C-ANCA) se caracte-riza por una tinción difusa, fina y granu-lar del citoplasma. El patrón perinuclear

(P-ANCA) se caracteriza por tinción del nú-cleo, área perinuclear o ambas, dejandoel citoplasma sin tinción. La mayoría delos pacientes con patrón C-ANCA tienenanticuerpos dirigidos contra la proteina-sa-3 (PR3-ANCA) determinados medianteELISA. La combinación de C-ANCA conPR3-ANCA es muy específica de la granu-lomatosis de Wegener. Los pacientes conpatrón P-ANCA tienen anticuerpos dirigi-dos frente a varios antígenos, principal-mente mieloperoxidasa (MPO-ANCA), elas-tasa y lactoferrina. La combinación delpatrón P-ANCA y MPO-ANCA es frecuenteen la poliangeítis microscópica y el sín-drome de Churg-Strauss.Otros mecanismos destacados en la gé-nesis de las vasculitis son la hipersensibi-lidad retardada y la lesión mediada por lainmunidad celular, como se refleja en elcuadro histológico de las vasculitis granu-lomatosas.

Clasificación

La localización de los vasos, su tamaño y la histopatología, en la que predomina-rá la lesión necrotizante o granulomatosa,constituyen las características que definenlos diferentes síndromes vasculíticos y per-miten su individualización (tabla 4)18,19.

Vasculitis de grandes vasos

La afectación de los grandes vasos, en laarteritis de células gigantes y la arteritisde Takayasu, puede afectar predominan-temente a la arteria renal principal o a suostium aórtico, pero en ocasiones tambiéna las arterias renales intraparenquimato-sas. A menudo originan un estrechamien-to de la luz arterial que puede ser silenteo causar una hipertensión renovascular.

Vasculitis de vasos medianos

Las vasculitis de vasos medianos, talescomo la poliarteritis nodosa y la enfer-medad de Kawasaki, pueden afectar acualquiera de las arterias renales, pero lasmás afectadas suelen ser las arterias in-terlobares y arcuatas. La afectación renalpor las vasculitis de vasos medianos a me-nudo causa dolor abdominal, por infla-mación visceral e isquemia. La ruptura delriñón con hemorragia en el retroperitoneoo peritoneo es una complicación poco fre-cuente pero potencialmente mortal.

Vasculitis de pequeño vaso

Son las vasculitis que afectan al riñón conmayor frecuencia e intensidad. Aunque ge-neralmente afectan a las vénulas, capila-res y pequeñas arterias, en ocasiones pue-den lesionar arterias de pequeño ymediano calibre. Dependiendo de su me-canismo patogénico pueden clasificarse envasculitis asociadas a ANCA o vasculitisasociadas al depósito de inmunocom-plejos.

Vasculitis asociadas a ANCA. Poliangeí-tis microscópica, granulomatosis de We-gener y síndrome de Churg-Strauss. Lapoliangeítis microscópica, la granuloma-tosis de Wegener y el síndrome de Churg-Strauss comparten lesiones vasculíticasidénticas, consistentes en una necrosis fi-brinoide segmentaria que puede afectar acapilares glomerulares y alveolares, vénu-las de la mucosa sinusal y arteriolas y ar-terias de nervios periféricos, músculos es-queléticos y vísceras.La lesión renal típica es común a las tresentidades y consiste en glomerulonefritiscon áreas de necrosis fibrinoide (fig. 2) sindepósitos en la inmunofluorescencia (pau-ciinmune), que se manifiesta clínicamen-te por una insuficiencia renal aguda o rá-pidamente progresiva con sedimentourinario activo y en ocasiones HTA. Estetipo de afectación glomerular es la causamás frecuente de glomerulonefritis rápi-damente progresiva.Las tres entidades comparten ciertas ca-racterísticas clínicas de las vasculitis depequeño vaso, pero cada una tiene sus características que las diferencian. Las ca-racterísticas comunes incluyen fiebre, ar-tralgias, mialgias, púrpura y neuropatía pe-riférica, aunque estas afectaciones ocurrencon diferentes frecuencias en cada una deellas.La granulomatosis de Wegener se carac-teriza por una inflamación granulomatosanecrotizante que afecta al tracto respira-torio superior e inferior. Se manifiesta pordestrucción del cartílago y hueso de la na-riz, epistaxis, rinorrea y otorrea purulen-ta, sinusitis, inflamación retroocular y es-tenosis subglótica. La afectación pulmonarorigina nódulos pulmonares que se pue-den cavitar. Clínicamente se manifiestanpor tos, hemoptisis y disnea. La hemorra-gia pulmonar secundaria a la inflamacióngranulomatosa, arteritis pulmonar o capi-laritis alveolar puede ser una grave mani-

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festación. La afectación renal suele ocurriren un 80% de los casos y un 90%-95%de los casos se asocia a la presencia de C-ANCA.La poliangeítis microscópica comparte ca-racterísticas clínicas y patológicas con la gra-nulomatosis de Wegener y el síndrome deChurg-Strauss, pero carece de la inflama-ción granulomatosa de la granulomatosis de Wegener y del pródromo de asma del sín-drome de Churg-Strauss. La afectación deltracto respiratorio superior ocurre en apro-ximadamente un 30% de los pacientes con

poliangeítis microscópica, la afectación pul-monar en un 50% de los pacientes, y laafectación renal en un 90% de los casos. El 90% de los casos presenta un patrón P-ANCA y positividad para MPO-ANCA.El síndrome de Churg-Strauss es una vas-culitis granulomatosa eosinofílica que sediferencia de las otras dos vasculitis de pe-queño vaso ligadas a ANCA por la pre-sencia de asma o rinitis alérgica intensa yeosinofilia. La afectación renal es mode-rada y suele aparecer en un 45% de lospacientes.El diagnóstico se realiza en virtud a lasmanifestaciones clínicas, características in-munológicas e histológicas.Algunos pacientes ANCA-positivos tienensólo una glomerulonefritis extracapilarpauciinmune, que ha sido denominadacomo vasculitis renal limitada, debido aque la lesión es indistinguible de la lesiónde la poliangeítis microscópica, la granu-lomatosis de Wegener y el síndrome deChurg-Strauss, pero sin otras manifesta-ciones sistémicas.El tratamiento inicial de estas entidadestiene por objetivo inducir la remisión, em-pleando esteroides y ciclofosfamida com-binados. Los corticoides son administra-

dos a menudo como pulsos intravenososde metilprednisolona seguidos de predni-sona por vía oral. La ciclofosfamida pue-de ser empleada tanto intravenosa comopor vía oral. De su combinación resultauna mejoría en más del 90% de los pa-cientes y una remisión completa en másdel 75% de los mismos. Después de con-seguida la remisión de la enfermedad, quehabitualmente se consigue en tres meses,es preciso el mantenimiento empleandopara ello esteroides a dosis decrecientes yciclofosfamida, que es dosificada en fun-ción de la tolerancia y el recuento de leu-cocitos. El metotrexate, azatioprina y losbolos mensuales de ciclofosfamida intra-venosa han sido empleados como alter-nativas al tratamiento con ciclofosfamidapor vía oral. La plasmaféresis no ha pre-sentado beneficios comparada con el tra-tamiento con corticoides y ciclofosfamida.Sin embargo, existen dos grupos de pa-cientes con granulomatosis de Wegenerque pueden beneficiarse del tratamientocon plasmaféresis:1. Pacientes que empiezan con insuficien-cia renal dependiente de hemodiálisis.2. En casos de hemorragia pulmonar grave.

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TABLA 4Clasificación y características de las vasculitis

Características histológicas Clínica sistémica característica Afectación renal

Vasculitis de grandes vasos (aorta y grandes ramas)Arteritis de Takayasu

Vasculitis granulomatosa. Cayado aórtico y grandes Síntomas isquémicos en los territorios irrigados por Hipertensión renovascular y nefropatía isquémica ramas de la aorta las arterias afectadas por estenosis de la arteria renal

Arteritis de la temporalVasculitis granulomatosa. Frecuente afectación Cefalea y claudicación maseterina Excepcional

de las ramas extracraneales de la carótida Neuritis óptica isquémicaPolimialgia reumática

Vasculitis de vasos medianosPoliarteritis nodosa

Vasculitis necrotizante segmentaria con Polimorfa, mialgias, artralgias, mononeuritis múltiple Estenosis de arterias intrarrenales, isquemia predilección por las zonas de bifurcación y otros en función del órgano afectado glomerular, hipertensión arterial vasculorrenal,

Arterias medianas o pequeñas trombosis, infartosEnfermedad de Kawasaki

Arteritis de arterias grandes, medianas y pequeñas Síndrome linfocutáneo con adenopatías no supuradas Excepcional

Vasculitis de pequeños vasos (vénulas, capilares, arteriolas y pequeñas arterias)Enfermedad de Wegener

Vasculitis necrotizante con granulomas Rinorrea, deformidad del tabique nasal, sinusitis, tos, Glomerulonefritis necrotizante extracapilar hemoptisis pauciinmune

Poliangeítis microscópicaVasculitis necrotizante sin granulomas Tos, hemoptisis Glomerulonefritis necrotizante extracapilar

pauciinmuneSíndrome de Churg-Strauss

Vasculitis necrotizante asociada a granulomatosis Rinitis, asma y eosinofilia Glomerulonefritis necrotizante extracapilar extravascular del tracto respiratorio pauciinmune

Vasculitis renal limitadaVasculitis necrotizante limitada a los capilares Ausente Glomerulonefritis necrotizante extracapilar

glomerulares pauciinmuneCrioglobulinemia mixta esencial

Vasculitis por depósitos de inmunocomplejos con Púrpura, artralgias, linfadenopatía, neuropatía Glomerulonefritis con patrón membranoproliferativotrombos hialinos intracapilares periférica y trombos intracapilares

Púrpura de Schönlein-HenochVasculitis leucocitoclástica con depósito Púrpura, artralgias, dolor abdominal Glomerulonefritis con depósitos mesangiales de IgA

de inmunocomplejos de tipo IgA

Fig. 2. Glomerulonefritis proliferativa segmentaria con áreasde necrosis fibrinoide, propia de las vasculitis necrotizantessistémicas de pequeños vasos (tinción con hematoxilina-eoxi-na, x400).


Son poco frecuentes los casos de resis-tencia al tratamiento con ciclofosfamida;en ellos se han empleado diferentes agen-tes tales como antagonistas del factor denecrosis tisular alfa (etanercept e inflixi-mab), anticuerpos frente a los linfocitos Ty linfocitos B (rituximab), etopósido e in-munoglobulina intravenosa.

Vasculitis de pequeños vasos por depó-sitos de inmunocomplejos. Las vasculitismediadas por el depósito de inmunocom-plejos que a menudo afectan al riñón in-cluyen la crioglobulinemia mixta esencial,la púrpura de Schönlein-Henoch y la vas-culitis lúpica.

Crioglobulinemia mixta esencial. Lacrioglobulinemia mixta esencial es unagammapatía monoclonal caracterizadapor la presencia de inmunoglobulinas circulantes que precipitan a bajas tem-peraturas (crioglobulinas). Se divide entres categorías dependiendo de la natu-raleza de las crioglobulinas: la tipo I estácompuesta por una inmunoglobulina mo-noclonal; la tipo II caracterizada por unainmunoglobulina monoclonal (IgM con ac-tividad de factor reumatoide) dirigidafrente a otra inmunoglobulina IgG poli-clonal; y la tipo III en la que tanto la IgMcomo la IgG son policlonales. La crioglo-bulinemia tipo I a menudo se asocia conel mieloma múltiple y la macroglobuli-nemia de Waldeström, mientras que lastipo II y III en más del 90% de los casos,se asocian a infección por virus de la he-patitis C (VHC).Las crioglobulinas conducen a una enfer-medad por depósito de inmunocomplejos,depositándose en las paredes de capilares,vénulas y arteriolas, activando el comple-mento y causando inflamación de peque-ños vasos.Las principales manifestaciones clínicas dela crioglobulinemia mixta incluyen la púr-pura palpable, úlceras cutáneas, fenóme-no de Raynaud, síntomas sistémicos noespecíficos, artralgias, linfadenopatías, he-patoesplenomegalia, neuropatía periféricae hipocomplementemia.La afectación renal se manifiesta comohematuria y proteinuria asintomática y elevación moderada de las cifras de creatinina plasmática. La insuficien-cia renal aguda o el síndrome nefrótico pueden también aparecer. El examen his-tológico de la biopsia renal suele pre-sentar un patrón similar a la glomerulo-

nefritis membranoproliferativa con hi-percelularidad y engrosamiento de las paredes capilares glomerulares. Existentres hallazgos histológicos característicosde la enfermedad inducida por crioglo-bulinas:1. Presencia en el microscopio óptico detrombos intraluminales compuestos porcrioglobulinas precipitadas (fig. 3).2. Depósitos difusos de IgM en las asas ca-pilares en el microscopio de inmunofluo-rescencia.3. Depósitos subendoteliales que a menu-do tienen una estructura característica en“huella digital” o con un patrón curvilíneoen el microscopio electrónico.La enfermedad moderada con púrpura yartralgias es tratada habitualmente conAINE. La afectación visceral grave (inclu-yendo la afectación renal) precisa un tratamiento más agresivo con corticos-teroides y fármacos citotóxicos tales comociclofosfamida o azatioprina. La plasma-féresis también ha sido empleada en al-gunos casos con éxito. Recientemente elinterferón alfa ha sido empleado con éxi-to en pacientes con crioglobulinemia aso-ciada a infección por VHC.

Púrpura de Henoch-Schönlein. Vasculitissistémica que se caracteriza por el depó-sito tisular y en las paredes de pequeñosvasos de inmunocomplejos que contienenIgA. Los niveles de complemento suelenser normales, y la IgA circulante está ele-vada en el 50% de los casos. Aunque esmás frecuente en la infancia, también pue-de aparecer en adultos.La clínica se caracteriza por púrpura notrombopénica, artralgias, dolor abdominaly afectación glomerular. La afectación re-nal suele cursar con hematuria y protei-nuria. Raramente evoluciona a síndromenefrótico y glomerulonefritis rápidamente

progresiva. A nivel microscópico se ca-racteriza por una proliferación mesangialdifusa o focal y una glomerulonefritis pro-liferativa segmentaria. Más raramente apa-rece una glomerulonefritis con semilunas.Es característico el depósito mesangial deIgA y complemento en la inmunofluores-cencia indirecta.El tratamiento es sintomático. No se hademostrado que el tratamiento con este-roides mejore el pronóstico. La evoluciónsuele ser benigna, aunque en algunos ca-sos puede evolucionar hacia una insufi-ciencia renal crónica. Se consideran comofactores de mal pronóstico la edad, el inicio como síndrome nefrítico, la per-sistencia de un síndrome nefrótico pro-longado y la existencia de un gran núme-ro de semilunas.

Enfermedades renalesasociadas a infecciones

Principales enfermedadesglomerulares asociadas con infección

Las infecciones bacterianas, víricas, fún-gicas y parasitarias en ocasiones se aso-cian con afectación glomerular, que en lamayoría de los casos está mediada por de-pósitos de inmunocomplejos que contie-nen antígenos del microorganismo pató-geno (tabla 5).

Infección por el virus de la hepatitis C

La infección por el VHC se ha asociadocon diversas formas de afectación glome-rular20,21. La GN membranoproliferativatipo I con crioglobulinas es la que se aso-cia con mayor frecuencia. La GN mem-branoproliferativa sin crioglobulinas y lamembranosa también pueden aparecerasociadas a la infección por el VHC. El cua-dro clínico, histológico y los datos de la-boratorio de ambas entidades son indis-tinguibles de la GN membranoproliferativatipo I y GN membranosa idiopática. Ade-más existen ocasionales descripciones deGN aguda proliferativa difusa y GN mem-branoproliferativa tipo III en asociacióncon la infección por el VHC. El tratamien-to con interferón alfa aislado o combina-do con ribavirina22 se ha empleado en unnúmero escaso de pacientes con resulta-dos prometedores.

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Fig. 3. Patrón membranoproliferativo de la glomerulonefritiscrioglobulinémica. Trombos intracapilares PAS-positivos (tin-ción con ácido periódico de Schiff, x200).


Infección por el virus de la hepatitis B

La infección por virus de la hepatitis B(VHB) se ha asociado con GN membrano-sa, GN membranoproliferativa, GN me-sangial IgA, crioglobulinemia mixta esen-cial y poliarteritis nodosa. Clínicamente sepresenta como un síndrome nefrótico ymicrohematuria, siendo poco frecuentesla HTA y la insuficiencia renal.

Infección por virus de lainmunodeficiencia humana

La afectación renal por virus de la inmu-nodeficiencia humana (VIH) es muy va-riada. La afectación glomerular más fre-cuente es la glomeruloesclerosis focal ysegmentaria conocida como nefropatíaasociada al VIH23. Se estima que la pre-valencia es del 2%-10% de los pacientesinfectados por el VIH, siendo más fre-cuente y grave en la raza negra. Clínica-mente se caracteriza por proteinuria enrango nefrótico e insuficiencia renal irre-versible que progresa rápidamente, ha-

ciéndose terminal en 3-6 meses. La HTAes infrecuente y no suele existir edemaperiférico. Histológicamente presenta co-lapso del ovillo glomerular (fig. 4), afecta-ción tubulointersticial con formación dedilataciones microquísticas en túbulos einclusiones tubulorreticulares en el cito-plasma de las células endoteliales glome-rulares. En la inmunofluorescencia apare-cen depósitos de IgM, C3 y C1q en laszonas de esclerosis glomerular. Es carac-terística la presencia al microscopio elec-trónico de estructuras tubulorreticularesen el citoplasma de las células epitelialestubulares y endoteliales. No existe un tra-tamiento específico y se han empleado an-tirretrovíricas, corticoides e IECA. Otrasformas de afectación glomerular que tam-bién pueden aparecer son la GN prolife-rativa mesangial, generalmente con de-pósitos de IgA, enfermedad por cambiosmínimos, GN membranoproliferativa y GNmembranosa.

Lepra

La afectación más frecuente es la GN pro-liferativa difusa, con depósitos subendo-teliales y subepiteliales al microscopio elec-trónico, y positividad para IgM, IgG y C3en la inmunofluorescencia. También sehan descrito casos de amiloidosis, enfer-medad tubulointersticial y fracaso renalagudo.

Sífilis

La lesión histológica característica es la GNmembranosa con depósitos subepitelialesde IgG y C3. La proliferación mesangial esvariable y en algunos casos puede verseuna pequeña proliferación extracapilar. Esfrecuente la afectación tubulointersticial,pudiendo llegar a ser la lesión dominante.

Glomerulonefritis asociada a endocarditis bacteriana

Los gérmenes que la producen con mayorfrecuencia son Staphylococcus aureus,Streptococcus viridans y Enterococcus fae-calis. Se distinguen dos formas funda-mentales de daño glomerular: una formaaguda con una GN similar a la postes-treptocócica, con proliferación exudativadifusa, acompañada o no de proliferaciónextracapilar, depósitos subendoteliales ysubepiteliales, y depósitos granulares deC3, IgG e IgM en mesangio y capilares enla inmunofluorescencia; y una forma sub-aguda con una GN proliferativa segmen-taria y focal. Las manifestaciones renalesconsisten fundamentalmente en hematu-ria micro o macroscópica y proteinuria. LaHTA y la insuficiencia renal son infre-cuentes, aunque han sido descritas formasde insuficiencia renal rápidamente pro-gresivas con semilunas. El síndrome ne-frótico aparece en más del 30% de los pa-cientes con afectación renal. Los nivelesde C3 y C4 suelen estar reducidos. La re-solución clínica e histológica se producecuando se erradica la infección, aunquepueden persistir hematuria y proteinuriamoderada durante meses o años.

Glomerulonefritis asociada a la infecciónde la derivación auriculoventricular(nefritis por shunt)

Afecta preferentemente a pacientes enedad pediátrica. Los gérmenes involucra-dos más frecuentes son el Staphylococcusepidermidis, Staphylococcus aureus, bacilosgramnegativos, anaerobios y hongos. Lasmanifestaciones renales se caracterizanpor hematuria macro o microscópica, pro-teinuria variable e insuficiencia renal leveo moderada. La lesión renal más frecuen-te es la GN membranoproliferativa. En losestudios inmunológicos aparece hipocom-plementemia, inmunocomplejos y crio-globulinas, así como positivización del fac-tor reumatoide. La nefritis se resuelve conel tratamiento de la infección con anti-bióticos y retirada del shunt.

Glomerulonefritis asociada a abcesos viscerales

Las infecciones que la producen con ma-yor frecuencia son las pulmonares, abdo-minales, uterinas y vasculares. Pueden serproducidas por bacterias gram positivas,

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TABLA 5Principales enfermedades glomerulares asociadas a enfermedades infecciosas

Infección por virus de la hepatitis CCrioglobulinemia Glomerulonefritis membranoproliferativaGlomerulonefritis membranosa

Infección por virus de la hepatitis BGlomerulonefritis membranosaGlomerulonefritis membranoproliferativaGlomerulonefritis proliferativa difusaGlomerulonefritis mesangial IgACrioglobulinemia

Infección por virus de la inmunodeficiencia humanaNefropatía por VIH (glomeruloesclerosis focal

y segmentaria)Glomerulonefritis proliferativa mesangialGlomerulonefritis de cambios mínimosGlomerulonefritis membranoproliferativaGlomerulonefritis membranosa

LepraGlomerulonefritis proliferativa difusaAmiloidosis

SífilisGlomerulonefritis membranosa

EndocarditisGlomerulonefritis proliferativa exudativaGlomerulonefritis proliferativa segmentaria

y focal

ShuntGlomerulonefritis membranoproliferativa

AbcesosGlomerulonefritis membranoproliferativaProliferación mesangial aisladaGlomerulonefritis proliferativa segmentaria

y focalGlomerulonefritis rápidamente progresiva con

proliferación extracapilar

Fig. 4. Nefropatía asociada al virus de la inmunodeficienciahumana (VIH). Glomérulo colapsado con aspecto arrugado ydesdoblamientos de la membrana basal glomerular (tincióncon plata-metenamina, x400).


negativas y anaerobios. Los pacientes sue-len presentar proteinuria, hematuria e in-suficiencia renal oligoanúrica. Los nivelesde C3 pueden estar disminuidos y apare-cer crioglobulinas e inmunocomplejos,siendo negativo el factor reumatoide en lamayoría de los casos. Las lesiones renalesson variables: GN membranoproliferativa,proliferación mesangial aislada, GN proli-ferativa segmentaria y focal y GN rápida-mente progresiva con proliferación extra-capilar. El tratamiento debe dirigirse a lalocalización y erradicación de la infección.

Glomerulonefritis aguda postinfecciosano estreptocócica

Los gérmenes responsables de este tipode nefritis son: Staphylococcus, Strepto-coccus pneumoniae, Legionella, Mycoplas-ma, Klebsiella, enfermedad por arañazo degato, infecciones meningocócicas, fiebretifoidea, leptospirosis, histoplasmosis, va-ricela, sarampión, citomegalovirus, virusdel herpes simple, echovirus, coxsackie-virus y virus de Epstein Barr, rubéola, fie-bre Q, triquinosis, toxoplasmosis y pa-ludismo. En la mayoría de los casos las lesiones glomerulares son similares a las de las GN postestreptocócica, pero clí-nica e histológicamente son más modera-das. A menudo se manifiesta sólo por he-maturia y proteinuria, resolviéndosecuando se erradica la infección.

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