UNIVERSIDAD NACIONAL DE JAN

FACULTAD : Tecnologa Mdica.

CATEDRA : Histoqumica.

TEMA :gluconeognesis y control de la glucosa sanguineaDOCENTE : Med. Pediatra. Carlos Zapatel Gordillo.

CICLO : IV.

INTEGRANTES : -CHAMBA CONTRERAS, Yan Yeberson. HUAMAN GONZALES, Edwin Jhami. LIZANA MACHADO, Luis Alberto. LPEZ VALDIVIA, Sarita Pamela. ROMERO LOPES JOSE TINEO CHASQUERO, Lilian VSQUEZ MENA, Nilton.

FECHA : 20/05/2014.

OBJETIVOSReconocer el metabolismo y la importancia de la glucognesis y control de la glucosa sangunea

Conocer la concentracin de glucosa sangunea y su regulacin mediantes mecanismos metablicas y hormonal.

GLUCONEOGNESIS Y CONTROL DE LA GLUCOSA SANGUNEA.INTRODUCCIN.Gluconeognesis es el trmino utilizado para incluir todos los mecanismos y vas responsables de la conversin de los no carbohidratos a glucosa o glucgeno. Los sustratos principales de la gluconeognesis son los aminocidos glucognicos, lactato, glicerol y propionato. El hgado y el rin son los principales tejidos involucrados ya que ambos contienen una dotacin completa de las enzimas necesarias.IMPORTANCIA BIOMDICA.La gluconeognesis satisface las necesidades de glucosa cuando en la dieta no se dispone de suficientes carbohidratos. Se necesita un suministro continuo de glucosa como fuente de energa especialmente parar el sistema nervioso y los eritrocitos. La insuficiencia de gluconeognesis suele ser mortal, por debajo de una concentracin crtica de glucosa sangunea se presenta disfuncin cerebral, que puede provocar coma o muerte. La glucosa tambin es necesaria en el tejido adiposo como fuente de glicrido-glicerol, y probablemente participa en el mantenimiento de la concentracin de los intermediarios del ciclo del cido ctrico y muchos tejidos. A quedado aclarado que incluso bajo condiciones en las cuales la grasa puede suministrar la mayor parte de los requerimientos calricos del organismo, siempre existe un cierto requerimiento basal de glucosa; sta constituye el nico combustible para proporcionar energa al msculo esqueltico en condiciones anaerobias. La glucosa es el precursor del azcar de la leche (lactosa) en la glndula mamaria y, adems, se captura de manera activa por el feto. Los mecanismos gluconeognicos se utilizan para eliminar de la sangre los productos del metabolismo de otros tejidos, por ejemplo, en lactato producido por msculo y los eritrocitos, as como el glicerol producido continuamente por el tejido adiposo. El propionato, principal cido glucognico producido en la digestin de los carbohidratos producido por los rumiantes, constituye un sustrato importante para la gluconeognesis para estas especies.LA GLUCONEOGNESIS INVOLUCRA LA GLUCOLISIS, CICLO DEL ACIDO CTRICO Y ALGUNAS REACCIONES ESPECIALES.Las barreras termodinmicas evitan una simple inversin de la glucolisis. Krebs sealo que las barreras energticas obstaculizan la reversin simple de la glucolisis entre el piruvato y el fosfoenolpiruvato; entre la fructosa 1,6 bifosfato y la fructosa 6 fosfato; entre la glucosa 6 fosfato y la glucosa; y entre la glucosa un fosfato y el glucgeno. Todas estas reacciones pertenecen al tipo desequilibrado y liberan como calor mucha energa por tanto son fisiolgicamente irreversible. Estas reacciones se esquivan mediante reacciones especiales.A. PIRUVATO Y FOSFOENOLPIRUVATO.

En las mitocondrias se encuentra una enzima, la piruvato carboxilasa que convierte el piruvato en oxaloacetato en presencia de ATP, la vitamina B biotina y bel CO2. La funcin de la biotina consiste enlazar el CO2 proveniente del bicarbonato a la enzima, previa a la adicin de CO2 al piruvato. Una segunda enzima la fosfoenolpiruvato carboxinasa, catalisa la conversin del oxaloacetato en fosfoenolpiruvato.

Esta reaccin requiere fosfato de alta energa en forma de GTP o ITP y libera CO2. Por tanto con la ayuda de estas dos enzimas para catalizar las trasformaciones endergnicas y de la lactato deshidrogenasa, es posible convertir el lactato en fosfoenolpiruvato sobrepasando as la barrera energtica entre el piruvato y el fosfoenolpiruvato. En el hgado de los pichones, pollos y conejos, la fosfoenolpiruvato carboxicinasa es una enzima mitocondrial y el fosfoenolpiruvato se transporta al citosol para su conversin en fructosa y 1,6 bifosfato mediante glucolisis inversa.

En la rata y el ratn, la enzima est en el citosol lo cual genera un problema debido a que el oxaloacetato no se difunde a travs de la membrana interna mitocondrial. Esto se supera mediante su conversin a malato, el cual puede transportarse al citosol y reconvertirse a oxaloacetato mediante la malato deshidrogenasa mitocondrial extramitocondrial. En los humanos el caballo y la baca la enzima se distribuye por igual en la mitocondria y el citosol.

B. FRUCTOSA 1,6 BIFOSFATO Y FRUCTOSA 6 FOSFATO.

La conversin de la fructosa 1,6 bifosfato a fructosa 6 fosfato, necesita para alcanzar la inversin de la glucolisis, se cataliza por una enzima especfica, la fructosa 1,6 bisfosfatasa. Esta es una enzima importante, y que su presencia determina si un tejido puede o no sintetizar glucgeno a partir del piruvato y de los triosafosfatos. Se encuentra en el hgado y el rin, y se ha demostrado su presencia en el msculo estriado; se considera que no se presenta en los msculos cardiaco y liso.

C. GLUCOSA 6 FOSFATO Y GLUCOSA.

La conversin de la glucosa 6 fosfato a glucosa esta catalizada por otra fosfatasa especfica, la glucosa 6 fosfatasa. Esta presenta en el hgado y el rin pero no en el msculo ni en el tejido adiposo; dicha enzima permite que un tejido aada glucosa a la sangre.

D. GLUCOSA 1 FOSFATO Y GLUCGENO.

La degradacin de glucgeno a glucosa 1 fosfato de lleva cabo por la fosforilasa. La sntesis del glucgeno incluye una va completamente diferente por medio de la formacin del bifosfato de glucosa y uridena y la actividad de la glucgeno sintasa.

Estas enzimas esenciales permiten que la intervencin de la glucolisis tenga una funcin importante en la gluconeognesis. Despus de la transaminacin o de la desanimacin de los aminocidos glucognicos, estos forman piruvato o compuestos del ciclo de cido ctrico. Por tanto, las reacciones antes descritas pueden servir para la conversin de los aminocidos glucognicos y de lactato a glucosa o glucgeno; de esta manera, el lactato forma piruvato que debe ingresar a la mitocondria para su conversin a oxaloacetato y su conversin final a glucosa.

El propianato constituye una fuente importante de glucosa en los rumiantes, ingresa a la va gluconeognica principal a travs del ciclo del cido ctrico despus de su conversin a succinil CoA. El propionato debe activarse con ATP y la CoA mediante una acil CoA sintetasa apropiada. El producto de esta reaccin, la propionil CoA, es objeto de una reaccin de fijacin de CO2 catalizada por la propionil CoA carboxilasa para formar D-metilmalonil-CoA.

Dicha reaccin es anlogo a la fijacin del CO2 en la acetil CoA a cargo de la acetil CoA carboxilasa, ya que forman un derivado malonilo y requiere la vitamina biotina como coenzima. La D-metilmalomil-CoA debe convertirse al estereoismero, la L-metilmalonilCoA, mediante la metilmalonil-CoA racemasa antes de la isomerizacin a succinil CoA catalizada por la metilmalonil-CoA isomerasa; que requiere la vitamina B12 como coenzima. En los humanos y los animales la deficiencia de esta vitamina se traduce en la excrecin de grandes cantidades de metilmalonato.

Si bien la va hacia en succinato es la ruta metablica principal del propionato, tambin puede utilizarse como molcula cebadora para la sntesis en el tejido adiposo y en la glndula mamaria de cidos grasos con nmero impar de tomos de carbono en la molcula. En los lpidos de los rumiantes se encuentran principalmente los cidos grasos C15 y C17 en la dieta de los humanos, estos lpidos constituyen una fuente importante de cidos grasos mencionados, que finalmente se degradan a propionato en los tejidos.

El glicerol es el producto del metabolismo del tejido adiposo y solo pueden utilizarse los tejidos que poseen la enzima activadora glicerolcinasa. Esta enzima requiere ATP y se presenta en el hgado y el rin, entre otros tejidos; cataliza la conversin del glicerol a glicerol 3 fosfato. Dicha va se conecta con las etapas de la triosafosfato en la va glucoltica, ya que el glicerol 3 fosfato puede oxidarse a dihidroxiacetonba por el NAD+ en presencia de glicerol 3 fosfato deshidrogensa. El hgado y el rin pueden convertir el glicerol a glucosa sangunea utilizando las enzimas mencionadas as como alguna de la enzimas de la gluclisis y de las enzimas especficas de la va gluconeognica, como la fructosa 1,6 bisfosfatasa y la glucosa 6 fosfatasa.

DEBIDO A QUE LA GLUCOLISIS Y LA GLUCONEOGNESIS COMPARTEN LA MISMA VA PERO EN DIRECCIONES OPUESTAS DEBEN REGULARSE DE MANERA RECPROCA.

Los cambios en la disponibilidad de los sustratos resulta directa o indirectamente responsables de la mayor parte del cambio en el metabolismo. Los cambios en las concentraciones sanguneas de dichos sustratos debidos a modificaciones en la disponibilidad diettica pueden modificar la velocidad de la secrecin de las hormonas que influyen a su vez, sobre el patrn del metabolismo en la vas metablicas con frecuencia afectando la actividad de las enzimas esenciales que intentan compensar en cambio en la disponibilidad del sustrato es posible identificar 3 tipos de mecanismos responsables de la regulacin de la actividad de las enzimas relacionadas con el metabolismo de los carbohidratos.

LA INDUCCIN Y REPRESIN DE LA SNTESIS DE ENZIMAS ESENCIALES REQUIEREN VARIAS HORAS.

Es importante que las enzimas esenciales que intervienen en una va metablica se activen o deprimen de manera coordinada. Todas las enzimas que participan en la utilizacin de la glucosa se vuelven ms activas en presencia de un acceso de glucosa y, as disminuye la actividad de todas las enzimas responsables de la produccin de glucosa en la va de gluconeognesis.

La secrecin de insulina corresponde al incremento de la concentracin de la glucosa sangunea estimula la sntesis de la enzimas esenciales en la glucolisis. De manera similar la insulina antagoniza el efecto de los glucocorticoides cAMP estimulado por el glucagn ello induce la sntesis de las enzimas esenciales responsables de la gluconeognesis. Todos estos efectos pueden evitarse mediante bloqueadores de la sntesis protenica, como la puromicina y la etionina. La regulacin de las especies del ARNm de estas enzimas y la modulacin de la expresin de sus genes ha sido demostrada.

Las dos desidrogenasa de la va del fosfato de pentosa pueden clasificarse como enzimas de adaptacin ya que incrementan su actividad en los animales bien alimentados y tambin cuando se administra insulina a un animal diabtico. La enzima mlinca y la ATPcitrato liaza presentan un comportamiento similar lo cual indica que estos dos enzimas participan en la lipogenesis ms que en la gluconeognesis.

La modificacin covalente mediante fosforilacin reversible acontece con rapidez

El glucagn y, en menor grado, la adrenalina, hormonas responsables de la diseminacin de la glucosa sangunea, inhiben la glucolisis y estimulan la gluconeognesis heptica mediante un incremento de la concentracin de cAMP y da lugar a la fosforilacin e inactivacin de la piruvato cinasa. Ambas hormonas tambin tambin afectan la concentracin de la fructosa 2,6-bifosfato y, por tanto, la glucolisis y gluconeognesis, como se explica despus.

La modificacin alostrica tambin tiene lugar rpidamente

Se dispone de varios ejemplos de metabolismo de los carbohidratos para ilustrar el control alostrico de la actividad de una enzima. En la gluconeognesis, la sntesis del oxalato a partir del bicarbonato y el piruvato, catalizada por la enzima piruvato carboxilasa, nececita la precensia de la acetil-CoA en calidad de activador alostrico.

La adicin de la acteil-CoA cambia la estructura terciaria de la protena, lo cual disminuye en valor de la Km para el bicarbonato este efecto tiene implicaciones importantes para la autorregulacin del metabolismo intermediario; es decir en la medida que se forma el acetil-CoA a partir del piruvato se asegura de manera automtica la provisin del axaloacetato y la oxidacin de la actil-CoA en el ciclo del cido ctrico, al tiempo que activa la piruvato carboxilasa. La activacin de esta y la inhibicin inversa de la piruvato deshidrogenasa a cargo de la acetil-CoA proveniente de la oxidacin de los cidos grasos, ayuda a explicar la accin de la oxidacin, que evita la oxidacin del piruvato y estimula la gluconeognesis heptica. La relacin inversa entre las actividades de la piruvato deshidrogenasa y de la piruvato carboxilasa, en el hgado y rin modifica el destino metablico del piruvato a amedida que el tejido cambia de la oxidacin de los carbohidratos, por medio de la glucolisis a la gluconeognesis durante la transicin entre el estado alimentado y el de ayuno. Una funcin importante de la oxidacin de los cidos grasos en la promocin de la gluconeognesis consiste en suministrar el ATP requerido en las reacciones a cargo de la piruvato carboxilasa y la fosfoenolpiruvato carboxicinasa, y en la inversin de la reaccin mediada por la fosfoglicerato cinasa durante la glucolisis.

Otra enzima objeto de conrol por retroalimentacin es la fosfofructocinasa. Esta enzima se inhibe por citrato y por ATP y se activa mediante el AMP. Esta ltimo actua como in indicador del estado energtico de la clula. La presencia dela adenililcinasa en el hgado y muchos otros tejidos permite el equilibrio rpido de la reaccin: ATP AMP 2ADP

As, al utilizarse el ATP en proceso que requiere energa, se forma ADP y la AMP aumenta. Debido a que estado de equilibrio la ATP puede superar 50 veces a la AMP, un decremento faccional en la ATP producira un incremento de varias veces en la AMP. Por tanto, un gran cambio en la AMP acta como amplificador metablico de un cambio pequeo en la ATP. Este mecanismo permite que la actividad de la fosfofructocinasa-1 sea muy susceptible a los cambios, incluso pequeos, en el estado energtico de la clula y tambin a la regulacin de la cantidad de carbohidratos objeto de la glucolisis antes del ingreso de estos al ciclo del cido ctrico.

El incremento de la AMP puede explicar el aumento de la glucolisis durante la hipoxia durante la cual disminuye la ATP. Simultneamente, la AMP activa a la fosforilasa e incremente la glucogenlisis. La inhibicin de la fosfofructocinasa- por el citrato y del ATP es otra explicacin de la accin protectora que ejerce la oxidacin de los cidos grasos sobre la oxidacin de la glucosa, as como del efecto Pasteur, mediante el cual la oxidacin aerobia inhibe la degradacin anaerobia de la glucosa. Una consecuencia de la inhibicin de la fosfofructocinasa- consiste en la acumulacin de la glucosa 6- fosfato, la cual a su vez, inhibe todava ms la captura de glucosa por los tejidos extrahepticos por la inhibicin alostrica de la exocinasa.

La fructosa 2,6-bisfosfato tiene una funcin clave en la regulacin de la glucolisis y la gluconeognesis heptica.El efector alostrico positivo ms potente de la fosfofructocinasa-1 e inhibidor de la fructosa 1,6-bifosfatasa en el hgado es la fructosa 2,6-bifosfato. Esta libera la inhibicin de la fosfofructocinasa-1 por AATP e incrementa la afinidad de esta enzima por la fructosa6-fosfato. Inhibe la fructosa 1,6-bifosfatasa por incrementar su Km por la fructosa 1,6 bisfosfato. La concentracin de la fructosa 2,6-bisfosfato est bajo control del sustrato alostrico y hormonal.

La fructosa 2,6-bisfosfato se forma mediante la fosforilacin de la fructosa-6-fosfato por la fosfofructocinasa-2. La misma protena enzimtica es tambin responsable de la degradacin debido a que contiene activada de fructosa2,6-fosfatasa.

Esta enzima bifuncional se encuentra bajo el control alostrico de la fructosa6-fosfato: al aumentar su concentracin debido a la abundancia de glucosa; es decir en el estado bien alimentado estimula ala cinasa e inhibe a la fosfatasa. Por otra parte cuando disminuye la glucosa, el glucagn estmula la produccin del cAMP y activa la protenas independiente del cAMP; esto a su vez inactiva a la fosfofructocinasa-2 y activa mediante fosforilacin a fructosa 2,6-bifosfatasa.

Por tanto en abundancia de glucosa aumenta la concentracin de la fructosa 2,6-bifosfatasa y esto estimula la glucolisis al activar a la fosfofructocinasa e inhibir la fructosa1,6-bifosfatasa. En condiciones de escases de glucosa disminuya la concentracin de la fructosa 2,6-bifosfato y se estimula la gluconeognesis, ello desactiva ala fosfofructocinasa-1 y desinhibe la fructosa 1,6-bifosfatasa. Este mecanismo tambin asegura que la estimulacin de la glucogenlisis heptica a cargo del glucagn libere la glucosa de dirigirla hacia la glucolisis. Las investigaciones recientes indican que la glucosa 1,6-fosfato tiene una funcin similar en algunos tejidos extrahepticos.

Los ciclos del sustrato (ftil) permiten un ajuste fino.Queda claro que muchos de los puntos de control en la glucolisis y el metabolismo del glucgenos incluyen un ciclo de fosforilacion y desfosforilacion catalizado por las siguientes enzimas: glucosinasas y glucosa 6-fosfatasa;fosfofructosinasa-1 y fructosa 1,6-bisfosfatasa ;piruvato cinasa , piruvato carboxilasa y fosfoenolpiruvato carboxlica; as como glucgeno sintasa y glucgeno fosforilasa.Si esos ciclos se dejaran proceder libremente serian ciclos ftiles que tendran como resultado neto la hidrolisis del ATP.Este caso no es frecuente debido a la existencia de varios mecanismos de control, los cuales aseguran la inhibicin de un extremo del ciclo al tiempo que se estimula el otro extremo, de acuerdo con las necesidades del tejido y del cuerpo. Sin embargo, existe cierta ventaja fisiolgica en permitir cierta flexibilidad de los ciclos. Por ejemplo, en el ciclo de la fosfofructosinasa y la fructosa 1,6-bisfosfatasa, el efecto a cargo de un modificador alostrico, como la fructosa 2,6-bifosfato, puede amplificarse y as producir un cambio mayor en el flujo neto de los metabolitos en cualquieras de las direcciones del que se presentara en ausencia del reciclamiento de sustrato. Este ajuste fino del control metablico siempre acontece a expensas de perdida de ATP.LA CONCENTRACION DE GLUCOSA SANGUINEA DE GLUCOSA SANGUINEA SE REGULA DENTRO DE LIMITES EXTRECHOS En el estado de pos absorcin, la concentracin de la glucosa sangunea , en humanos y en muchos mamferos, se ajusta en el intervalo de 4.5 a 5.5 mmol/Despus de la ingestin de una comida rica en carbohidratos puede aumentar a 6.5 a 7.2 mmol/Durante el ayuno , las concentraciones disminuyen a valores entre 3.3 y 3.9 mmol/L.En las aves la concentracin de la glucosa sangunea es considerablemente superior (14.0 mmol/L) , y en los rumiantes considerablemente inferior (alrededor de 2,2 mmol/L en ovinos y 3,3 mmol/L en vacunos ).Los valores normales inferiores parecen relacionarse con el hecho de que los rumiantes fermentan prcticamente la totalidad de los carbohidratos dietticos cidos grasos inferiores(voltiles), y estos sustituyen a la glucosa como el principal combustible metablico de los tejidos en el estado bien alimentados.La disminucin sbita de la glucosa sangunea produce convulsiones, los mismos que la sobredosis de insulina, debido a dependencia inmediata del encfalo de suministros de glucosa. Sin embargo, es posible tolerar concentraciones muchos menores cuando se permite una adaptacin progresiva; por ejemplo, las ratas adaptadas a dietas abundantes en grasas presentan un comportamiento normal con una concentracin de glucosa sangunea tan baja como 1.1 mmol/L.

LA GLUCOSA SANGUINEA PROVIENE DE LA DIETA DE LA GLUCONEOGENESIS Y DE LA GLUCOGENOLISIS.La mayor parte de los carbohidratos digeribles de la dieta forman glucosa. Los carbohidratos de la dieta digeridos activamente contienen residuos de glucosa, galactosa y fructosa que se liberan en el intestino. Estos residuos se transportan al hgado a travs de la vena porta heptica .La galactosa y la fructosa se convierten fcilmente en glucosa en el hgado.La glucosa se forma a partir de los compuestos glucognicos que aumentan la gluconeognesis. Estos compuestos quedan incluidos en 2 categoras : 1)los que son objeto de una conversin directa neta glucosa sin un proceso de reciclaje significativo , como algunos aminocidos y el propionato ; y 2) los productos de metabolismo parcial de la glucosa en ciertos tejidos y que se transportan al hgado y al rin para la resntesis de glucosa. As, el lactato formado por la oxidacin de la glucosa en el musculo esqueltico y en los eritrocitos se transportan al hgado y al rin, donde se reconstituye en glucosa y est de nuevo queda disponible por medio de la circulacin para su oxidacin tisular.Este proceso se conoce como ciclo de Cori o ciclo del cido lctico .El glicerol 3-fosfato para la sntesis de los triacilgliceroles en el tejido adiposo proviene de la glucosa sangunea. Los acilgliceroles del tejido adiposo continuamente son objetos de hidrolisis para formar glicerol el cual no pueden utilizarse por el tejido adiposo y, en consecuencia, difunde haca la sangre. En el hgado y rin, el glicerol se convierte en glucosa mediante mecanismos gluconeognicos.Entre los aminocidos transportados desde el musculo hasta el hgado durante el ayuno predomina la alanina, lo que ha dado lugar a proponer la existencia de un ciclo glucosa-alanina con el propsito de recircular la glucosa desde el hgado hasta el musculo, con formacin de piruvato seguida por transaminacin alanina, y despus el transporte al hgado para regresar como glucosa mediante la gluconeognesis en este. Se efecta una transferencia neta de nitrgeno amnico desde el musculo al hgado, y de la energa libre de este musculo .La energa necesaria para la sntesis heptica la glucosa a partir del piruvato se obtiene de la oxidacin de los cidos grasos.La glucosa tambin se forma mediante glucogenlisis a partir de glucgeno heptico.Concentracin de glucosa sangunea se regula mediante mecanismos metablicos y hormonales La conservacin de concentracin estable de glucosa en sangre es uno de los mecanismos homeostticos regulados ms finamente en el cual participan hgado, tejidos extrahepaticos y varias hormonas, las clulas hepticas parecen ser libremente permeables a la glucosa (via el transportador GLTU2) en tanto que las clulas de los tejidos extrahepaticos y una vez que la glucosa ingresa a las clulas, la hexocinasa cataliza su fosforilacion por otra parte, es probable que la actividad de ciertas enzimas y la concentracin de intermediarios importantes ejercen un efecto mucho ms directos sobre la captura o expulsin de la glucosa por el hgado. Cualquiera que sea el caso, la concentracin de la glucosa en la sangre es un factor importante en el control de la velocidad de captura de la glucosa en el hgado y en los tejidos extrahepaticos.

La glucocinasa es importante en la regulacin posprandial de la glucosa Debe hacerse notar que la hexocinasa se inhibe por la glucosa 6-fosfato; por lo que se requiere ejercer cierto control por retroalimentacin sobre la captura de la glucosa en los tejidos extrahepticos, que dependen de la exocinasa para la fosforilacion de la glucosa. El hgado no presenta dicha restriccin debido a que la glucosa 6-fosfato no afecta la glucocinasa; la glucocinasa que tiene un Km mayor (menor afinidad) para la glucosa que la hexocinasa, incrementa su actividad cuando se sobrepasa el intervalo fisiolgico de las concentraciones de glucosa al parecer se relaciona especficamente con la captura heptica de glucosa, cuando existe grandes concentraciones de esta en la vena porta heptica, despus de la ingestin de carbohidrato. La ausencia de hexocinasa en el hgado de los rumiantes en los que ingresa a la circulacin porta poca glucosa proveniente del intestino, resulta compatible con la funcin mencionada. A las concentraciones normales de glucosa sistmica de la sangre (4,5-5,5 mmol/L) el hgado se presenta como un productor neto de glucosa. Sin embargo, a medida que aumenta la concentracin de la glucosa, las salida de esta se interrumpe, de manera que a niveles altos de glucosa existe una captura neta. Se a estimado que en la rata, las velocidades de captura y la salida de la glucosa se equilibran a una concentracin de glucosa sangunea en la vena heptica porta de 8,3 mmol/L.

La insulina tiene una funcin central en la regulacin de la glucosa sangunea.Adems de los efectos directos de la hipoglucemia para estimular la captura de glucosa en el hgado y los tejidos perifricos, la hormona insulina tiene una participacin crucial en la regulacin de la concentracin de la glucosa sangunea. Esta hormona se produce por las clulas B de los islotes de la Langerhans en el pncreas como respuesta directa al grado de hiperglucemia. La clula del islote es libremente permeable a la glucosa mediante el transportador GLUT 2 y la glucosa se fosforila por la glucocinasa con alta Km, por tanto la concentracin de la glucosa sangunea determina el flujo a travs de la glucolisis del ciclo del cido ctrico y de la generacin del ATP. El incremento de la concentracin del ATP inhibe los canales del K+ sensibles al ATP y produce la despolarizacin de la membrana de la clula B; lo que incrementa el ingreso del Ca2+ por los canales del Ca2+ sensibles al voltaje y estimulo la exocitosis de la insulina. Las sulfonilurias utilizadas en las diabetes tipo 2 para estimular la cecrecion dela insulina (diabetes mellitus no insulinodependiente; DMNID) actan atreves de la inhibicin de los canales de K+ sensibles al ATP. De esta manera la concentracin de insulina en la sangre es paralela a la de la glucosa sangunea. La administracin de la insulina produce hipoglucemia inmediata, otras sustancias inductoras de la liberacin de la insulina en el pncreas incluye aminocidos, cidos grasos libres, cuerpos cetonicos, glucagn, secretina y drogas que contienen sulfonilurea como tolbotamida y gliburida. La adrenalina y la noradrenalina impiden la liberacin de la insulina, la insulina tiene el efecto inmediato de incrementar la captura de la glucosa en tejidos como el adiposo y el muscular. Esta accin se debe al aumento del transporte de la glucosa a travs de la membrana celular mediante el reclutamiento de los transportadores de glucosa (GLUT4), desde el interior de la celula hasta la membrana plasmtica. En contraste, la insulina no tiene efecto directo sobre la penetracin de la glucosa en las clulas hepticas; este hallazgo concuerda con el hecho de que el metabolismo de la glucosa en las clulas hepticas no est limitado por su permeabilidad de la glucosa, sin embargo, la insulina si aumenta, a largo plazo, la captura de glucosa por el hgado como resultado de su influencia sobre las sntesis de las enzimas controladoras de la glucolisis, glucognesis y gluconeognesis. La Insulina tiene un efecto activador inmediato sobre la glucgeno sintasa.El glucagn se opone a las acciones de la insulina El glucagn es la hormona producida por las clulas A de los islotes de Langerhans pancreticos; su secrecin se estimula por la hipoglucemia. Una vez que la hormona llega al hgado (por medio de la vena porta) produce glucogenlisis mediante la activacin de la fosforilasa, la mayor parte del glucagn endgeno (y de la insulina) se elimina de la circulacin en el hgado. A diferencia de la adrenalina, el glucagn no tiene efecto sobre la fosforilasa muscular. As mismo, el glucagn estimula la gluconeognesis a partir de los aminocidos y del lactato. En todas estas acciones, el glucagn acta a travs de la generacin del cAMP. La glucogenlisis y la gluconeognesis heptica contribuyen al efecto hipoglucemiante del glucagn, cuyas acciones se oponen a la de la insulina.

Otras hormonas influyen sobre la glucosa sangunea La hipfisis anterior secreta hormonas que tienden a incrementar la glucosa sangunea y, por tanto, antagonizan la accin de la insulina. Estas hormonas son la hormona de crecimiento, la ACTH (corticotropina), y posiblemente otros principios diabetognicos. La hipoglucemia estimula la secrecin de la hormona del crecimiento; esta disminuye la captura de glucosa en ciertos tejidos como el musculo. Parte de este efecto podra ser indirecto, ya que la hormona moviliza los cidos grasos libres a partir del tejido adiposo, los que, por si mismos, inhiben la utilizacin de la glucosa. El subministro crnico de la hormona del crecimiento conduce a la diabetes; al producir hiperglucemia, la hormona estimula la secrecin de insulina y, finalmente, el agotamiento de la clula B.Los glucocorticoides se secretan por la corteza suprarrenal y son importantes es el metabolismo de los carbohidratos; su administracin incrementa la gluconeognesis; este incremento resulta del aumento del catabolismo protenico en los tejidos, del incremento de la captura heptica de aminocidos y del aumento de la actividad de las aminotransferasas y otras enzimas relacionadas de la gluconeognesis en el hgado. Adems, los glucocorticoides inhiben la utilizacin de la glucosa en los tejidos extrahepticos. En todas estas acciones los glucocorticoides actan como antagonistas de la insulina. La adrenalina secreta en la medula suprarrenal como respuesta a estmulos estresantes (miedo, excitacin, hemorragia, hipoxia, hipoglucemia, etc.) y da lugar a la glucogenlisis en el hgado y en el musculo debida a la estimulacin de la fosforilaza por medio de la generacin del cAMP. En el musculo, la ausencia de la glucosa 6-fosfato ase que la glucogenlisis contine hasta la formacin de lactato; en el hgado, la glucosa constituye el producto principal, con el consecuente aumento de la glucosa sangunea.Tambin debera considerarse que la hormona tiroidea modifica la glucosa sangunea. Se dispone de evidencia experimental respecto de la accin diabetognica de la tiroxina as como de la inhibicin del desarrollo de la diabetes, como consecuencia de la tiroidectoma. Tambin se ha observado la ausencia total del glucgeno en el hgado de los animales tirotoxicos. En los humanos, los pacientes hipertiroideos presentan aumento de la glucosa sangunea en ayunas, y esta disminuye en los pacientes hipotiroideos. Sin embargo, al parecer los pacientes hipertiroideos utilizan la glucosa con una velocidad normal o mayor; en tanto que los pacientes hipotiroideos presentan una disminucin de la capacidad para utilizar la glucosa y son mucho menos sensibles a la insulina que las personas sanas o hipertiroideas.

ASPECTOS CLINICOS ADICIONALES.La glucosuria se presenta al excederse el umbral renal de la glucosa.Cuando la glucosa sangunea se eleva a concentraciones relativamente altas, el rin tambin ejerce un efecto regulador .La glucosa se filtra continuamente los glomrulos, pero por lo general reingresan por completo a la sangre mediante sistema de reabsorcin de los tbulos renales .La reabsorcin de la glucosa contra su propio gradiente de concentracin se relaciona con la provisin de ATP en las clulas tubulares. La capacidad del sistema tubular para reabsorber la glucosa est limitada a una velocidad aproximas de 350mg/min .Con el aumento de los niveles sanguneos de glucosa, el filtrado glomerular puede contener ms glucosa de la que es posible reabsorber; el exceso pasa a la orina y produce glucosuria. En las personas sanas, esta se presenta cuando la concentracin de glucosa en la sangre venosa excede de 9.5 a 10.99 mmol/L .A estos valores se les denomina el umbral renal de la glucosa.En los animales de laboratorio es posible producir glucosuria con floricina, la cual inhibe el sistema tubular de reabsorcin de la glucosa; esto se conoce como glucosuria renal, que puede resultar de defectos renales hereditarios o adquirirse por procesos patolgicos. Frecuentemente la presencia de glucosuria indica diabetes mellitus.La deficiencia de la fructosa 1,6-bisfosfatasa produce acidosis lctica e hipoglucemia. El bloqueo de la gluconeognesis a consecuencia de la deficiencia de esta enzima evita la conversin en glucosa del lactato y de otros sustratos glucognicos en el hgado .El trastorno puede controlarse mediante la ingestin de dietas abundantes en carbohidratos y escasas en fructuosa y sucrosa, y evitando el ayuno.El deterioro de la oxidacin de los cidos grasos causa hipoglucemia.Varios trastornos en los que existe un defecto de la oxidacin de los cidos grasos se caracterizan por hipoglucemia; esto se debe a la dependencia de la gluconeognesis respecto de la oxidacin activa de los cidos grasos.La hipoglucemia se puede presentar durante el embarazo y en el neonato.Durante el embarazo aumenta el consumo fetal de glucosa, por lo que existe el riesgo de hipoglucemia materna y posiblemente fetal, particularmente si los intervalos entre las comidas son largos, o en la noche.Adems, los lactantes prematuros y de bajo peso al nacer son ms susceptibles a la hipoglucemia , ya que poseen menos tejido adiposo para generar combustibles alternos como los cidos grasos libres o los cuerpos cetnicos durante la transicin de la dependencia fetal al estado de vida independiente. Es posible que en este momento las enzimas de la gluconeognesis no sean completamente funcionales por lo que el proceso depende de suministros de cidos grasos libres como energticos. Asimismo, se tiene menor disponibilidad de glicerol para la gluconeognesis, que normalmente podra liberarse de tejido adiposo.Con la medicin de la tolerancia a la glucosa es posible valorar la capacidad del cuerpo para su utilizacin:Las caractersticas de la curva de glucosa sangunea despus de la administracin de una cantidad conocida de glucosa indica la tolerancia de sta. La diabetes mellitus (tipo 1 o diabetes mellitus insulina dependiente, DMID) se caracterizan por la disminucin de la tolerancia a la glucosa debida a la disminucin de la secrecin de la insulina en respuesta a la carga de glucosa .Esto se manifiesta por el aumento de la glucosa sangunea (hiperglucemia) y por la glucosuria; puede acompaase con cambios en el metabolismo de las grasas. La tolerancia a la glucosa disminuye en la diabetes tipo 1, en trastornos relacionas con la lesin heptica; en algunas infecciones; en la diabetes tipo 2(diabetes mellitus no insulinodependiente, DMNID), la cual frecuentemente se acompaa de obesidad y aumento de las concentraciones plasmticas de cidos grasos libres; tambin disminuye la tolerancia bajo la influencia de algunos frmacos; y algunas veces en la arterioesclerosis. Cabe esperar esta declinacin por la hiperactividad hipoficiaria o cortico suprarrenal a consecuencia del antagonismo de las hormonas de estas glndulas endocrinas a la accin de la insulina.La insulina incrementa la tolerancia a la glucosa; su administracin disminuye el contenido sanguneo de glucosa e incrementa la utilizacin y el almacenamiento hepticos de sta .Un exceso de insulina puede producir hipoglucemia intensa y esta resulta en convulsiones incluso la muerte, al menos que se administre glucosa de inmediato. En las insuficiencias hipofisaria y cortico suprarrenal se incrementa la tolerancia a la glucosa debido a la disminucin del antagonismo de la accin de la insulina a cargo de las hormonas secretadas por estas glndulas.