CÁNCER CERVICOUTERINO

Carcinogénos asociados Tabaquismo

Alcohol

Influyen:

FHIT(La triada de histidina frágil)

p16 Control de crecimiento

celular, inhibe quinasa 4 y previene la fosorilización de pRb. Metilación aberrante. (hipoxia).

Ki – 67 Marcador de

proliferación celular. Relacionado con la progresión de la enfermedad.Holschneider CH, Baldwin RL, Tumber K, Aoyama C, Karlan BY. The fragile histidine triad gene: a molecular link

between cigarette smoking and cervical cancer. Clin Cancer Res 2005; 11: 5756–5763.

Se define ciclo celular como el lapso de tiempo comprendido entre dos divisiones mitóticas (interfase), compuesto por los períodos G0 (punto de quiescencia del ciclo celular); G1 (síntesis de ácido ribonucleico y proteínas); S (síntesis y replicación del ácido desoxiribonucleico), y G2 (período de transición de la fase S al inicio de la mitosis).

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO: ASPECTOS MOLECULARES Y CÁNCER DE CÉRVIX

La proliferación celular es estrictamente regulada por un delicado balance entre señales activadoras e inhibitorias papel desempeñado por la interacción de proteínas como las ciclinas, las quinasas dependientes de ciclinas (CDK por sus siglas en inglés) y los inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas (CDKI).

Las CDK no son activas en forma autónoma, sino que requieren su asociación a subunidades reguladoras (ciclinas) como paso inicial para la activación del ciclo celular; subunidades reguladoras que poseen la característica de ser cíclicamente sintetizadas y destruidas por actividad proteolítica de ahí su nombre).

En contraparte, el control negativo sobre el ciclo celular es ejercido por los inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas (CDKI); la expresión de estos inhibidores es mediada por la activación de genes supresores tumorales (p53 y pRb) en los puntos de control del ciclo celular, encargados de detenerlo en caso de existir una falla.

Así pues, el proceso de transformación tumoral de una célula, es el resultado del compromiso en los mecanismos reguladores del ciclo celular, ya sea de forma congénita o adquirida, determinando la aparición de un clon celular inmortal, en continua transformación y con capacidad metastásica

VPH

El VPH es un virus ADN de doble cadena circular, con cápside

icosaédrica, fuertemente ligado como factor causal del cáncer de

cérvix con fundamento en evidencia epidemiológica y soporte

biológico plausible. Existen más de 80 tipos distintos de VPH, de los

cuales, al menos 25 afectan al tracto genital femenino y, de acuerdo

a su asociación con lesiones preinvasivas y cáncer, se agrupan

en: alto (tipos 16, 18, 45, 56), moderado (tipos 31, 33, 35,

51, 52) y bajo riesgo (tipos 6, 11, 40, 42, 43, 44), siendo el

VPH 16 el responsable hasta en el 50% de todos los cáncer

cervicales.

VPH

El genoma del VPH posee 8000bp de longitud y codifica ocho regiones de lectura abierta (ORF por sus siglas en inglés) que regulan la síntesis de proteínas tempranas (E1, E2, E5, E6, E7) y tardías (L1, L2) de acuerdo a su expresión durante el ciclo de vida viral.

Las secuencias reguladoras requeridas para la transcripción y la replicación del genoma viral se encuentran localizadas en una región no codificante denominada URR.

VPH

Principales vías en carcinogénesis de Cáncer de Cérvix:

Pérdida de heterocigocidad .(LOH).

Inestabilidad genética en loci microsatélite. (MSI)

Altera genes de reparación.

Inestabilidad.

8- 10% en Ca Cu.

Wistuba II, Syed S, Behrens C, et al. Comparison of molecular changes in cervical intraepithelial neoplasia in HIV-positive and HIV-indeterminate subjects. Gynecol Oncol 1999; 74: 519–526.

Epigenetic of cervcal cancer. An overview and therapeutic perspectives.Alfonso Dueñas, Lucely Cetina. Molcular Cancer 2005, 4:38

VIH altera la historia natural de la infección.

Disminución de la regresión.

Aumento de la progresión.

Relaciona: Sarcoma de Kaposi Linfoma de Hodgkin

Cáncer de cérvix: NIC I. Prog. 1.0 – 5% NIC II Prog. 22% - 35% NIC III Prog. 14% - 28%

Wistuba II, Syed S, Behrens C, et al. Comparison of molecular changes in cervical intraepithelial neoplasia in HIV-positive and HIV-indeterminate subjects. Gynecol Oncol 2002; 74: 519–526

Epigenetic of cervcal cancer. An overview and therapeutic perspectives.Alfonso Dueñas, Lucely Cetina. Molcular Cancer 2005, 4:38 .

Cuadro clínico

Cuadro Clínico. Etapa avanzada:

STV purulenta. Dolor pélvico y edema

MP.

Dolor:pelvis, en

hipogastrio o región lumbosacra.

Síntomas rectales y urinarios, epigástrico secundario a invasión metastásica de ganglios linfáticos paraaórticos.

Etapa inicial: asintomático.

El síntoma más

frecuente: STV. sin relación con el ciclo Postcoital/ante

esfuerzos.

Seroso, fétido.

Pérdida de peso, anemia, síndrome urémico.

Ginecología y Obstetricia - Vol. 44 Nº2

marzo 2008

Exploración física

EC temprana: Especuloscopia.

EC avanzada:Tumor en cérvix: Exofitica, infiltrante, ulcerativa

Ganglios inguinales y/o supraclaviculares

Malas condiciones generales.

Ginecología y Obstetricia - Vol. 44 Nº2

marzo 2008

Diagnóstico

DIAGNOSTICO

Tamizaje

Colposcopia / EF

Biopsia/ Cono/Curetaje endocervical

                                                                            

DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology , 6th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams &

Wilkins;2001:1519

Métodos Diagnósticos.

Indicaciones para biopsia:

Visualización Incompleta: ZT.

Discordancia: colposcópico - Citológico - Histológica

Microinvasión.Adenocarcinoma in situ.Biopsia endocervical positiva.

Colposcopia. De Palo. Ed. 1998

DIAGNOSTICO

INCan.

HC y EF BH, QS, PFH, EGO. Biopsia, cono o ambos TAC Citoscopia y proctoscopia. Ib2- TAC, IIIB RM.

NCCN gamo Vol.4 Supp 3,2005

Anatomía patológica

HISTOLOGIA DEL CERVIX

EPITELIO ESCAMOSO EPITELIO

ENDOCERVICAL ZONA DE

TRANSFORMACION

Lancet 2003; 361: 2217–25

SUPERFICIALES

INTERMEDIAS

BASALES Y PARABASALES

EPITELIO ESCAMOSO

Lancet 2003; 361: 2217–25

MOCO ABUNDANTE Y ACUOSO.

MOCO: MACROMOLECULAS (CADENAS) DISPUESTAS EN FILAMENTOS (MICELOS).

EPITELIO ENDOCERVICAL

Lancet 2003; 361: 2217–25

ANATOMIA PATOLOGICA Carcinoma epidermoide (91.5 %)

Carcinoma Verrucoso, bien diferenciada, con invasión local y agresiva, con baja capacidad de invasión.

Adenocarcinoma (3.7%) Endometroide, células claras, adenoideoquístico,

Adenoma maligno

Carcinoma Adenoescamoso (1.7%) Evolución biológica muy agresiva

( Carcinoma Indiferenciado de células pequeñas, carcinoide, melanoma, linfoma y sarcomas)

Lancet 2003; 361: 2217–25

Estadificación TNM

FIGO

Exploración bimanual bajo anestesia

Colposcopía Cistoscopía Rectosigmoidosco

pía Biopsia

Métodos radiológicos convencionales:

Urografía Excretora

Enema baritado Radiografía de

tórax Radiografía ósea Linfografía

Lancet 2003; 361: 2217–25/ / Disaia, P, Ontología Ginecológica Clínica, 6ª ed

ESTADIOS

América del Norte:

EC I. 60% EC II. 25% EC III. 10% EC IV. 5%

INCAN(6229 Px)

EC I. 28% EC II. 34% EC III. 33% EC IV. 5%

Lancet 2003; 361: 2217–25/ Manual de Oncología, INCAN. 2006

Etapa Ib Lesiones clínicas mayores al estadio Ia limitadas al cérvix.

Ib1 < de 4 cm.

Ib2 >4 cm.

Estadio II

Afección vaginal sin llegar al tercio inferior y parametrios sin llegar a la pared.

II a: Afección de vagina sin afección de parametrios.

II b: Afección parametrial evidente

Estadio III Extensión

al tercio inferior de la vagina, o a la pared lateral de la pelvis. Hidronefrosis.

III a Afección al tercio inferior de la vagina pero no fijo a la pelvis.

III b Afección parametrial hasta la pared pelvica y/o Hidronefrosis

Estadio IV Se

extiende mas allá de la pelvis verdadera o clínicamente daña la mucosa de vejiga o recto.

IV a: Afección a vejiga o recto.

IV b: Metástasis a distancia enfermedad fuera de los límites de la pelvis verdadera.

Vías de diseminación.

Extensión directa.

Principal vía.

Diseminación ganglionar.

Ordenada

Diseminación Hematógena.

pulmón, hueso, hígado y cerebro Lancet 2003; 361: 2217–25

EstadioGanglios Pélvicos

(%)

Ganglios Paraaórtic

os (%)

Ia1 0 – 5

Ia2 5 – 8

Ib 12 – 27 2 – 28

IIa 20 – 50 4 – 22

IIb 16 – 36 5 – 32

III 35 – 50 16 – 42

IVa 66 33 – 66

Escrutinio

NOM - 014

Inicio de pap: IVSA- 65 años.

Cada 3 años con 2 citologías previas anuales consecutivas normales.

Con resultados de inflamación se realizaran en forma anual.

Con: VPH, displasia o cáncer se envían a clínica de displasia.

Vacunas 2 tipos: Gardasil

investigadores australianos VPH 16, 18, 6, y 11.

(cápside proteina L1) Los VPH de tipos 6 y 90%

del condiloma plano. 9 a 17 años, y 18 a 26 años. Administrarse IM, en tres

dosis individuales de 0.5 ml Esquema: Primera dosis: En la fecha

elegida. Segunda dosis: Dos

meses después de la primera dosis.

Tercera dosis: Seis meses después de la primera dosis

Cervarix

investigadores de los E.E.U.U

dirigida únicamente contra dos cepas (bivalente): la 16 y la 18.

Una dosis (0.5 ml): Proteína L1 VPH Tipo 16y 18.

mujeres, a partir de los 10 años de edad.

Administración I.M: región deltoidea

3 dosis en esquema de 0, 1 y 6 meses

New England Journal of Medicine 2007, 356: 1944-1956.

Factores pronóstico

Enfermedad Ganglionar

Tamaño tumoral

Grado histológico

Invasión en el estroma mayor 3 mm

Permeabilidad vascular y linfática

Niveles de Hb

Etapa clínica avanzada:

Etapificación Grado Histopatología Volumen Tumoral Niveles de Hb

Radiotherapy and Oncology, 73,Supp.1.2005:168-172

Seguimiento

Recurrencias

50%- 1er año. 75%- 2do año. 95%- 3er año.

89-90% . 2 años.

EF y citología en cada cita

DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology , 6th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams &

Wilkins;2001:1519

Incan

1er año:Cada 3 meses.

2do año:Cada 4 meses

3er – 5 año:Cada 6 meses

Mas de 5 años:Anual.

BH, QS, TT cada 6 meses: 1er año., posteriormente anual.UE y TC se sugieren a los 3 meses tras HR.GR y TAC de abdomen solo en sospecha de recaída.

NCCN

Papanicolau y EF. Cada 3 meses por un

año Cada 4 meses por un

año Cada 6 meses por tres

años Luego anualmente.

Rx de Tórax anualmente. Exámenes de Laboraorio

(Opcional) Tac (Opcional)

Enfermedad persistente:

Placa de tórax. TC Pet Ct

NCCN, 2008

Esmo

EF + PAP Cada 3 meses los primeros 2 añosCada 6 meses los próximos 3 añosPosteriormente anual.

Annals of Oncology 19 (Supplement 2): ii17–ii18, 2008

SUPERVIVENCIA

DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology , 6th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams &

Wilkins;2001:1519

Etapa IA: > 90%

Etapa IB: 87% a 90% Etapa IIA: 62% a 83% Etapa IIB: 62% a 68%

Etapa III: 33% a 48%

Etapa IV: 14%