Grupo de Investigación Traslacional 

S OSEOMJosé Luis Pérez GraciaJosé Luis Pérez Gracia

Clínica Universidad de Navarra

Coordinador Grupo de Investigación Traslacional SEOMCoordinador Grupo de Investigación Traslacional SEOM

25 de Octubre de 2012

Biomarcadores predictivos de trespuesta

•Existen pocos biomarcadores disponibles para la elección de

tratamiento en tumores sólidostratamiento en tumores sólidos

• Receptores hormonales: cáncer de mama

• Sobreexpresión Her2: cáncer de mama y gástrico

• Mutaciones EGFR: cáncer de pulmón no microcítico

M t i KRAS á d l• Mutaciones KRAS: cáncer de colon

• Mutaciones C-KIT: sarcomas GIST

• Onco-chips adyuvancia: cáncer de mamaOnco chips adyuvancia: cáncer de mama

• Translocación ALK-EML4/ ROS-1: cáncer de pulmón

• Mutaciones BRAF: melanoma

Arrazubi, Pazo, et al

SEOM Guidelines for Molecular DiagnosisSEOM Guidelines for Molecular Diagnosis

Título

Texto

L t d ll d bi d t ólid•Lento desarrollo de biomarcadores en tumores sólidos

•Escaso número de muestras

Situación en España

•Se hacen pocos estudios en muestras de pacientes.

•Ejemplo: Navarra

• 2007: número de pacientes nuevos con cáncer:2961

• 2009: número de pacientes incluidos en publicaciones: 199

• Biopsias 164 (5,5%)

d 3 ( %)• Muestras de sangre: 34 (1,1%)

Ventajas de los estudios

en muestras de pacientes

– gran relevancia científica: asociación a evolución clínica:

marcadores pronósticos y predictivos• marcadores pronósticos y predictivos

• mecanismos de acción de fármacos

más sencillos que ensayos clínicos:– más sencillos que ensayos clínicos:

• logística más simple

– Aprobación ética: CEIAprobación ética: CEI

– No necesitan seguro, inclusión en base de datos,

Eudract, farmacovigilancia …g

• menor coste

VISIÓN ESTRATÉGICAVISIÓN ESTRATÉGICA

• Maximizar nuestra capacidad de realizar estudios • Maximizar nuestra capacidad de realizar estudios

en muestras biológicas de pacientes,

convirtiéndonos en una referencia internacional

Objetivos grupo de investigación traslacional

• Fomentar la realización de estudios en muestras de pacientes:

– Ayudar a los investigadores a superar las dificultades gnormativas asociadas a la realización de estudios en muestras de pacientes

– Estandarizar los procesos de obtención de muestras para f ili l li ió d di l i é ifacilitar la realización de estudios multicéntricos

P i l l b ió d i i ió – Potenciar la colaboración entre centros de investigación clínica y básica

Objetivos grupo de investigación traslacional

• Fomentar la realización de estudios en muestras de pacientes:

– Ayudar a los investigadores a superar las dificultades gnormativas asociadas a la realización de estudios en muestras de pacientes

– Estandarizar los procesos de obtención de muestras para f ili l li ió d di l i é ifacilitar la realización de estudios multicéntricos

P i l l b ió d i i ió – Potenciar la colaboración entre centros de investigación clínica y básica

Título

Texto

Proyectoconcreto

AprobaciónCEIC

Obtención de muestras

Modelo

Proyectoconcreto

AprobaciónCEIC

Obtención de muestras

Proyecto Aprobación ObtenciónModelo convencional

Proyectoconcreto

AprobaciónCEIC

Obtención de muestras

Proyectoconcreto

AprobaciónCEIC

Obtención de muestras

Estudio de t

concreto CEIC de muestras

Proyectoconcreto

AprobaciónCEIC

Obtención de muestras

muestrasObtención de muestras

Modelo Proyecto

Aprobación CEIC del

Proyecto global•Objetivo: factores predictivos

Obtención de muestras

Obtención ySEOM proyecto

global•Metodología unificada•CI único

de muestras

Obtención de muestrasde muestrasObtención de muestras

Título

Texto

ESTUDIO TRASLACIONAL PROSPECTIVO DE DETERMINACIÓN DE FACTORES PREDICTIVOS DE

EFICACIA Y TOXICIDAD EN PACIENTES CON CÁNCER

•Objetivo (“línea de investigación”): j ( g )

• Principal:determinación de factores predictivos de eficacia

y toxicidad de los tratamientos oncológicosy g

• Secundario: identificar factores relacionados con el riesgo

de desarrollar cáncer

•Población:

• Pacientes con cáncer• Pacientes con cáncer

• Individuos sanos

•Tamaño muestral: abierto. Se definen tamaños de subgrupos en

función del poder estadístico requerido.

ESTUDIO TRASLACIONAL PROSPECTIVO DE DETERMINACIÓN DE FACTORES PREDICTIVOS DE

EFICACIA Y TOXICIDAD EN PACIENTES CON CÁNCER

•Ámbito: •Ámbito:

• Servicios de Oncología SEOM.

• Duración: 5 años• Duración: 5 años.

•Tipos de muestras:

•Sangre:obtención secuencial: basal y en evaluación

respuesta o toxicidadrespuesta o toxicidad

•Biopsias: el paciente autoriza su estudio

•Estudios a realizar en las muestras:

• Abierto, dentro de los objetivos (línea de investigación)., j ( g )

• En centros concertados con SEOM.

Características del protocolo (I)

•Posibilidad de obtener y estudiar muestras de pacientes y controles Posibilidad de obtener y estudiar muestras de pacientes y controles

sanos:

• Cumpliendo con la legislación vigente• Cumpliendo con la legislación vigente

• Aprobación única

d l• Mismo CI para todos los pacientes

• Sin necesidad de concretar:

• Los detalles técnicos del estudio

• el lugar de estudio de las muestras

• Estableciendo colaboraciones:

• con otros centros

• en el contexto de grupos cooperativos

Características del protocolo (II)

•Los investigadores son los responsables de los subproyectos:

L t t di d d d id l i ti d• Las muestras se custodian donde decidan los investigadores

• Se realizarán los estudios que los investigadores decidan

l l á f ó d l d d f d•El GIT solicitará información de la actividad con fines de:

• Registro, análisis de actividad

• Información periódica a los comités

•El proyecto da cobertura legal y ética, dentro de las condiciones del

estudio

• Aprobación de cada centro

• Consentimiento

• Uso adecuado de muestras

• Registro de los subproyectos

Aprobaciones CEICAprobaciones CEIC1. HU la Princesa. Madrid. (CEIC de 

referencia)13.HU Virgen Macarena. Sevilla

14 HGU Valenciae e e c a)

2. CEIC Regional de Aragón

3. CEIC Regional de Navarra.

14.HGU. Valencia

15.ICO Bellvitge. Barcelona

16.HU Doce de Octubre. Madrid4. CHU Santiago de Compostela. La 

Coruña

5 HU Vall de Hebrón Barcelona

17.HU de Salamanca

18.H. Central de Asturias5. HU Vall de Hebrón. Barcelona

6. H.  Sant Pau. Barcelona

7. HGU Gregorio Marañón. MadridEn trámite: 

8. HU Fundación Alcorcón. Madrid

9. HU Ramón y Cajal. Madrid.

d l

19.CIO Clara Campal (Madrid), 

20.ICO Germans Trías i Pujol 10.MD Anderson Internacional. 

Madrid

11.HU Virgen de la Victoria. Málaga

(Barcelona)

21.H. Son Espases, ICO 

22 H Josep Trueta (Gerona)g g

12.Clínica Universidad de Navarra. Pamplona

22.H. Josep Trueta (Gerona)

23.H. de Arrixaca (Murcia).

Objetivos grupo de investigación traslacional

• Fomentar la realización de estudios en muestras de pacientes :

• Ayudar a los investigadores a superar las dificultades normativas • Ayudar a los investigadores a superar las dificultades normativas

asociadas a la realización de estudios en muestras de pacientes

• Estandarizar los procesos de obtención de muestras para

facilitar la realización de estudios multicéntricos

• Potenciar la colaboración entre centros de investigación clínica y

básica

Tipos de muestrasTipos de muestras

– Muestras mínimamente invasivas:

• Suero, DNA, orina

• Muestras complejas: células circulantes, células

viables, …viables, …

l l– Muestras invasivas: el consentimiento solicita

autorización para estudiarlas cuando su obtención

esté indicada

• líquido ascítico, pleural

• Biopsias

Ventajas estandarización de protocolos de muestras

• Uniformidad:

– Entre distintos centros

• Resultados homogéneosResultados homogéneos

– En el mismo centro

• Facilidad para trabajar en distintas áreas

Di ti t t l í– Distintas patologías

• Posibilidad de extrapolar hallazgosPosibilidad de extrapolar hallazgos

Objetivos grupo de investigación traslacional

• Fomentar la realización de estudios en muestras de pacientes – Ayudar a los investigadores a superar las dificultades

ti i d l li ió d t di normativas asociadas a la realización de estudios en muestras de pacientes

– Estandarizar los procesos de obtención de muestras para facilitar la realización de estudios multicéntricos

– Potenciar la colaboración entre centros de investigación clínica y básicag y

Registro de grupos de investigación básica

• Web SEOM

• Información de los gruposg p

– Experiencia y publicaciones

Té i d di– Técnicas de estudio

– Datos de contacto y de envío de muestras

– …

Firma de acuerdo con SEOM• Firma de acuerdo con SEOM

Objetivos grupo de investigación traslacional

• Fomentar la realización de estudios en muestras de pacientes:

– Ayudar a los investigadores a superar las dificultades gnormativas asociadas a la realización de estudios en muestras de pacientes

– Estandarizar los procesos de obtención de muestras para f ili l li ió d di l i é ifacilitar la realización de estudios multicéntricos

P i l l b ió d i i ió – Potenciar la colaboración entre centros de investigación clínica y básica

"U d l á d• "Uno de los más grandes errores es juzgar a las políticas y programas por sus intenciones, en lugar de por sus resultados.“g p

Milton Friedman 1912 2006Milton Friedman, 1912‐2006

Subproyectos en marcha (I)Subproyectos en marcha (I)

l ki 8 l i d fi i i d l i li f l d l i1. Interleukina‐8 en la inmunodeficiencia de leucocitos polimorfonucleares de los pacientes con cáncer avanzado. Clínica Universidad de Navarra.

2. Estudio traslacional prospectivo de determinación de factores moleculares predictivos de eficacia y toxicidad en pacientes con cáncer renal metastásico en tratamiento de primera línea. SOGUG.

3. Estudio fase II aleatorizado de la combinación lapatinib + irinotecan frente a la monoterapia con irinotecan en el tratamento de segunda línea del cáncer gástrico avanzado her2‐positivo (estudio en trámite. Los estudios en muestras se realizarán dentro del Estudio traslacional de SEOM). Coordinado por el Servicio de Oncología éd l lMédica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.

4. Estudio fase II aleatorizado de tratamiento de segunda linea del hepatocarcinoma avanzado: bevacizumab frente a continuación con sorafenib (estudio en trámite. Los estudios en muestras se realizarán dentro del Estudio traslacional de SEOM). Coordinado por el Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.

5. Estudio traslacional prospectivo de determinación de factores predictivos de eficacia y toxicidad en pacientes con melanoma. GEM.

Subproyectos en marcha (II)Subproyectos en marcha (II)

6 i ió d li fi i d l i d d ll á d l ó6. Determinación de polimorfismos asociados al riesgo de desarrollar cáncer de pulmón no microcítico. Clínica Universidad de Navarra.

7. Estudio de las proteínas del complemento en diferentes fracciones del plasma de pacientes con cáncer de pulmón. CUN‐CIMA.

8. Estudio de la estabilidad de las proteínas en el plasma de pacientes con cáncer de pulmón en función del tiempo transcurrido desde la toma de la muestra hasta su procesamiento. CUN‐CIMA.

9. Estudio proteómico en carcinoma urotelial infiltrante: adyuvancia y patrones de recaída. Guillermo de Velasco Oria de Rueda. Hospital 12 de Octubre. Madrid

10. Estudio farmacogenético fase II randomizado para evaluar la eficacia y seguridad del esquema FOLFIRI con altas dosis de irinotecan (FOLFIRI‐AD) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico de acuerdo con el genotipo UGT1A 1. Dr. David Páez López‐Bravo. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.

Subproyectos en marcha (III)Subproyectos en marcha (III)

di d lid ió d l li fi d l S d d l11. Estudio de validación de los polimorfismos de la TS y genes reparadores del ADN en pacientes con Cáncer de recto localmente avanzado tratados con Xeloda‐RT preoperatoria. Dr. David Páez López‐Bravo. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. B lBarcelona.

12. Estudio traslacional prospectivo de determinación de factores predictivos de eficacia y toxicidad en pacientes con cáncer de páncreas. Dr. David Páez López‐Bravo. Hospital de l S t C i S t P B lla Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.

13. Estudio traslacional prospectivo de determinación de factores predictivos de eficacia y toxicidad en pacientes con cáncer de con cáncer colorrectal. Dr. David Páez López‐Bravo. 

l d l lHospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.

14. Estudio traslacional prospectivo de determinación de factores predictivos de eficacia y toxicidad en pacientes con cáncer de esófago‐gástrico. Dr. David Páez López‐Bravo. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.

15. Seroteca de Gliomsa: determinación de factores pronósticos y predictivos. Dra. Pineda. Hospital Clinic. Barcelona.

Tipos de subproyectosTipos de subproyectos• Patologías diversas: cáncer renal próstata melanoma • Patologías diversas: cáncer renal, próstata, melanoma,

CNMP, tumores neuroendocrinos, glioblastoma, …

• Pacientes asistenciales / Ensayos clínicos

• Independientes

• Promovidos por la Industria

• “ni un solo ensayo sin muestras de pacientes”• ni un solo ensayo sin muestras de pacientes

• Programas de uso expandido

• Proyectos unicéntricos / multicéntricos / Grupos

Cooperativos / Internacionales

• Asociados a becas de investigación / Tesis doctorales

Tipos de estudios molecularesTipos de estudios moleculares

• Suero: ELISA, Luminex, …

• DNA germinal: GWASDNA germinal: GWAS

• Células tumorales circulantes

• Tumor:– Expresión protéicaExpresión protéica

– Determinación de mutaciones

S i ió d d l ó i– Secuenciación de genes y del genoma exosómico

– miRNA, … 

Página webPágina web

Estudio T l i l ≠Traslacional

SEOM≠

SEOM

• Aspectos 

l í i GIT

• Aspectos de investigación: investigadores/ Gruposlogísticos:  GIT

A b i

investigadores/ Grupos Cooperativos

– Aprobaciones• Estudios en muestras no 

consentidas

– Diseño subproyecto

– Liderazgo– Protocolos muestras

– Base de datos

– Transporte de muestras

– Colaboración grupos clínicos y básicos

– Reclutamiento– Transporte de muestras

– Información grupos clínicos y básicos

Reclutamiento

– Resolución de problemas

– Comunicación resultados– Financiación de aspectos 

logísticos

–

– Financiación subproyecto 

– ……

ConclusionesConclusiones

• Objetivo del grupo traslacional: fomentar la

investigación en muestras de pacientes

– Proporcionar un marco legal, ético y logístico

– Potenciar colaboraciones con centros básicos

L t di d di d l • Los estudios son generados y coordinados por los

investigadores / Grupos Cooperativos

Colaboraciones

•Redacción protocolo:

• Virginia Arrazubi Hospital de Navarra• Virginia Arrazubi. Hospital de Navarra.

• Jesús García-Donas. Fundación Hospital de Alcorcón.

• Enrique Grande Pulido. Hospital U. Ramón y Cajal.q p y j

• Alfonso Gúrpide. Clínica Universidad de Navarrra.

• Eloisa Jantús. Hospital General U. de Valencia.

• Ana M Jiménez Gordo. Hospital Universitario de Getafe.

• Roberto Pazo. Hospital U. Miguel Servet.

•Aspectos legales y éticos:

• Pilar Nicolas Cátedra Interuniversitaria de Derecho y Genoma Humano• Pilar Nicolas. Cátedra Interuniversitaria de Derecho y Genoma Humano,

Universidad de Deusto y Universidad del País Vasco.

• Marta Calatayud. Departamento de Bioética. Universidad de Navarra.y p

• Bufete De Lorenzo Abogados.

Colaboraciones

• Metodología-CEI:• Francisco Abad. Servicio de Farmacología. Hospital de la Princesa.

• Pedro Pérez-Segura Servicio de Oncología Hospital Clínico San CarlosPedro Pérez-Segura. Servicio de Oncología. Hospital Clínico San Carlos

• Belén Sádaba. Servicio de Farmacología. Clínica Universidad de Navarra.

•Estadística:

• Javier Benitez. Nuria Malats. Programa de Genética del Cáncer Humano.

Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

• Ignacio Fernández. Departamento Médico Roche.

Colaboraciones

•Elaboración protocolos de obtención de muestras:

• Álvaro González Hernández. Departamento de Bioquímica.

Clínica Universidad de Navarra.

• Sara Alonso. Departamento Médico Celgene.

• Enrique Grande-Pulido. Servicio de Oncología Médica. q g

Hospital U. Ramón y Cajal.

Agradecimientos: Clínica Universidad de NNavarra:

• Mapi Andueza • Alfonso Gúrpide• Mapi Andueza

• Elena Navarcorena

• Alfonso Gúrpide

• José María López Picazo

• Mercedes Egaña

• Iosune Goicoechea

• Salvador Martín Algarra

• Ignacio Melero

• Leyre Resano

• Ignacio Melero

• Miguel Fernández

• Susana Butrón

• Ana Ojer

Sanmamed

AuspiciosAuspicios

• GEPAC (Grupo Español de Pacientes con Cáncer).

• Grupos cooperativos de investigación en oncología:– Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos (GETNE).

– Grupo Español de Tumores Germinales (GG).

– Grupo Español de Melanoma (GEM). 

– Grupo Español de Investigación en Sarcomas (GEIS).

– Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama (GEICAM)– Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama (GEICAM).

– Grupo Español de Estudio y Tratamiento de Intensificación y otras estrategias experimentales en Tumores Sólidos (SOLTI).

– Grupo Oncológico para el Tratamiento y Estudio de los Linfomas (GOTEL).

– Grupo Español para el Estudio del Cáncer Urológico (SOGUG)Grupo Español para el Estudio del Cáncer Urológico (SOGUG).

Centros, investigadores y laboratorios implicados

•Jannsen

•Pierre-Fabre

•Berta Nasarre•Marina Casanueva•Marina Casanueva

• Dept. Comunicación (Ana Navarro,

Mayte Brea)

•María García de ParadaMaría García de Parada

Muchas gracias por t iósu atención

jlgracia@unav.esj g @

Generación de proyectos

Aprobación GeneraciónAprobación del protocolo

en cada centro (una vez)

Generación de proyectosunicéntricos ymulticéntricos

Obtención de muestras y datos clínicoscentro (una vez) multicéntricos

Solicitud de becas

Estudio de muestras en centros concertados

con SEOM

PublicacionesIdentificación de posibles

biomarcadores

Validación debiomarcadoresbiomarcadores

Muchas gracias por vuestra atenciónjlgracia@unav.es