Grupos protectores

Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_

Capitulo 4. Grupos protectores.

4.1. Reacciones cinéticas vs. reacciones termodinámicas. 4.2. Concepto de grupo ortogonal 4.3. Grupos protectores. 4.3.1. Protección de aldehídos y cetonas 4.3.2. Protección de ácidos carboxílicos 4.3.3. Protección de alcoholes 4.3.4. Protección de 1,2 y 1,3-dioles

4.3.5. Protección de aminas 4.4. Tabla resumen grupos protectores 4.1. Reacciones cinéticas vs. reacciones termodinámicas. En el capitulo 2 se trataron los diferentes métodos reductivos frente a carbonilos e instauraciones (reacciones quimioselectivas). Este tipo de reacciones presentan una quimioselectividad cinética, es decir, un grupo funcional reacciona mas rápidamente que los otros, lo que permite modificarlo sin afectar al resto. Ahora analicemos el siguiente ejemplo (síntesis del analgésico isobucaina). En ambos casos se emplea el mismo electrófilo: cloruro de benzoilo, sin embargo en medio ácido reacciona el alcohol para formar el ester y en medio básico la amina para generar la amida:

HO

HN

PhCOCl, H+O

HN

Ph

OHO

NPh

O

PhCOCl, Et3N

amino alcohol

Por lo tanto estaremos hablando de diferentes selectividades. De hecho es

posible interconvertir el ester y la amida simplemente tratándolos en medio básico o ácido:

O

HN

Ph

OHO

NPh

O

base

acido

Este ejemplo es típico de una quimioselectividad termodinámica, en donde dependiendo del pH del medio se forma el compuesto mas estable (la amida o el ester) y no necesariamente el mas rápido. En medio básico predomina

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la amida mientras que en medio ácido, se protona la amina, que deja de competir como nucleófilo con el alcohol y por lo tanto prevalece el ester.

En muchos textos se habla de producto cinético y termodinámico haciendo referencia a la quimioselectividad cinética y termodinámica respectivamente. Frecuentemente cuando se efectúa una reacción química es normal notar la formación de un producto (producto cinético) el cual se va transformando en otro a medida que transcurre el tiempo (producto termodinámico).

Experimentalmente este hacho se puede observar haciendo placas cromatograficas a diferentes tiempos de reacción. Por ejemplo a un tiempo 0 solo se observara el reactivo de partida, sin embargo a los 30 minutos aparece un compuesto nuevo (azul) con trazas del reactivo de partida. A los 150 minutos solo se detectan trazas de los productos de partida y del compuesto que revela azul y una nueva mancha que revela rojo, por lo tanto podemos concluir que el producto que aparece inicialmente y que revela azul es un producto cinético que se va transformando al producto termodinámico (rojo) a medida que trascurre el tiempo. Hay que aclarar que este tipo de comportamientos no siempre es detectable, ya que en general cuando se hace una reacción se hace bajo condiciones que favorezcan el producto termodinámico, implicando tiempos de vida muy cortos para el producto cinético.

Por lo tanto cuando se realizan reacciones químicas es importante

monitorear la reacción (TLC, HPLC) para ir determinando las condiciones óptimas de formación del producto deseado. 4.2. Concepto de grupo ortogonal

Un conjunto ortogonal es un grupo de grupos protectores cuya eliminación se lleva a cabo en cualquier orden con reactivos y condiciones de reacción que no afectan a otro conjunto ortogonal de grupos protectores.

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Cuando se intenta la transformación del siguiente ceto-aldehído con un agente reductor, se obtiene bajo condiciones cinéticas el respectivo ceto-alcohol:

Este resultado muestra la diferencia de reactividades presentes entre un aldehído y una cetona. Ahora bien, como se haría para reducir la cetona sin afectar el aldehído?

Esta claro que la reducción directa no es posible, por lo tanto hay que

recurrir a los grupos protectores. En este caso habrá que:

1º. Proteger quimioselectivamente el aldehído (mas reactivo). 2º. Reducir el carbonilo cetónico. 3º. Desproteger el carbonilo del aldehído.

El grupo protector (acetal) una vez instalado en el sustrato oculta al grupo funcional que se desea proteger, de manera que el reactivo que se utiliza en la siguiente transformación no puede atacar al grupo funcional que está protegido. En la tercera etapa del proceso se procede a desvelar al grupo funcional que ha permanecido oculto bajo el grupo protector:

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4.3. Grupos protectores La protección de grupos funcionales es una estrategia sintética que hay que

aplicar cuando se desea efectuar una reacción de un grupo funcional en presencia de otro u otros grupos funcionales más reactivos. Sin embargo esta estrategia implica dos reacciones de más por cada grupo protector que se emplee: la protección y la desprotección, que si bien en términos generales son reacciones eficientes, tienen su efecto en el rendimiento y el costo final del producto, por lo tanto esta estrategia solo es útil si y solo si, no hay otra posibilidad sintética. Para conseguir este tipo de transformaciones se procede a: 1º. Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos. 2º. Efectuar la reacción sobre el grupo funcional libre. 3º. Desproteger los grupos funcionales.

Una reacción de protección no es más que una reacción quimioselectiva en la que un grupo funcional se transforma en otro grupo funcional. Las condiciones que debe cumplir un buen grupo protector son:

1. Barato. 2. Se debe poder instalar en el sistema polifuncional de manera

quimioselectiva y de manera fácil y eficiente. 3. Fácil de caracterizar y evitar complicaciones tales como la generación

de nuevos centros estereogénicos. 4. Estable en el mayor rango posible de técnicas de separación y

purificación por ej. cromatografía. 5. Debe ser estable a las condiciones de reacción que va a sufrir el grupo

funcional libre. 6. Fácil de eliminar selectiva y eficientemente en condiciones altamente

especificas. 7. Los subproductos de la desprotección deben ser fácilmente

separados del sustrato. 4.3.1. Protección de aldehídos y cetonas

Como ya lo hemos visto, los carbonilos de aldehídos y cetonas se suelen proteger en forma de acetales. La ecuación muestra un equilibrio químico entre el aldehido o cetona con su correspondiente acetal, el cual debe afectar para

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favorecer la formación del acetal, hecho que se logra al ir eliminando el agua a medida que esta se forma.

Frecuentemente se adiciona un desecante al medio de reacción (tamices

moleculares o sales anhidras) o se emplea una trampa Dean-Stark (pagina 41, cap. 2).

Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante

reacciones de hidrólisis ácida. En la siguiente reducción de un cetoéster a cetoalcohol:

La protección de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque

el acetal resiste las condiciones reductoras que se emplearán en la conversión del grupo éster en grupo hidroxilo. En el siguiente esquema se da la secuencia de síntesis completa que permite conseguir la reducción del éster sin afectar a la cetona:

En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal por reacción con

etilenglicol en presencia de un catalizador ácido (pTsOH). En la segunda etapa se

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reduce el éster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. En la tercera etapa el alcohol-acetal se trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el acetal resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada una de las tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la reacción preferente de un grupo funcional en presencia de otro. Los estudios cinéticos de formación de cetales y acetales de ciclohexanona e hidrólisis con HCl/dioxano sugieren el siguiente orden de reactividad. Formación: HOCH2C(CH3)2CH2OH > HO(CH2)2OH > HO(CH2)3OH Ruptura:

Uno de los grupos protectores para carbonilos (aldehídos y cetonas)

preferidos son los 1,3-dioxolanos. En la siguiente tabla se presenta las reacciones típicas de su formación:

Selectividad:

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Ruptura:

4.3.2. Protección de ácidos carboxílicos Los ácidos carboxílicos presentan generalmente problemas de reacciones ácido-base y su carbonilo, a pesar de que no se le considera un buen electrófilo, eventualmente pudiera reaccionar con nucleófilos fuertes. Por lo tanto, una de las estrategias de protección son su conversión a esteres, lo que soluciona el problema de acidez y proporciona un impedimento estérico importante sobre el carbonilo, cuyo efecto dependerá del tipo de ester que se forme.

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a). Ésteres de etilo y metilo. Aunque es una forma de protección bastante corriente, su desprotección

requiere frecuentemente fuertes condiciones de acidez o basicidad (saponificación), lo que posiblemente tenga consecuencias negativas en moléculas polifuncionalizadas. Estos ésteres se pueden obtener fácilmente mediante la reacción de esterificación de Fischer:

b). Ésteres de t-Butilo (pivaloilo) Este grupo protector es estable al ataque de nucleófilos y puede ser hecho con isobuteno en ácido sulfúrico:

R O

O

R OH

O

éster de terbutiloácido carboxílico

H2SO4

Estos ésteres presentan un fuerte impedimento estérico sobre el carbonilo lo que los hace resistente a la hidrólisis básica, pero hidrolizan al respectivo ácido carboxílico, con relativa facilidad, debido a la formación del carbocatión t-butilo.

El mecanismo de la hidrólisis ácida de los ésteres de t-butilo se inicia con la

protonación del éster. El intermedio resultante experimenta una ruptura heterolítica generando un carbocatión t-butilo, relativamente estable, que en medio acuso, se transforma en t-butanol.

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c). Ésteres de bencilo

Los ésteres de bencilo se pueden desproteger mediante hidrogenolisis (ruptura de enlaces por H2) del enlace C-O, a temperatura ambiente y en condiciones neutras.

R

OH3C

O

O

ácido carboxílicoéster de bencilo

+ H2Pd/C

R OH

tolueno

+

4.3.3. Protección de alcoholes a). Como acetales

Los alcoholes son quizás uno de los grupos funcionales que mas diversidad de reactivos emplea, debido fundamentalmente a que esta función esta presente en la mayoría de las moléculas orgánicas, la cual esta asociada a un sinnúmero de actividades biológicas. No pretendo mostrar todas las posibilidades de protección de hidroxilos, ya que ocuparía demasiado espacio, solo deseo mostrar las principales, incluyendo los éteres de silicio, los de mayor aplicabilidad.

El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversión de alcoholes en

acetales mixtos. Como el alcohol se convierte en acetal, la desprotección se efectúa mediante hidrólisis ácida.

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El mecanismo de la formación de los tetrahidropiranil éteres se inicia con la protonación regioselectiva del doble enlace del anillo de dihidropirano. Esta reacción genera una especie carbocatiónica que deslocaliza la carga positiva sobre el átomo de oxígeno. La reacción de este intermedio catiónico con el alcohol (ROH) conduce al alcohol protegido (ROTHP) y a la regeneración del catalizador ácido.

Ejemplo:

Ruptura: Generalmente se requieren de condiciones suaves de hidrólisis: AcOH-THF-H2O. Cuando el agua constituye un problema por la solubilidad de la muestra, se utiliza metanol o etanol como disolvente.

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b). Protección como metoximetil éter (MOMO). Otra forma habitual de proteger un alcohol como un acetal es el metoximetil éter (MOM o MOMO), el cual emplea el cloruro de metoximetil éter (CH3OCH2Cl) en medio básico (NaH, iPr2EtN) y THF o CH2Cl2 como solvente:

La desprotección se logra bajo condiciones drásticas de acidez (HCl 6 N) por lo que se debe tener en cuenta esta situación cuando se quiera aplicar como grupo protector, ya que pocos grupos funcionales resisten estas condiciones de reacción.

Veamos algunos ejemplos:

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c). Como tritil éteres Los tritil éteres, o éteres de trifenil metano (ROCPh3), se emplean para la

protección quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupo hidroxilo secundarios y terciarios, al estar estéricamente más impedidos que los primarios, no forman éteres de tritilo dado que el cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo muy voluminoso. Es hecho permite diferenciar los grupos hidroxilos presentes en la misma molécula.

Los éteres de trifenilmetano (éteres de tritilo) se obtienen mediante la reacción de alcoholes primarios con el cloruro de tritilo en presencia de una base nitrogenada terciaria no nucleofílica, como la piridina. La misión de la base es neutralizar el HCl que se genera en la reacción.

R OH

Cl

Pyr

OR

éter de tritilo

+ Piridina-HClalcohol 1o

La desprotección de este tipo de éteres se consigue mediante hidrólisis ácida suave.

El mecanismo que explica esta reacción se inicia con la protonación del

éter. El intermedio resultante de este proceso sufre, a continuación, una fácil ruptura heterolítica que genera el alcohol y un carbocatión trifenilmetilo muy estable (elevada deslocalización de la carga positiva), que se convierte en trifenilmetanol por reacción con el H2O.

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Desprotección: Con ácidos próticos:

a) ácido fórmico en éter, condiciones bastante suaves como para que no se alteren ni acetales de isopropiliden, ni éteres de TBS. b) ácido acético 80% a reflujo. c) HCl 1M en dioxano

d). Como sílil éteres.

La O-sililación se introdujo en lo años 50 para aumentar la volatilidad de los compuestos polares, facilitando así, su análisis mediante la espectroscopia de masas y la cromatografía de gases.

El uso como GP para el grupo OH no se produjo hasta los años 70, en la actualidad es uno de los GP más utilizado.

Se sintetizan a partir de la reacción de un alcohol (que se va a proteger) y el cloruro de trialquil silicio en presencia de una base débil, usualmente imidazol o trietilamina los cuales también actúan como catalizadores nucleofílicos.

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RO

H R'3Si-X baseR

OSiR'3

+

si X = Cl, la base: Imidazol ó iPr2NEt ó Et3N, DMP

si X = SO2CF3, la base: 2,6-dialquilpiridina

El Silicio tiene una gran afinidad por elementos electronegativos como el O,

F y el Cl, por lo tanto los trialquil éteres de silicio son atacados por el grupo OH, agua, o el ion fluoruro pero son estables frente a bases carbonadas y nitrogenadas o a la mayoría de nucleófilos.

Usualmente son removidos con ácidos acuosos o sales de fluoruro, especialmente Bu4N+F- (fluoruro de tetrabutil amonio) soluble en muchos solventes orgánicos.

Se forman y se rompen muy fácilmente en condiciones suaves, y su estabilidad puede modificarse variando los sustituyentes sobre el átomo de Si. La cual depende básicamente del tamaño del sustituyente y de efectos electrónicos.

La velocidad de ruptura es inversamente proporcional al tamaño del silil eter, así por ej. los trimetilsilileteres se eliminan fácilmente (tratamiento con MeOH) mientras que los terbutildimetilsilileteres son más resistentes (tratamiento con HF).

Frecuentemente se abrevian de la siguiente manera: TMS: trimetilsililéter TES: trietilsililéter TBDMS O TBS: terbutildimetilsililéter TBDPS: terbutildifenilsililéter TIPS: triisopropilsililéter

TMS

El mas sensible de los silileteres, frecuentemente se sintetizan a bajas temperaturas y se trabajan así para evitar su descomposición.

Se suele emplear el TMSCl (más barato) como reactivo de sililación, aunque también se utilizan algunas variantes mas reactivas como por ejemplo los

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complejos denominados TMSDEA (Trimetilsilildietilamino, Me3SiNEt2), TMSI (N-trimetilsililimidazol), o el TMSOTf (trimetilsililtriflato, más reactivo).

La sililación se hace en presencia de una base (Py, Et3N, i-Pr2NEt, imidazol o DBU (1,8 diazabiciclo [5,4,0] undeco-7-eno) en medio acuoso, lo que permite ir eliminando el clorhidrato de la amina o del triflato (F3CSO2-) a medida que se va formando.

Sin embargo es posible utilizar solventes como el CH2Cl2, CH3CN, THF ó DMF (dimetilformamida) en lugar de agua, ya que permiten la producción de sales insolubles en los mismos, facilitando su eliminación por filtración.

Su desprotección requiere condiciones suaves de acidez o basicidad en metanol.

TES (Trietisilileteres)

Solo recientemente han sido valorados como GP de importancia. Son lo suficientemente estables para llevar a cabo columnas cromatográficas, igualmente frente a las reacciones de oxidación, reducción y con organometálicos.

El TES es más estable que el TMS a la hidrólisis o al ataque por Nu-, pero mucho más lábil que el TBS. Se forman por la reacción entre el alcohol y el cloruro de tretilsilil (TESCl) en presencia de una base no nucleofílica (DMAP o Imidazol) empleando como solvente DMF (dimetilformamida).

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La protección de β-hidroxialdehídos, β-hidroxicetonas, β-hidroxiesteres se efectúa con TESOTf (trietilsilil triflato) con Py (piridina) o toluidina como base.

Se desprotegen en medios ácidos acuosos: AcOH-H2O-THF. TBDMS ó TBS (ter-BUTILDIMETILSILILETERES)

Son estables en cromatografía. Resisten por debajo de 0 ºC frente a bases no próticas como alquil-litio, reactivos de Grignard, enolatos y otros. Es estable frente a bases suaves, pero reaccionan en medio ácido suave en ausencia de un ácido de Lewis. Estable a hidruros metálicos como el LiAlH4, pero el DIBAL (iBu)2AlH) los hidroliza a temperatura ambiente.

Su caracterización por RMN es muy sencilla, lo que facilita su utilización. Se preparan fácilmente por reacción entre el t-BuLi y el cloruro de dimetilsilano con buenos rendimientos. Más estables que los TMS a la hidrólisis. Son compatibles con muchos reactivos sintéticos. Son selectivos a la protección y desprotección debido a sus efectos estéricos.

Se obtienen por la reacción entre el TBSCl y el imidazol o DMAP. Ideales para alcoholes con poco impedimento estérico.

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En el caso de que se quiera proteger un alcohol secundario o terciario en presencia de uno primario, se debe inicialmente proteger el primario (TBSCl) y luego se protegerían los otros hidroxilos con TBSOTf en presencia de bases tales como 2,6-lutidina, trietilamina (TEA), etildiisopropilamina o piridina (Py). El TBSOTf se prepara fácilmente a partir de ácido triflico (CF3SO3H) y TBSCl.

Desafortunadamente se presentan reacciones colaterales: Las cetonas se

convierten en enolsilileteres (capitulo 9) en las mismas condiciones en las que se protege el OH, por lo tanto es conveniente proteger los carbonilos (aldehídos y cetonas) presentes en la molécula.

La desprotección se logra en medio ácido acuoso, al igual que los TES, condiciones en las cuales los grupos protectores como TBDPS y los TIPS permanecen inertes.

Incluso el PPTS (tosilato de piridinium)/MeOH hidroliza el TBS, sin

desproteger el TMS

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Selectividad

Es posible proteger-desproteger un GP en presencia de otros GP, simplemente con la selección del reactivo apropiado, por ejemplo: CF3COOH acuoso, permite la ruptura del TBS menos impedido.

HF/MeCN: compatible con éteres, tiocacetales, bueno para TBS de

alcoholes alílicos primarios

Otro Agente desprotector selectivo, muy empleado es el TBAF (floruro de

tetrabutilamoniun), el cual se consigue como un hidrato, higroscópico, costoso y muy básico por lo que a veces genera reacciones de eliminación. Se le suele emplear en THF y con tamiz molecular, el cual elimina el agua y lo convierte en una especie mas reactiva.

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TBDPS (ter-BUTILDIPHENYLSILILETERES).

Más estable que el TBS frente a la hidrólis en medio ácido. Más estable frente a muchos reactivos que son incompatibles con el TBS. Soporta las reducciones con DIBAL, estable frente a AcOH (80%), que hidroliza los éteres de Tritilo, THP y TBS. Estable en CF3COOH/THF, condiciones en las que se desprotegen los acetales de bencilideno.

Los éteres del TBDPS se desprotegen en las mismas condiciones que las utilizadas para el TBS, por ejemplo, TBAF-THF, HF-MeCN, ó HF-Py-THF. En general se requieren mayores tiempos de reacción, por lo que la eliminación del grupo TBS en presencia del TBDPS es bastante común. TIPS (TRIISOPROPILSILILETER)

Su gran tamaño permite proteger alcoholes primarios en presencia de secundarios en un amplio rango de condiciones. Son más estables que los TBS y los TBDPS frente a la hidrólisis básica y a nucleófilos fuertes, pero menos estables que los TBDPS frente a la hidrólisis ácida. Igualmente son inertes frente a bases fuertes como el t-BuLi.

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Generalmente se emplean como reactivos el TIPSCl ó TIPSOT en medio básico (imidazol, DMAP ó 2,6-lutidina) y DMF ó cloruro de metileno como solvente. La desprotección se efectúa como con los TBS pero son necesarios tiempos de reacción más prolongados. e). Como éteres de bencilo

Puesto que los éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de extrañar que muchos de ellos se empleen como grupos protectores.

Sin embargo, la inercia química de los éteres es un inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desprotección obliga, en muchos casos, a la utilización de condiciones de reacción muy drásticas. Es por ello que, en la práctica, el número de tipos de éter que se emplean como protectores de alcoholes se ve notablemente reducido. Uno de los éteres más empleados en el proceso de protección de alcoholes es el bencil éter (ROBn).

La etapa de protección se consigue por ionización previa del alcohol, por ejemplo con NaH (incompatible con GF sensibles a bases), seguida de ataque SN2 del alcóxido generado sobre bromuro o cloruro de bencilo.

Ejemplo:

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Para sustratos sensibles al NaH que contienen esteres, amidas y epóxidos fundamentalmente, se utiliza 2,2,2-tricloroacetimidato en lugar de bromuro de bencilo (BnBr) en medio ligeramente ácido.

Selectividad Se protegen los alcoholes primarios, frente a los secundarios

Los benciléteres son muy populares porque conjugan una gran facilidad de introducción, una gran inercia química, y una gran quimioselectividad en la etapa de desprotección. La desprotección se efectúa en condiciones neutras, y a temperatura ambiente, mediante una reacción de hidrogenolisis catalítica con Pd/C, aunque en algunos casos se puede emplear HBr en AcOH como solvente.

OMe

OBn OMe

Pd-C, EtOH

H2

OMe

OH OMe

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f). Como metil éteres Se les emplea con alcoholes relativamente impedidos aunque su mayor

utilidad se presenta en la proteccion de fenoles. Se desprotegen en condiciones drásticas, por lo que son incompatibles con muchos GP. Se utiliza como agente metilante el MeI, diazometano (CH2N2) y el alcohol se hace reaccionar inicialmente con una base (NaH) o K2CO3 para los fenoles.

La desprotección se logra con: a) TMSI (ioduro), en CHCl3, CH2Cl2 ó CH3CN b) BBr3/CH2Cl2 (más común) c) Ácido de Lewis/nucleófilo blando (BBr3/Me2S)

g). Protección como ésteres

Los esteres (conjunto ortogonal de GP) constituyen un método barato y eficaz para la protección del grupo hidroxilo en reacciones de oxidación, formación de péptidos y formación de glicósidos (azucares).

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La desprotección se realiza mediante solvolísis básica. Existen un gran No de esteres disponibles que pueden utilizarse como GP

(acetatos, pivaloatos, benzoatos, etc). Limitaciones por su reactividad frente:

1. a la sustitución por nucleófilos fuertes (ej. reactivos de Grignard) 2. a la reducción (hidruros metálicos) y similares 3. reacciones de hidrólisis.

Los acetatos, benzoatos y pivaloatos son muy apreciados puesto que pueden

ser utilizados en un amplio rango de condiciones sintéticas, especialmente los acetatos y los benzoatos ya que pueden eliminarse con K2CO3 ó NH3 en MeOH.

Los pivaloatos pueden requerir para su hidrólisis condiciones básicas muy fuertes (KOH/MeOH) incompatibles con otros grupos funcionales como TBS etc, en esos casos se utiliza LiAlH4, i-Bu2AlH, o KBHEt3.

4.3.4. Protección de dioles.

Los alcoholes vecinos (dioles 1,2 o 1,3) se protegen generalmente en forma de dioxolano (anillo de 5 miembros) o dioxanos (anillo de 6 miembros). La reacción de un diol 1,2 con una cetona o con 2-metoxipropeno conduce a la formación de un dioxolano, mientras que para un diol 1,3 se produce un dioxano.

En algunos casos la formación de dioxolanos o dioxanos conlleva la formación de un nuevo centro estereogénico, bien con selectividad total o bien formándose los dos diastereómeros posibles. Puesto que este nuevo centro desaparece en la desprotección, el uso de estos grupos protectores no debería constituir un problema.

Otros GP de dioles de interés son: carbonatos cíclicos y boronatos cíclicos.

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R1

OH

OH

R2

R3 R4

O

cat. H+R1

R2

O

O R4

R3

1,3-dioxolano

El mecanismo cuando se emplea de 2-metoxipropeno es el siguiente:

a). Isopropiliden acetales (reacción entre el diol y acetona).

Se emplean para la protección de 1,2 y 1,3 dioles. Se preparan fácilmente y son estables en la mayoría de condiciones de reacción, excepto a medios ácidos fuertes y ciertos ácidos Lewis. Formación: Diol + acetona seca ó 2-metoxipropeno + catalizador ácido

SO3HO

Ácidos típicos: PTSA, TsOH y CSA (ácido camforsulfonico)

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Las condiciones de reacción requieren un sistema de deshidratación para

eliminar el agua que se produce, por ejemplo un tamiz molecular, CuSO4 o una trampa Dean-stark.

Los acetonidos, se hidrolizan fácilmente mediante cualquiera de las siguientes opciones:

a) acético-agua b) trifluoroacético-agua c) HCl-THF d) Resina intercambiadora Dowex.

Los 1,2-dioxanos se hidrolizan antes que los 1,3-dioxolanos.

Mecanismo de ruptura en medio ácido:

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b). Como benciliden acetales.

Reacción entre el benzaldehído y el diol. GP típicos en la química de carbohidratos. Resistente a muchas bases fuertes, oxidantes suaves, hidruros metálicos (en ausencia de un ácido de Lewis). Atacables por ozono o NBS (N-bromo succinimida). Sufren hidrogenolisis en presencia de Pd ó Pt. Pueden romperse reductivamente para dar un ROH y un éter bencílico. Formación:

a) El diol reacciona con benzaldehído en presencia de un ácido de lewis por ejemplo ZnCl2

b) El diol reacciona con el dimetilacetal del benzaldehído en presencia de un catalizador ácido.

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Hidrólisis:

a) La hidrogenolisis catalítica los rompe dando el diol y tolueno. Se hidrogenan más lentamente que los benziléteres y las olefinas.

b) Hidrólisis catalizada por ácidos:

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c) Ozonolisis:

4.3.5. Protección de aminas

El par electrónico libre situado sobre el átomo de nitrógeno de las aminas es el responsable de su nucleofilia y basicidad. Una de las formas de ocultar estas propiedades es su conversión en compuestos en el que el par electrónico del nitrógeno esté conjugado con un grupo electrón-atrayente.

La conversión de aminas en amidas como grupo protector, puede, a priori, ser una buena solución, sin embargo la hidrólisis de las mismas hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que podrían afectar a otros grupos funcionales presentes en la estructura. Por lo tanto se utilizan uretanos en lugar de amidas. Los más empleados son el benciloxicarbonilo (CBz) y el t-butiloxicarbonilo (Boc ó BOC).

Los Boc son muy resistentes a medios básicos gracias al enorme

impedimento estérico que tiene su carbonilo. Se sintetizan a partir del anhídrido del Boc (Boc2O) en lugar del cloruro ya que este es muy inestable.

La ventaja de estos grupos protectores es que pueden eliminarse quimioselectivamente en condiciones suaves de acidez o hidrogenolisis.

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En ambos casos se genera un ácido carbámico inestable que se

descarboxila in situ dando lugar a la amina libre y CO2 que se desprende del medio de reacción, aumentando drásticamente el rendimiento. Ejemplo:

En la síntesis de un tetrapéptido, the american pharmaceutical company, encontró casualmente que el dipéptido entre el ácido aspartico y el metil ester de la fenil alanina era 200 veces mas dulce que la glucosa, al cual se le denomino aspartame y se le comercializo bajo el nombre de nutrasweet ®.

Inicialmente se protege la amina del ácido aspartico como Cbz y se forman los esteres de bencilo, de los cuales solo uno de ellos (el que esta bajo el mayor efecto inductivo del uretano) es hidrolizado (rxn quimioselectiva). El ácido libre se esterifica con 2,4,6 triclorofenol y se hace reaccionar con el metil ester de la fenilalanina, que a pH básico genera la amida (quimiselectividad termodinámica) (pagina 65). Finalmente la reacción de hidrogenolisis produce el aspartame.

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Fmoc

Un tercer grupo protector que se desarrolló bajo esta misma idea (resonancia del par electrónico de la amina) son los Fmoc (Fluorenil metiloxicarbonilo) que tiene una susceptibilidad inversa a los Boc y los Cbz, es decir, resisten medios ácidos y se hidrolizan en medios básicos (Et3N). La razón de este comportamiento radica en el alto impedimento estérico que ejerce la porción del fluorenil y a la elevada acidez del protón de esta (pKa ~ 25)

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Desprotección:

La protección de aminas secundarias se logra mediante la bencilacion con

BrBn en medio básico generando una amina terciaria altamente impedida que resiste bases fuertes que la eventualmente la podrían desprotonar obligándola actuar como un nucleófilo fuerte. La desprotección se logra mediante hidrogenolisis.

En el siguiente ejemplo, se pone de manifiesto la utilidad de este grupo protector en la síntesis de un derivado del salbutamol (antiasma). Como se observa, existe en la molécula 3 protones ácidos (rojo) que presentarían reacción ácido-base con el Grignard de metilo (CH3MgBr, base fuerte) generando productos no deseados. Por lo que se protegió al menos dos de ellos y el tercero, por fortuna, no reacciono con el organometálico. La síntesis es una disciplina netamente experimental, nada esta escrito ¡

Resumen grupos protectores

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GRUPO PROTECTOR ESTRUCTURA PROTEGE RESISTE REACTIVO DESPROTEC. Acetal (dioxolano)

Aldehídos y cetonas

Nucleófilos y bases

OHHO, H+

H2O, H+, cat

Trialquilsilil Alcoholes en general

Nucleófilos bases C o N

R3SiCl, base H+, H2O, F-

Tetrahidropiranil (THP)

Alcoholes en general

Bases fuertes

H+, H2O

Metoximetil éter (MOMO)

Alcoholes en general

Bases fuertes

Cl OCH3

H+, MeOH

Bencil éter (OBn) Alcoholes en general

Casi todo NaH, BnBr H2, Pd/C o HBr

Metil éter (ArOMe)

fenoles Bases NaH, MeI o (MeO)2SO2

BBr3, HBr, HI, Me3SiI

1,2-Dioxolano

1,2-dioles Bases 2-metoxi-propeno, TsOH, DMF

HCl, H2O, MeOH

1,3-Dioxano 1,3-dioles Bases PhCHO, ZnCl2

H+, H2O calentamiento

Bencil amina (NBn)

aminas Bases fuertes

BnBr, K2CO3 H2, Pd/C

Cbz (OCOBn)

aminas Electrófilos BnOCOCl HBr, AcOH o H2,Pd/C

Boc (OCOBu-t)

aminas Electrófilos (t-BuOCO)2O, base

H+, H2O

Fmoc O

OR

NHH

aminas Electrófilos Fmoc-Cl Base (amina)

t-Butil ester (CO2Bu-t)) Ácidos carboxílicos


Isobuteno, H+ H3O+

Bencil ester (CO2Bn)

Ácidos carboxílicos


BnBr, base H2, Pd/C

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