GUÍA PARA EL DIAGNÓSTICO, SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE FABRY · 2013-10-25 ·...

MEDICINA - Volumen 73 - Nº 5, 2013482

ARTÍCULO ESPECIAL MEDICINA (Buenos Aires) 2013; 73: 482-494

ISSN 0025-7680

GUÍA PARA EL DIAGNÓSTICO, SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE FABRY

CONSENSO DE MÉDICOS DE AADELFA* Y GADYTEF**PABLO NEUMANN1#; NORBERTO ANTONGIOVANNI2#; ALEJANDRO FAINBOIM3#; ISAAC KISINOVSKY4#;

HERNÁN AMARTINO5; GUSTAVO CABRERA6; SERGIO CARMONA7; ROMINA CECI8;ALBERTO CICERÁN9; MARTÍN CHOUA10; GRISELDA DOXASTAKIS11; SONIA DE MAIO9;

ROBERTO EBNER12; ANA MARÍA ESCOBAR12; GUSTAVO FERRARI12

MARIANO FORRESTER12; NORBERTO GUELBERT13; PAULA LUNA14; CINTHIA MARCHESONI12;FRANCISCA MASLLORENS15; JUAN POLITEI9; RICARDO REISIN12; DIEGO RIPEAU15;

PAULA ROZENFELD8; GRACIELA SEREBRINSKY16; ANA LÍA TARABUSO17; JUAN TRÍPOLI3.

1Hospital Italiano de La Plata, 2Instituto de Nefrología, Pergamino, Provincia de Buenos Aires, 3Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Buenos Aires, 4Sanatorio Urquiza, Quilmes, 5Hospital Universitario Austral, Pilar, 6Grupo Médico Del Viso,

Provincia de Buenos Aires, 7Instituto de Neurociencia de Buenos Aires, 8LISIN, Laboratorio Diagnóstico La Plata, 9Hospital General de Agudos Juan A. Fernández, Buenos Aires, 10Centro de Nefrología, Tucumán, 11Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular, Posadas, Misiones, 12Hospital Británico, Buenos Aires, 13Hospital de Niños, CEMECO, Córdoba, 14Hospital

Alemán, Buenos Aires, 15Hospital Posadas, Haedo, Provincia de Buenos Aires, 16Laboratorio de Biología y Patología Molecular, Buenos Aires, 17Centro Médico CEAL, Trelew, Chubut

*AADELFA: Asociación de Estudios y Difusión de las Enfermedades Lisosomales **GADYTEF: Grupo Argentino de Diagnóstico y Tratamiento de la enfermedad de Fabry

# Coordinadores de la guía

Resumen La enfermedad de Fabry es un trastorno de almacenamiento lisosomal hereditario ligado al cromo somaX,ocasionadoporeldéficitde laenzimaalfagalactosidasaA.Elconocimientosobreestapatología, y en particular su manejo médico, ha progresado notablemente en la última década, incluyendo el desarrollodesutratamientoespecífico.Lapresenteguíafuedesarrolladaporprofesionalesmédicosdediversasespecialidades involucradosen laatencióndepacientesconenfermedaddeFabry.Ladiscusiónyanálisisdelasevidenciascientíficasdisponibles,sumadoa laexperienciadecadaunode losparticipantes,hapermitidodesarrollar los conceptos vertidosenestaguía conel objetivodebrindarunaherramientaútil para todos losprofesionalesqueasistenapacientesconenfermedaddeFabry.

Palabras clave:enfermedaddeFabry,guía,diagnóstico,seguimiento,terapiadereemplazoenzimático

Abstract Guidelines for diagnosis, monitoring and treatment of Fabry disease. Fabry disease is an X-linkedhereditarylysosomalstoragedisordercausedbydeficiencyoftheenzymealpha-galactosidaseA.Knowledgeaboutthisdisease,anditsmedicalmanagement,hasmaderemarkableprogressinthelastdecade,includingthedevelopmentofitsspecifictreatment.ThisguidewasdevelopedbymedicalprofessionalsfromvariousspecialtiesinvolvedinthecareofpatientswithFabrydisease.Thediscussionandanalysisoftheavailablescientificevidence,coupledwiththeexperienceofeachoftheparticipants,hasallowedustodeveloptheconceptsincludedinthisguideinordertoprovideausefultoolforallprofessionalswhocareforpatientswithFabrydisease.

Key words:Fabrydisease,guide,diagnosis,monitoring,enzymereplacementtherapy

Recibido: 14/XII/2012 Aceptado: 1/VII/2013

Dirección postal:Dr.PabloNeumann,HospitalItalianodeLaPlata,Calle51entre29y30,1900LaPlata,BuenosAires,Argentina.Fax:(54-221)4535000 e-mail:[email protected]

Motivosparalarealizacióndeunaguíadeconsensoparaeldiagnóstico,elseguimientoyel tratamientodepacientes con enfermedad de Fabry en la Argentina

Enlaúltimadécada,conlosavanceslogradosen laatencióndelaenfermedaddeFabry,ygraciasaladve-nimientodetratamientosespecíficosparaestapatología,

han surgido cambios importantes en la forma de concebir la enfermedad.Quienestrabajamosenestasguíasconside-ramosqueesimportanterealizarunarevisiónactualizadadelainformacióncientíficadisponible,alaluzdeloscono-cimientosactualesyenbasealaexperienciaacumuladaenelmanejodelospacientesconenfermedaddeFabry.

Objetivo

Acercar a la comunidad médica el conocimiento de una enfermedadraraydifícildeidentificar,atravésdepautas

GUÍA 2012 SOBRE ENFERMEDAD DE FABRY 483

sugeridasparaeldiagnóstico,elseguimientoyeltrata-mientodelaenfermedaddeFabry.

Introducción a la enfermedad de Fabry

Definición

La enfermedad de Fabry (EF) es una enfermedad lisosomal ligadaalcromosomaX,causadaporeldéficitdelaenzimaalfa-galactosidasa A, que puede afectar tanto a hombres comoamujeres.Secomportacomounaenfermedadcró-nica,multisistémicayprogresiva,quedeterioralacalidaddevidaydisminuyelasupervivenciadelpaciente(historianaturaldelaenfermedad).Secaracterizaporeldepósitodeglobotriaosilceramida(Gl3oGb3)endiferentesórganosytejidos,siendofrecuentelaafectaciónenlapiel,elaparatodigestivo,lacórneay,conmayorgravedad,enelsistemanervioso,elcorazónyelriñón.

Incidencia

LaenfermedaddeFabrypresentaunaincidenciaaproxi-madade1cada117000nacidosvivosy1cada40000hombres y es una de las enfermedades de depósitolisosomalmásfrecuentes1.Secreequelaincidenciaesmayorquelaqueseestima.Laidentificacióndevariantesde inicio tardío sugiere que esta enfermedad lisosomal tratableesinclusomásfrecuente.Independientementedela incidencia de la α-GalAdeficienteydelaenfermedaddeFabrysintomáticaendiferentespoblaciones,laelevadaincidenciaobservadaenestudiosrealizadosenreciénna-cidos,juntoconlaevaluaciónolaidentificacióncontinuadadel fenotipo de inicio tardío en pacientes con afecciones cardíacas,accidentescerebrovascularesyenhemodiáli-sis,indicaquelaprevalenciadelfenotipodeiniciotardíode esta enfermedad pan-étnica es mayor a la estimada anteriormente2.Recientemente,sehadescubiertoquesuprevalenciaesmayorenpacientessometidosahemodiá-lisis, pacientes jóvenesconaccidente cerebrovascular(ACV)oconhipertrofiaventricularizquierda(HVI)deorigendesconocido,encomparaciónconlapoblacióngeneral3.

Herencia

La enfermedad de Fabry es un trastorno hereditario de transmisiónligadoalcromosomaXysugenselocalizaenlabandaXq22.1delbrazolargodelcromosomaX.Sibien las mujeres (denominadas antiguamente portadoras) puedenpresentarunaformaflorida,comoconsecuenciade la inactivación no aleatoria del cromosomaX, enoportunidades los síntomas propios de la enfermedad queexperimentansuelenserpocos.LasmujerestienenunodelosdoscromosomasXinactivadosentodassuscélulas.Enprincipio, ocurrede formaaleatoria, por lo

queel cromosomaXpaternodebería estar inactivadoen el 50% de las células y el cromosoma X materno en elotro50%.Sedesconocenlosmotivosporloscualesestonosiempresucedeyexisteunainactivaciónprefe-rencialdeunodelosdoscromosomas.Deestemodo,sielcromosomapreferentementeinactivadonollevaelgenconlamutación,lamujertendráelgenmutadoenelcromosomaXactivoenlamayoríadesuscélulasy,porlotanto,presentarásignosysíntomasclínicospatogno-mónicosde laenfermedad.Enelcasode losvaroneshemicigotas,seobservaunaaltapenetración,aunqueconampliasvariacionesintraeinterfamiliaresenlaexpresiónfenotípicadeldefectoenzimático(Fig.1).

Mortalidad

LainsuficienciarenaleralacausademuerteprimariaenlospacientesconenfermedaddeFabry;previoaladveni-miento del tratamiento dialítico, la edad media de muerte era41años.Enlaactualidad,ladiálisisyeltratamientofarmacológicoantiproteinúricohanlogradollevarlaedaddemuertea55añosenel50%delospacienteshemicigotas.

Estaaseveraciónresultadelanálisisdeunadelasdosbases de datos internacionales de pacientes con EF: la Fabry Outcome Survey(FOS).Delanálisisresultaquelacausademuertemásfrecuenteenlospacientesfalleci-dosantesdelaño2001eralarenal,conunaprevalenciadel 31%4.EnunestudiorecienteMehtaet al.analizaronlas causas de muerte de los pacientes enrolados en la FOSenelperíodocomprendidoentre2001y2007.Losautoresreportaronquelacausademuertemásfrecuentefuelacardiovascular,queestuvoenelordendel34%enlos hombres y del 57% en las mujeres5. Seobservaronresultados similares en el Fabry Registry.Paraagostode2 008, se habían reportado 75 muertes en 1422 hombres

Fig.1.–PatróndeherenciaenlaenfermedaddeFabry.ElgenresponsabledelaenfermedaddeFabryselocalizaenelcromosomaX.Porlaformaenqueseheredalaenferme-dad, los hombres, que tienen un único cromosoma X, no pueden transmitir lacondiciónasushijos.Sinembargo,todaslashijastendránunacopiadelgendefectuoso.Lasmujeres tienen dos cromosomas X, uno de los cuales tendrá una copia del gen defectuoso. Lasmujeres conenfermedad de Fabry tienen una probabilidad del 50% de transmitir el gen defectuoso a su descendencia, indepen-dientementedequeseaniñooniña.


y12muertesen1426mujeres.Enel40%yel41%deloscasos, respectivamente, lacausahabíasidocardio-vascular,mientrasqueel8%delasmuertessedebióaunacausarenal.Lamayoríadelospacientes(57%)quefallecieronporcausacardiovascularhabíarecibidoterapiadereemplazorenalanteriormente.Losautoresconcluyenque la mayoría de los pacientes que fallecieron presenta-ban serio compromiso cardíaco y renal, y que habían sido diagnosticados en forma tardía6.Estegiroobservadoenlacausa principal de muerte, aparentemente responde a la mejoría de los cuidados de estos pacientes y, en especial, altratamientodereemplazorenal.

¿Cómo debe hacerse el diagnóstico de la enfermedad?

Actividad enzimática

EldiagnósticodefinitivodelaenfermedaddeFabryenvarones se establece al demostrar la deficiencia o laausenciadelaactividaddelaalfa-galactosidasaA(EC3.2.1.22)en leucocitosaisladosdesangreperiféricaocultivo de fibroblastos7. La determinación enzimáticapuede también realizarseengotasdesangresecaenpapeldefiltro, locualposibilitaelenvíodemuestrasadistancia,eldiagnósticoretrospectivoyeltamizajepobla-cional8.Noobstante,siengotasdesangreseobtieneunresultadoanormal,estesedebeconfirmarenleucocitosofibroblastos.Porotrolado,debidoaqueenmujereslaactividadenzimática de la alfa-galactosidasaApuedepresentarvaloresreducidosonormales,esteensayonoesdeutilidadysedeberecurriralestudiogenético.

Diagnóstico prenatal

Eldiagnósticoprenatalpuederealizarseenmujeresenmuestrasdevellosidadescoriónicasobtenidasapartirdelasemana11degestaciónoencultivodecélulasdellíquidoamnióticoobtenidasapartirdelasemana16deembarazo9.Todoestudioprenataldebeserconfirmadoluegodelpartoenelreciénnacido.

Diagnóstico molecular

ElestudiodelasecuenciacodificantedelgenGLAparaidentificarlamutaciónpatogénicaenunvarónesunensayodiagnósticocomplementario.Laidentificacióndelamuta-ciónresultaparticularmenteútilparaelestudiofamiliary,deestemodo,constituyeelensayoconfirmatorioenmujeres.

Cuando el caso índice sospechoso es una mujer, el diagnósticoseconfirmamediantelasecuenciacompletadelgenGLA.Dichoestudiopuedesernoconcluyente,yaqueunpequeñoporcentajedelasmutacionesenFabryesindetectablemedianteestemétodoanalíticoutilizado;

por ejemplo, inversiones, duplicaciones, omutacionesintrónicasoenelpromotor.

Ladeteccióndelamutaciónpatogénicaproveeinfor-maciónquepodríaserrelevanteparapredecirlagravedaddelaenfermedadendeterminadasfamilias.

Globotriaosilceramida (Gb3) y liso Gb3

TantolaGb3comolaliso-Gb3seencuentranelevadasenpacientesvaronesconenfermedaddeFabryclásica,peropuedenestarlevementeaumentadasonormalesenpacientesconvariantestardíasoenheterocigotas10-12.

También,sepuedenanalizarinclusionesdeGb3endistintostejidos,comobiopsiadeconjuntiva,pielyriñón,medianteinmunohistoquímicaomicroscopíaelectrónica.

Ladeteccióndeestosmetabolitosresultadeutilidadparademostrar laexistenciadealteración tisularanteunapre-suncióndiagnóstica;sinembargo,noconstituyenelmétodoconfirmatorio.EstosestudiospuedenservaliososenmujeresconfuertepresunciónclínicadeFabryenloscasosenlosquenohayunpacienteíndicevarón,cuandosedetectaunanuevamutaciónnocategorizadacomopatogénicaobenignaycuan-donosedetectanmutacionesenlasregionescodificantes.

Manifestaciones clínicas, estudios complementarios y seguimiento de la enfermedad de Fabry por especialidad

Manifestaciones clínicas de la enfermedad

La enfermedad de Fabry es un trastorno clínicamente heterogéneoqueproduceunaampliavariedaddemani-festaciones.Estasmanifestacionesclínicassuelenobser-varseporprimeravezenlaniñezoenlaadolescencia.Adiferencia de los hombres, en las mujeres los síntomas pueden observarsemás tarde. Tanto en los hombrescomo en las mujeres, las complicaciones renales, car-díacas y cerebrovasculares pueden causar lamuerteprematura.EnpacientesconenfermedaddeFabry, lasupervivenciaestádisminuidaaproximadamente20añosenelhombrey10añosenlamujer(Fig.2).

Aunquelossíntomassuelenmanifestarseenlaniñez,eldiagnósticosueleserdifícilyporlogeneralexisteunretrasoentreeliniciodelossignosysíntomasyeldiagnóstico.Estos signos y síntomas comprenden dolor, angioquerato-mas,edemas,anomalíasauditivas,alteracionesenlavista,hipo/hiperhidrosisytrastornosgastrointestinales(Tabla1).

Diagnóstico y seguimiento por especialidad

Neurología

En la enfermedad de Fabry, las manifestaciones neuro-lógicastienenunavariabilidadqueabarcadesdeeldolor


neuropáticotempranoeincapacitantehastaelaccidentecerebrovasculartardíoygrave.

Manifestaciones tempranas

Eldolorneuropático(acroparestesias)escaracterísticodelaenfermedad.Elpaciente lodescribecomo fulgurante,consensacióndeardor,quemazón,pinchazosodehormi-gueoaniveldemanosy/opies;esbilateralydeintensidadmoderadaacrisisdedolorgrave.Estassedesencadenancaracterísticamenteduranteelejercicio,lafiebreyloscam-bios de temperatura ambiente13-16.Eldoloresexpresióndeunaneuropatíadefibrasfinas17-21.Enoportunidades,eldolortambiénselocalizaanivelarticulargenerandoerroresdiag-nósticosqueretardanlaidentificacióndelaenfermedad22.Elexamenneurológicoesinicialmentenormalynorespondeaanalgésicoscomunes.Elelectromiograma (EMG)y lavelocidaddeconducciónnerviosasonnormales.También,enformatemprana,sedansíntomasdisautonómicosanivelgastrointestinal (diarrea y dolor abdominal, cólicorecurrente,náuseas, saciedad temprana, vómitos, constipación) osistémicos(hipooanhidrosis,excepcionalmentehiperhidro-hipooanhidrosis,excepcionalmentehiperhidro-sis,hipertermia,intoleranciaalfríoy/oalcalor,alteracióndelavariabilidaddelafrecuenciacardíaca)14, 23, 24.

Manifestaciones tardías

Conelcorrerdelosaños,seobservalapersistenciadeldolorneuropáticoyladisautonomía(alossíntomasanteriores se suma el déficit de la vasorreactividadcerebral: síncope, ortostatismo) y el compromiso del sistema nervioso central en forma de ataques cere-brovasculares isquémicos (transitorio o infarto) y/ohemorrágicos25.Estecompromisopuedesersilenteyaparecer como hallazgo en resonanciasmagnéticasnucleares (RMN) cerebrales, con o sin presencia de dolicoectasiavascular26-31.

Exámenes complementarios

EstudioselectrofisiológicosQST,Quantitative Sensory Testing (estudio sensitivocuantitativo): evalúa independientemente los umbralesdelasfibrassensitivasfinasygruesas.Eselestudiodeelecciónparaestavaloración17, 21.

Examenelectromiográficoyvelocidaddeconducción:habitualmente normal.No evalúa fibras finas.Son deenormevalorparadescartarotrasneuropatíassobrea-gregadas (diabetes o urémica), pero no ayudan en el diagnósticoespecíficodelaneuropatíadefibrasfinasdelaenfermedaddeFabry.

ImágenesResonanciamagnéticacerebralconvencional(secuenciasT1-T2-FlairyGRE):permitever lesionestantotempra-

Fig. 2.– Progresión natural de la enfermedad de Fabry. LaenfermedaddeFabryclásica,aunqueclínicamentehete-rogénea, suele ser una enfermedad de progresión lentaen la que los signos y síntomas cambian a medida que el pacientecrece.Laexpectativadevidasuelereducirsetan-to en hombres como en mujeres, y las principales causas demuerte son insuficiencia renal, enfermedad cardíacaoaccidentecerebrovascular.GL-3:globotriaosilceramida

Grupo Etario Signos Y Síntomas

Niñosyadolescentes •dolorneuropático

(antesdelos18años) (acrodisestesiasycrisisdeFabry)

•anormalidadesoftalmológicas

(córneaverticillatayortuosidades

envasosretinianos)

•discapacidadesauditivas

•hipoy/ohiperhidrosis

•hipersensibilidadalfríoyalcalor

•trastornosgastrointestinalesydolor

abdominal

•letargiayfatigaanteactividadfísica

•angioqueratomas

•signostempranosdeafectación

cardíacaorenal(p.ej.:microalbumi-

nuria, proteinuria, alteraciones de

ritmocardíaco,etc.)

Adultosjóvenes •cualquieradelaanteriores

(18a30años) •proteinuriayenfermedadrenal

progresiva

•cardiomiopatía

•accidenteisquémicotransitorio,ACV

•dismorfismofacial

Adultosmayores •empeoramientodecualquieradelos

(despuésdelos30años) anteriores

•insuficienciarenalprogresivao

terminal(diálisisotrasplante)

•insuficienciacardíaca(p.ej.:hiper-

trofiaventricularizquierda,disnea,

arritmia, angor)

•accidenteisquémicotransitorio,ACV

ACV: accidente cerebrovascular

TABLA1.–Signos y síntomas de la enfermedad de Fabry de acuerdo con la edad


nas como tardías. La tomografía axial computarizadasolamente tiene utilidad como estudio inicial en caso de déficitfocalagudo.

El territorio vascular puede evaluarse con angio-resonanciadevasosintracraneales26, 27, 30.

OtrosEco Doppler transcraneano32.Resonancia magnética cerebral con secuencias tem-

pranas(espectroscopia,mapadecoeficientededifusiónaparente,tensióndifusión)33.

Escala de dolor Brief Pain Inventory:escalautilizadaparavalorareldolorensumáximaexpresiónoenprome-dio.Estaescalaesdesumaimportanciaenelseguimiento(comparativo)34.

Escaladecalidaddevida:lasmásutilizadasparalaenfermedaddeFabrysonEQ5DySF3635.

OtrosestudiosnoutilizadoshabitualmentesonSSR(Sympathetic Skin Response),QSART(Quantitative Su-domotor Axonal Reflex Test) y las biopsias de piel (con cuantificacióndeterminaleslibres).

Tratamiento

Medidas generales: tratamiento del dolor con analgé-sicos,antiinflamatorios,carbamazepina,gabapentinaopregabalina36, 37.

En el caso de la hipoacusia súbita estarían indicados los corticoides.

Enpacientesconvértigo graveoincapacitanteestáindicadalabeta-histina.

Para tratar los síntomas gastrointestinales son comu-neslosanti-espasmódicos,losreguladoresdeltránsitoylosantidiarreicos.

Específico: TREante la presencia de compromisoneurológico.LaTREdebería iniciarse idealmenteantesíntomastempranos,enpacientescondolorneuropáticoo con signos de disautonomía, y tardíamente para el caso designosclínicosoestudiosporimágenespatológicosquedemuestrenenfermedadcerebrovascular38-40.

Estudios complementarios como el Doppler transcra-neanoanormal(disminucióndelasvelocidadesdeflujoy/oausenciadelavasorreactividadCerebral)oelTestde cuantificación sensitivo (QST) anormal podrían serindicativosdeTREenciertoscasos.

Seguimiento (Tabla 2)

Cardiología

EnlaenfermedaddeFabry,lacardiopatíasecaracterizaporlapresenciadehipertrofiaventricularizquierda(HVI)ylaprogresiónainsuficienciacardíaca41-44.Sonfrecuenteslas alteraciones del ritmo cardiaco (arritmias) y representa la principal causa de muerte5.

Manifestaciones tempranas

Las manifestaciones tempranas se dan antes de los 35 añosysecaracterizanportrastornosdelaconducciónconbradicardia,bloqueosyalteraciónenelintervaloPR(corto).Alavez,puedeobservarseHVIque,generalmen-te,esasintomática41.

Manifestaciones tardías

Síntomas

Posteriormente, aparecen cuadros anginosos con disnea, palpitaciones,mareosysíncope.Puedenapareceredemasenmiembrosinferiorescomoconsecuenciadefallocardiaco.

Signos

LaHVIcondicionadisfuncióndiastólicadelventrículoizquierdoparaluegoprogresarafallosistólico.Progre-sanlostrastornosdeconducciónyalteracionesdelarepolarizaciónventricular izquierda.Tambiénpuedenobservarsevalvulopatías,especialmenteinsuficiencias,ydilatacióndelaraízaórtica.

Basal 6 meses Anual a determinar

Examenfísico X X XResonancia Magnética X XTestdecuantificación X Xsensitiva(QST) Escalas de dolor X X(VAS,BPI)ycalidaddevida Doppler transcraneano, XPET, SPECT y Biopsia de piel

En la columna “a determinar” se colocan los estudios que se indicarán o repetirán según el criterio médico, o en el caso que el estudio previo resultara patológico.

TABLA2.–Seguimiento de la enfermedad de Fabry en neurología


Exámenes complementarios

ECGde12derivaciones (depreferenciaconmediciónautomáticadeparámetros)

MedicióndeíndiceyproductodeSokolovylasumatoriaysuproductodelasamplitudesdelQRSde12derivaciones.

Telerradiografíadetórax,frenteyperfil.Ecocardiograma en modo M y BMedir espesores de la pared posterior y del septum

interventricularÍndicedemasaventricularizquierda(IMVI)utilizando

lafórmuladeDevereuxMedicióndediámetroscavitariosFraccióndeeyecciónMediciónderaízaórticayaortaascendente.Doppler pulsado y continuoEvaluarpatróndellenadoventricularizquierdoPresenciadeinsuficienciasvalvularesDoppler tisularValorartiemposdecontracciónyrelajaciónisovolumé-

tricos;velocidadesdecontracciónmiocárdicayrelajación(tempranaytardía).

Deberíarealizarseenlaetapabasalyrepetirsealos6me-ses.Luego,siloshallazgossonnormales,serealizaráunavezporaño.Sisonpatológicos,sedeberíacontrolarcada6mesesenpacientessincardiopatíaevidente(prevenciónprimaria)ounavezporañoenpacientesconcardiopatíaevidente.

Strain Rate

SepuederealizarcomovariantedelDopplertisular.SedeberárealizarunaecocardiografíaDoppleralos6me-sesdelúltimocontrol,sólosiloshallazgosanatómicosofuncionalesasílorequieren.Delocontrario,elcontroldeberealizarseunavezporaño.

Estudio de perfusiónmiocárdica con radioisótoposde reposo y esfuerzoo conapremio farmacológico: arealizarse en pacientes que presentan angor, disnea,alteracionesde la repolarización,disfunciónventricular

sistólicay/otrastornossegmentariosdelamotilidadpa-rietalporecocardiograma.

Tomografía multi-slice coronaria o cinecoronariografía: enloscasosenlosqueelestudiodeperfusiónmiocárdicaodeapremiofarmacológicoresultenpatológicos.

Electrocardiogramaambulatoriode24horasHolter:en los casos que presenten palpitaciones, mareos o síncope,arritmiassupraoventriculares,trastornosdelaconducción.Serecomiendacalcularlavariabilidaddelafrecuenciacardiacacomoexpresióndedisautonomía.

Estudioelectrofisiológico:enloscasosdetrastornosdelaconducción(pre-excitación,bloqueosAVde2°y3°grado), taquiarritmias supraventriculares (taquicardiasparoxísticas, aleteoauricular, fibrilación auricular, etc.)yarritmiasventricularesmalignas.Enpacientesconpa-tologíarespiratoriaocardiópatasgravesdeberealizarsepruebafuncionalrespiratoriaentodopre-operatorio.

Resonancia magnética cardíaca para evaluar ymedirfibrosis.

Tratamiento

Además de lamedicación cardiovascular ymedidasgenerales (dieta, actividad, evitar factores de riesgo)quepudieran ser utilizadaspara el tratamiento de lasarritmias,lacardiopatíaisquémicaylahipertrofiaventri-cularizquierda,lasolapresenciadesignosysíntomasquedemuestrencompromisocardíacoesindicacióndeTerapiadeReemplazoEnzimático42, 44.

Sedebeevaluar lanecesidadde iniciarTerapiadeReemplazoEnzimático(TRE)enformatemprana,antesdel desarrollo deuna fibrosismiocárdica, yaqueéstagenerauncompromisocardiacoirreversible.Además,laTREpierdeefectividadcuandoyasehadesarrolladofibro-sismiocárdica41-44.Porlotanto,esimportanteidentificareste tipo de alteraciones con métodos complementarios, inclusoenpacientesasintomáticos.


Basal 6 meses Anual Bianual A determinar

Anamnesis X X

Examenfísico X X

ECG X X X

RxTórax X X

Eco Doppler X X* X

Funcional respiratorio X X

X*: se deberá realizar una Ecocardiografía Doppler a los 6 meses del último control, sólo si los hallazgos anatómicos o funcionales así lo requieran, si no el control será 1 vez por año.Rx: radiografía

TABLA3.–Seguimiento de la enfermedad de Fabry en cardiología


Nefrología

EnlaenfermedaddeFabry,lanefropatíasecaracterizaporlapresenciadeproteinuriaylaprogresiónainsufi-ciencia renal45.Esmásfrecuenteyprecozenelhombre46.Dehecho,lamitaddelospacientesvaronespresentancompromisorenalalos35añosylatotalidaddeellosalos60años47.Lasmujerestambiénpuedendesarrollarnefropatías(entreel30%yel50%).Sibienseobservaconunafrecuenciamenor,puedetenerigualgravedadqueenloshombres(mujeresendiálisis)48.

El marcador inicial de nefropatía es la microalbuminuria49.

Manifestaciones clínicas

Elcomportamientoclínicoeseldeunaglomerulopatía.Proteinuria: es de rango variable y está presente

inclusodesdelaadolescencia.Clásicamente,apareceenelpacienteadultoyeslaexpresiónmásfrecuentededañorenal.

Hematuriamicroscópica: enmenosdel 20%de lospacientes.

Síndromenefróticocompleto: sibien laproteinuriaconrangonefróticopuededarseenel20%delospa-cientesaproximadamente,raravezapareceunsíndromenefróticocompleto.

En el caso de los pacientes con síndrome nefrítico o rápidodeteriorodelafunciónrenal, debe considerarse la posibilidad de otra etiología o causa sobreimpuesta50-52.

Al igual que en otras glomerulopatías proteinúricas, se creequelapersistenciaylagravedaddelaproteinuriacondicionanlaevolución.

Desde la semiología nefrológica, se pueden hallaredemas(variables),orinaturbiayespumosa.

También puede presentarse como una tubulopatía o puedehabercoexistenciaconelcuadroglomerular.

Isostenuria, síndrome de Fanconi, acidosis tubular renal (cuandonoexiste sospechaalguna, todosestossoncasosdifícilesdediagnosticar).

Esunanefropatíaprogresivaquepuedeevolucionara insuficienciarenalcrónica terminal (IRCT)y,deestemodo,requerirlasustitucióndelafunciónrenal(diálisiso trasplante)53, 54.

Puedenobservarseestadosdehiperfiltraciónglomeru-larantesdelacaídadelfiltradoglomerular(estadioI).

Por lo general, seesperaque la insuficiencia renalprogrese a diálisis alrededor de la cuarta década devida.Esinfrecuenteantesdelos18años,aunquesehandescriptocasosdepacientesde20años.

La mitad de los hombres desarrollan fallo renal estadio IIIalos43añosyalos53añoslamitadseencuentraenestadioV.

Puede haber fallo renal sin proteinuria en el 10% de los hombresyenel30%delasmujeresenestadioIIIdeIRC.

Hipertensiónarterial(HTA)55.

Afecta al 20% de los pacientes. El 60% de lospacientesquedesarrollanHTAtienenunacreatininamayorque1.5mg.

LaHTAesmásgraveamedidaqueprogresalaIRC56.

Diagnóstico

Debe sospecharse enfermedad de Fabry en toda glo-merulopatía y/o tubulopatía familiar con historia familiar de coronariopatía, accidente cerebrovascular (ACV),IRC(diálisisotrasplanterenal)ofallarenalcrónicadeorigen desconocido con manifestaciones características de la enfermedad (angioqueratomas, acroparestesias, hipohidrosis,HVI).

Estudios complementarios

Laboratorio:inicialyenelseguimiento(silafunciónrenales normal, cada 6 meses, para el caso de IRCT según el estadio)

En sangre: hemograma, urea, creatinina, ácido úrico, calcio,fósforo,ionograma.

En orina de 24 horas: creatininuria y proteinuria.Clearancedecreatinina(medidaoestimadaporfórmulaMDRD).

Ante sospecha de tubulopatía, en orina de 24 horas: calcio, fósforo,ácidoúrico,ionograma,etc.

Ecografía inicial: muestra cambios relacionadas con el tiempodeevolución(IRC),odescartaotraspatologías.

Mayor incidencia de quistes parapiélicos que en la poblacióngeneral57.

La repetición y la periodicidadquedana criterio decadacaso.

Biopsia renal (PBR)

Noesnecesariaparaeldiagnósticodelaenfermedad,aunqueesposiblediagnosticarlaatravésdeunaPBRenelestudiodeunaglomerulopatía.Labiopsiapodríareali-zarseparavalorarlapresenciayelgradodecompromisorenal.Eneseúltimocasoaportadatosparaelpronóstico.

Muestra cambios característicos de la enfermedad: microscopia óptica (células espumosas),microscopía electrónica(cuerposlamelaresoconaspectodecebra),depósitodeGB3característicocontincionesespeciales58-60.

Tambiénpuederevelardatosinespecíficos:esclerosisglomerular focal y segmentaria, nefroangioesclerosis (estadiostardíos),dañotubulo-interticial.

Ausenciadetinciónpositivaconinmunofluorescencia.

Tratamiento

Medidasgeneralesquetienenindicaciónsegúnelcaso,entre ellas, dieta hipoproteica y/o hiposódica, balancehidrosalinoconhiperhidratacióny/odiuréticos,utilizacióndeantihipertensivosy/oantiproteinúricos(IECA,ARA)61.


Encasosdeinsuficienciarenalterminalestáindicadalaterapiadesustituciónrenalconhemodiálisis,diálisisperitonealotrasplante.

Terapéuticaespecífica:TRESedebecomenzar conTREen todos loshombres

desdelaaparicióndemicroalbuminuria.En el caso de la mujer, debe iniciarse la TRE ante la

presencia de proteinuria o en el caso de persistencia de la microalbuminuria, a pesar de las medidas generales (dieta,antiproteinúricos).Considerarhiperfiltraciónsihayotrossíntomas(cardiacos,neurológicos,calidaddevida).

Lasdosvariablesnefrológicasqueincidenenlares-puestarenalalaTREtienenqueverconelgradodepro-teinuriayelestadiodeinsuficienciarenalalcomenzareltratamiento.LospacientesquemejorrespondenalaTREson aquellos que tienen proteinuria menor a 1 g/24 horas y se encuentran en los estadios iniciales de la IRCT (I-II)62.

La TRE puede indicarse o continuarse en pacientes en diálisis(hemodiálisis-diálisisperitonealcontinuaambu-latoria[DPCA])otrasplanterenal,conelfindeprotegerotros órganosblanco63, 64.


Dermatología

Manifestaciones dermatológicas

Angioqueratomas:comienzanenlainfanciaolaadoles-cencia.Porlogeneral,seencuentranagrupadosenlare-giónglútea,laregiónumbilical,losmuslosylosgenitales;aumentansutamañoynúmeroconelpasodeltiempo65-67.

Los angioqueratomas diseminados son altamente su-gestivos,peronosonpatognomónicosdelaenfermedaddeFabry.Labiopsiaserealizaparadescartardiagnós-ticosdiferencialesdelosmismos.Elreconocimientodeestossignosesvitalparaeldiagnósticoyeltratamientoprecozdelaenfermedad65, 66, 68(Fig.3).

Telangiectasias en mucosas y pielTelangiectasias a predominio en rostro, labios y mu-

cosa oral66.Alteracionesenlasudoración

Lahipohidrosisolaanhidrosissonfrecuentes,provo-canpielseca,intoleranciaalcaloroalejercicioyfiebrede origen desconocido65.Tambiénpuedendisminuir laproduccióndelágrimasysaliva67.

Otras manifestaciones menos frecuentes: linfedema, dis-minucióndelvellocorporal,alopeciadifusa,hiperhidrosis65, 66.

Estudios mandatorios

Examendermatológicorealizadopormédicoespecialistaconladebidaconsignacióndelaextensióndelosangio-queratomas66, 69.

Iconografía corporal total70.

Estudios opcionales

Labiopsiadepielsepuederealizarantesdeltratamientoy anualmente; se toma una muestra de angioquerato-maydepielsana.Cabedestacarquelamismaesútilsolo si es interpretada por un patólogo experto en laenfermedad68-70.

Duranteeltratamientosepuedeevaluarlamejoríadelde-pósitodeglicoesfingolípidosconmicroscopiaelectrónica68.

SeguimientoExamendermatológicoanual69.Iconografía corporal anual70.OftalmologíaManifestaciones oftalmológicasDiagnósticas71-75

córneaverticiladatortuosidadvascularconjuntivalyretinalcatarata subcapsularMorbilidadFenómenosoclusivosretinianosEstudios complementariosOjoexternoBúsquedadealteraciones vasculares conjuntivales:

presencia/ausencia de flexuosidad vascular (vasosen“omega”), presencia/ausencia de telangiectasias

ExamenenlámparadehendiduraPresencia/ausenciadecórneaverticilada:presencia/

ausenciadecataratas.

Basal 6 meses Anual A determinar

Examenfísico X X Análisis X X Ecografía renal X XBiopsia Renal X

En la columna “a determinar” se colocan los estudios que se indicarán o repetirán según el criterio médico.

TABLA4.–Seguimiento de la enfermedad de Fabry en nefrología

Fig.3.–Angioqueratoma.Losangioqueratomassemanifiestancomopápulasrojovioláceasquenodesaparecencon lapresión.


ExamendefondodeojosPresencia/ausenciadeflexuosidadvascular(arteria/

venosa).

Seguimiento

Elexamendebeseranual,tantoenvaronescomomuje-res,adultosyniños,pacientesenTREono76, 77.

Otorrinolaringología

Manifestaciones otorrinolaringológicas

Lasmanifestacionesotorrinolaringológicasde laenfer-medad de Fabry comprenden aquellas derivadas delcompromiso del oído interno, tanto del laberinto anterior (audición)comodellaberintoposterior(equilibrio)78, 79.

HipoacusiaTipoperceptivaoneurosensorial,unilateralobilateral,

progresivaodeinstalaciónsúbita(enellapsode72ho-ras),degradoleveagrave.Nopresentaunperfilaudiomé-tricopatognomónicoypuedecomprometerlasfrecuenciasagudas o ser pantonal (todas las frecuencias)80.

Acúfenos.Unilateralesobilaterales,esporádicosopermanentes,

detonalidadaguda.Vértigo.Seobservaencrisisespontáneasdebreveduración.

Está asociado a la pérdida auditiva.Se presenta consorderasúbitaenfrecuenciasagudas.

Ataxiayoscilopsiaporcompromisovestibularbilateralconosincompromisoauditivo.

Estudios mandatoriosExamenclínicootorrinolaringológicoAudiometría tonal LogoaudiometríaEstudios opcionalesAcufenometríaImpedanciometríaTimpanometríaVideonistagmografíacontestópticosycalóricosPotencialesevocadosmiogénicosvestibularesEn niños menores de 5 años: ExámenesmandatoriosOtoemisiones acústicas (OEA) ImpedanciometríaTimpanometríaExámenesopcionales81, 82

Potencialesevocadosdetroncocerebral(PEAT)

Seguimiento

Los pacientes con enfermedad de Fabry, con o sin mani-festacionesotorrinolaringológicas,seránevaluadoscada12 meses, en principio, solo con audiometría y logoau-

diometría,salvoqueotramanifestaciónclínicaindiquelanecesidad de agregar otro tipo de estudio81-83.

Enfermedad de Fabry en pediatría

La enfermedad de Fabry muestra una morbilidad signi-ficativadesdeelnacimientohastalos18años.Laedadpromediodeiniciodelossíntomases6.7±3.4añosenvaronesy7.8±4.5añosenlasniñas13, 14.Lasmanifes-tacionesmásfrecuentesenestegruposon:

lossíntomasneuropáticos,60-80%13, 14

los síntomas gastrointestinales, 40-60%13, 14

Ambosafectanlacalidaddevida84.Eltinnitusesotrodelossíntomasprevalentesenlainfancia.Deberecor-darsesuprobableasociaciónconformasgraves85, al igual quelapresenciadetortuosidadvascularenlaretinayenlaconjuntiva86;vértigo,fatigayangioqueratomas, 40%87.

Aunqueelaccidentecerebrovascular(ACV),lainsuficien-ciarenalcrónicaterminal(IRCT)ylainsuficienciacardíacacongestiva(ICC),responsablesdelareducidaexpectativadevidadelospacientesadultosconFabr,nosehanob-servadoenniños,sehanreportadosignosdecompromisode éstosórganosdiana(proteinuria,caídadelFG,arritmias,hipertrofiaVI, compromiso isquémicomicrovascular enRMN),indicandocompromisoprecoz13, 14(Tabla5).

Diagnóstico

Loscriteriosdediagnósticoenpediatríanosediferenciandeloconsideradoenelapartadocorrespondiente.

Seguimiento

Todopacientepediátricode recientediagnósticodebeser estudiado en forma multidisciplinaria con el mismo esquema de estudios que un paciente adulto por las respectivasespecialidadespediátricas.Lasvariacionessugeridas para este grupo etario son:

Modificar:filtradoglomerularestimado (FGe): (Talla(cm)xCte)/Crp.SiendolaConstante(Cte.)0.413,si lacreatininaesmedidapormétodoenzimático(Schwartz09)88,o0.55paraniñosyadolescentesmujeresy0.70paraadolescentesvaronessiesmedidalacreatininacontécnicade Jaffe o colorimétrica (Schwartz 87)89.Valornormal:110a140ml/min/1.73m2.

Adecuar:valordelamicroalbuminuriaalasuperficiecorporal

Utilizar: escala de calidad de vida para pediatría:CHQ-PF50 enmenores de 10 años yCHQ-CF87 enmayoresde10años

EvaluaciónpsicosocialdelniñoysufamiliaEdadóseaEscalasdedolorparaedadpediátrica34: recomenda-

moseliniciodecontrolesperiódicosapartirdelmomentoenqueserealizaeldiagnósticodelaenfermedad.


Tratamiento

En un pasado reciente las medidas terapéuticas para la enfermedaddeFabryincluíanlautilizacióndeanalgési-cos para atenuar el dolor, antiproteinúricos y terapias de reemplazorenal(diálisisytrasplante)paralanefropatía,el uso de antiarrítmicos, marcapasos y otras medicaciones paralacardiopatía.

Afortunadamenteconelnuevomilenio,desdeelaño2001,llególaTerapiadeReemplazoEnzimático(TRE),convirtiéndose hasta la fecha en el único tratamientoespecíficoconquecuentalaenfermedad.

Lasmedidassintomáticasmásutilizadasenlaactualidadincluyen a los IECA y ARA II en los pacientes con proteinuria, los antiagregantes y las estatinas en el control de factores de riesgotrombóticoyvascularylautilizacióndecarbamazepi-naygabapentinaparaeldolor,ademásdelaampliavariedaddemedicacióncardiológica.TodasestasindicacionessoncomplementariasysuplementariasalaTRE.

Se espera en un futuro no tan lejano que las posibilida-desterapéuticaspuedanampliarseconnuevasmoléculascomo laschaperonas (actuaríanmodulando laenzimadefectuosa)olaterapiagénica.

Terapiadereemplazoenzimático(TRE)Terapias de reemplazo enzimático disponibles: agalsidasa alfa y agalsidasa beta

Actúansustituyendoalaalfa-Gal,posibilitandolahidróli-sis de la Gl3 al separar un residuo de galactosa terminal de lamolécula,conreduccióndesuacumulaciónenlostejidos.

Ambas fueron aprobadas sobre la base de algunos objetivosprimariossubrogantesdelaenfermedad,comolamejoría sintomáticadel dolor, la disminuciónde losdepósitosendotelialesytisularesdegb3ylamejoríaenlacalidaddevidadelospacientes.

Noseunenaproteínasplasmáticas.Norequierenajusteenlainsuficienciahepáticanienlainsuficienciarenal90, 91.

Conmásde10añosdeusolasdosTREhandemos-tradoserefectivas,segurasybientoleradas.Difierenenlafuentedeobtención,enladosisyeneltiempodeinfusión.

Paraelcasoqueocurraunareaccióndehipersensibili-dadalérgicasedebeinterrumpirinmediatamentelainfusióneinstaurartratamientoconantihistamínicosycorticoides.

En pacientes estables, con buena tolerancia a la me-dicaciónyencondicionessocio-ambientalesadecuadas,debe considerarse la posibilidad de instaurar la terapia en el domicilio92.

Lapresenciadecompromisoorgánicosintomáticoolaevidenciadedisfunciónorgánicaenestudioscomple-mentariosrefuerzanlaindicacióndeiniciarlaTRE.Enlaactualidad estudios como el Doppler transcraneano o el ecocardiograma con Doppler tisular pueden demostrar disfuncióntemprana.

EnlosvaronesasintomáticoslaTREpuedesercon-siderada a partir de la edad escolar, aunque el momento preciso de inicio debe surgir de un consenso entre el equipo médico, la familia y el paciente15, 93, 94.Paraelloesimportan-teconsiderarlagravedaddelaenfermedadenfamiliares.

Si bien, hasta la fecha, no hay consenso mundial sobre cuáleselmomentoidealparainiciarlaTRE,ysiendola

Neurológicas AcroparestesiasIntolerancia al calor y al fríoORL Tinnitus,pérdidaauditivas,vértigoGastrointestinales Náuseas,vómitos,dolorabdominalDiarrea,constipaciónSaciedadprecoz,plenitudpostprandialPiel AngioqueratomasHipo/AnhidrosisOftalmológicas Vasculopatíaretiniana/conjuntivalOpacidadescorneales(“Córneaverticillata”)Renales IsostenuriaHiperfiltraciónAlbuminuriaenrangopatológico/proteinuriaCardiovasculares AlteracionesECG(PRcorto)ArritmiasFaltadevariabilidadenlafrecuenciacardíacaInsuficienciavalvularSistémicos Fiebre recurrente sin focoRetraso pondoestaturalDepresión

ORL: otorrinolaringológicas; ECG: electrocardiograma.

TABLA5.–Manifestaciones iniciales de la enfermedad de Fabry


enfermedaddeFabryunaenfermedaddedepósito, decarácterprogresivo,quepuedegenerardaños irreversi-bles95,estegruposeinclinaporlainstauraciónprecozdeltratamiento(Fig.4).

Enconclusión,laenfermedaddeFabryesunaenfer-medadheterogénea y aparentemente poco frecuente.Ensudiagnósticoytratamientointervienenmúltipleses-pecialistas,motivoporelcualdebeutilizarseunenfoquemultidisciplinario.

LaTRE,el tratamientoespecíficoparaestaenfer-medad, ha demostrado cambiar la historia natural de laenfermedad.Porello,esnecesariomejorarlascon-dicionesreferentesaldiagnóstico,eltratamientoyloscontrolesdeestospacientesqueexistenenlaactualidadennuestromedio.

Asimismo, es necesario establecer normas para los estudiosqueserealizanenestospacientes,conelobje-tivodeoptimizarcriteriosenrelaciónconeldiagnóstico,determinarcuándodebeempezarseeltratamientoespe-cífico,establecerlaeficaciaterapéutica,etc.

Portodoloexpuestoanteriormente,losprofesionalesquehanparticipadoenlaconfeccióndeestasguías,todosellosconexperienciaeneldiagnósticoyeltratamientodeestaenfermedad,decidenaunarcriteriosquesirvancomo una herramienta útil para todos los profesionales queasistenapacientesconenfermedaddeFabry.Susobjetivos son, entre otros, difundir el conocimiento delos diferentes aspectos de la enfermedad de Fabry en el ámbitodelaRepública Argentina y, para ello, desarrollar unaacciónintegradoraentrelosdiferentescomponentesdelequipodesaludqueintervienenenestaenfermedad,así como ofrecer a la Seguridad Social los elementos que estas guías brindan para perfeccionar los conocimientos deestapatologíapocofrecuente.

Porlotanto,nuestraintenciónesqueestasguíasseande utilidad para médicos clínicos que reciben los casos de estospacientes,asícomoparacardiólogos,dermatólogos,nefrólogos,neurólogos,oftalmólogos,pediatras,etc.Cree-mos que haber logrado este consenso, plasmado en guías, entrelosdiferentesexpertosdelpaís,poniendoaldíalosconocimientossobre laenfermedad,sudiagnóstico, lasmanifestacionesclínicastantoenlapoblacióndepacientespediátricoscomoenlospacienteadultos,permitemejorarelenfoqueglobaldelaenfermedaddeFabry.

Asimismo, comoobjetivos específicos, estas guíaspretendenanalizar la información local e internacionalsobrelaenfermedaddeFabryqueredundaraenbeneficiodemayor conocimiento, con el propósito fundamentaldemejorarlacalidaddevidadelospacientes,asícomodeformularundiagnósticotempranodelaenfermedad,permitirel inicioprecozdelaTRE,evitar laprogresióndelaenfermedadyeldañodelosórganosblancoque,deotramanera,conducenaunaenfermedadcrónicaeinvalidante,establecerenformaconsensuadalasnormasparaeldiagnóstico,eltratamientoyelseguimientodela

enfermedad de Fabry, tratando de seguir estas pautas parasuaplicaciónenlaRepúblicaArgentina.

En cada uno de los diferentes grupos de trabajo corres-pondientes a cada especialidad (cardiología, neurología, ne-frología,etc.),losexpertoshantrabajadosobrelosaspectosinherentes a las manifestaciones propias de dicha especiali-dad,actualizandolosprocedimientosdiagnósticosidóneosaemplear,estudiosespecíficosypruebasdelaboratorioycomplementariosqueayudanaestudiaraestospacientes.

Agradecimientos: Los coordinadores de estas guías, que-remos agradecer profundamente a los diferentes profesionales que integraron losgruposde trabajo,yaque,sinsuvaliosaparticipación,nohubiesesidoposiblerealizarestedocumento.

ElservicioderedacciónyediciónmédicafuesostenidoporShireHGTArgentina.LosautoresagradecenalasempresasGenzymeArgentinayShireHGTArgentinaporelsoporteeco-nómicoparalaorganizacióndelasreunionesdelosautoresycoordinadoresdelasguías.

AlDr.GustavoIbarraysuequipodeAgenciaMédicaporelservicioderedacciónyediciónmédicadeestemanuscrito.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener conflictosdeinterés.

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Fig.4.–Algoritmoterapéuticopropuesto


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GUÍA PARA EL DIAGNÓSTICO, SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE FABRY · 2013-10-25 ·...

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