Guía-Andaluza-LLC2012.

RECOMENDACIONES

PARA EL

DIAGNSTICO Y

TRATAMIENTO DE

LA LEUCEMIA

LINFTICA CRNICA

Grupo

Andaluz

de

Neoplasias

Linfoides

Asociacin Andaluza de Hematologa y Asociacin Andaluza de Hematologa y Asociacin Andaluza de Hematologa y Asociacin Andaluza de Hematologa y Hemoterapia Hemoterapia Hemoterapia Hemoterapia

2 edicin2 edicin2 edicin2 edicin

Gua para el diagnstico y tratamiento de la LLC Asociacin Andaluza de Hematologa y Hemoterapia ______________________________________________________________________________________________

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Pgina 2 versin 2 (enero 2012)

Grupo Andaluz de Neoplasias LinfoidesGrupo Andaluz de Neoplasias LinfoidesGrupo Andaluz de Neoplasias LinfoidesGrupo Andaluz de Neoplasias Linfoides Almagro Snchez de la Puerta, Manuel Durn Nieto, M Soledad Prez Fernndez, Inmaculada Capote Cdiz, Francisco Javier Casanova Espinosa, Mara De la Cruz Vicente, Ftima Durn Cabral, Jos Mara Espeso de Haro, Manuel Fernndez Valle, M Carmen Ferrer Chaves, Carmen Garca Prez, M Jos Guzmn Zamudio, Jos Luis Jimnez Gonzalo, Francisco Jos Medina Prez, M ngeles Ros Herranz, Eduardo Rodrguez Fernndez, Alicia Rodrguez Fernndez, M Jos Rodrguez Rodrguez, Juan Nicols


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GRUPO DE TRABAJO CoordinadorCoordinadorCoordinadorCoordinador Eduardo Ros Herranz. Servicio de Hematologa. Hospital Universitario Virgen de Valme. Sevilla Grupo de TrabajoGrupo de TrabajoGrupo de TrabajoGrupo de Trabajo Francisco Jos Jimnez Gonzalo. Hospital Comarcal de la Merced. Osuna. Alicia Rodrguez Fernndez. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla. Juan Nicols Rodrguez Rodrguez. Hospital Juan Ramn Jimnez. Huelva. Ftima de la Cruz Vicente. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla. (en representacin del Grupo Andaluz de LLC). Revisor externoRevisor externoRevisor externoRevisor externo Ana Marn Niebla. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla.


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SUMARIO

PERIODO DE VIGENCIA Y EVALUACIN ...................................................................... 5

DEFINICIN DE LA ENFERMEDAD .............................................................................. 6

DIAGNSTICO DE LA ENFERMEDAD .......................................................................... 9

SISTEMAS DE ESTADIAJE ......................................................................................... 14

FACTORES PRONSTICOS DE LA LLC ........................................................................ 16

BASES RACIONALES DEL TRATAMIENTO .................................................................. 23

CRITERIOS DE RESPUESTA ....................................................................................... 29

PRUEBAS DIAGNSTICAS ........................................................................................ 31

TRATAMIENTO DE LA LLC ........................................................................................ 35

TRATAMIENTO DE PRIMERA LNEA ......................................................................... 37

TRATAMIENTO DE SEGUNDA LNEA ........................................................................ 41

PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA .................................................................................. 43

COMPLICACIONES AUTOINMUNES .......................................................................... 45

ESQUEMAS QUIMIOTERPICOS .............................................................................. 51

CONSIDERACIONES CON EL USO DE RITUXIMAB EN LLC ........................................... 53

CONSIDERACIONES CON EL USO DE ALEMTUZUMAB EN LLC .................................... 54

BIBLIOGRAFA ......................................................................................................... 57


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PREFACIO Es para m una gran satisfaccin el poder presentaros este documento, fruto del gran trabajo realizado por el Grupo Andaluz de Neoplasias Linfoides, bajo la extraordinaria coordinacin del Dr. Eduardo Ros Herranz. En esta breve monografa, vais a encontrar el resultado del trabajo de consenso, realizado por los miembros del Grupo, orientado a la mejor comprensin y esquematizacin de aspectos relacionados con el diagnstico y tratamiento de la Leucemia Linftica Crnica. El trabajo est fundamentado no slo en el consenso -como ya he reseado- sino, tambin en el rigor cientfico como debe corresponder a cualquier publicacin mdica, y est avalado por la cualificacin profesional de los hematlogos componentes del Grupo. En definitiva, quiero expresar mi reconocimiento a los autores y mi agradecimiento como presidente de la AAHH porque con acciones como sta, ponemos en valor las lneas de trabajo emprendidas en nuestro mbito territorial, al tiempo que ponemos a disposicin de todos, una buena herramienta para la ayuda en la toma de decisiones correctas a favor de nuestros pacientes hacia quienes dirigimos nuestros mximos esfuerzos para ofrecerles una atencin de calidad y orientada hacia la excelencia clnica. Recibid, pues, mi agradecimiento en nombre de los hematlogos andaluces. Antonio Fernndez Jurado Presidente de la AAHH


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PERIODO DE VIGENCIA Y EVALUACIN Esta segunda versin de la Gua es una actualizacin de la primera versin de octubre de 2009, en su momento consensuada por todos los miembros del Grupo Andaluz de Neoplasias Linfoides participantes en las diferentes reuniones de trabajo en las que se ha fue elaborando y discutiendo. Este protocolo intenta reunir la evidencia cientfica ms actualizada hasta la fecha y adaptarla a nuestro entorno, lo que implica que algunas recomendaciones podran exigir el uso de frmacos por indicacin compasiva. Aquellas recomendaciones en que no hay evidencia cientfica con suficiente nivel de evidencia se han tomado por consenso del grupo revisor. La Gua tiene por objetivos:

1. Aunar criterios de decisin y establecer unas recomendaciones basadas en las evidencias cientficas ms recientes sobre el diagnstico y tratamiento de pacientes afectos de leucemia linftica crnica (LLC) con el objeto doble de reducir la variabilidad clnica en esta neoplasia hematolgica e implantar las bases para la recogida de informacin derivada de los mismos que permita extraer conclusiones en el contexto de la prctica clnica diferente a la de los ensayos clnicos.

2. Adaptar las recomendaciones de la Gua para el diagnstico y tratamiento de la LLC del IW on CLL/NCI (Hallek M et al. Blood 2008;111:5446) a la prctica clnica en nuestro mbito.

3. Reunir la experiencia del grupo en cuestiones prcticas no resueltas por los diferentes ensayos clnicos sobre LLC.

El objetivo de disminuir la variabilidad en nuestra prctica clnica mediante el seguimiento de recomendaciones consensuadas y el registro de datos indudablemente conlleva:

o Asegurar que todos los pacientes recibirn el mejor tratamiento independientemente de donde sean diagnosticados y tratados.

o Controlar y reducir la incidencia de efectos secundarios a corto y largo plazo. o Conocer las tasas de respuesta (completa y total) as como la duracin de la misma, de

manera que pueda ser comparada entre centros.

La Gua ser revisada con periodicidad para incluir la nueva evidencia cientfica relevante. El grupo de trabajo, en nombre de todo el Grupo Andaluz, espera que esta nueva versin sea de utilidad para todos nuestros compaeros hematlogos. Eduardo Ros Herranz Coordinador de la Gua.


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DEFINICIN DE LA ENFERMEDAD La leucemia linftica crnica (LLC) es una enfermedad por proliferacin de linfocitos B monoclonales IgD y/o IgM, maduros pero incompetentes, con una nivel proliferativo muy bajo y que se acumulan progresivamente en sangre perifrica (SP), mdula sea (MO) y rganos linfoides principalmente. La clasificacin OMS/WHO de las neoplasias linfoides la define como una neoplasia de linfocitos B de aspecto monomorfo a expensas de clulas de pequeo tamao de aspecto redondeado, citoplasma escaso y ncleo compacto sin nuclolos evidentes, y que adems de antgenos de lnea B expresan CD5 y CD23. El diagnstico de la LLC se basa en la informacin que proporcionan las manifestaciones clnicas, la morfologa y el estudio del inmunofenotipo. Inicialmente el diagnstico se basaba en las recomendaciones del National Cancer Institute (NCI) que consideraba la necesidad de una linfocitosis superior a 10.000/L y posteriormente a 5.000/L. En el ao 2008 estos criterios fueron revisados por el International Working CLL (IWCLL) que estableci el diagnstico ante la presencia un recuento de al menos 5.000 linfocitos B clonales por microlitro demostrados por inmunofenotipo, y que persiste durante al menos 3 meses1. Existen al menos dos entidades a considerar cuando el recuento de linfocitos no alcanza los valores establecidos por el IWCLL: Linfocitosis B monoclonal: Se define por la presencia de una cifra de linfocitos B clonales

inferior a 5.000/L en sujetos por otro lado sanos y con un fenotpico caracterstico de LLC. Es una entidad relativamente frecuente (5-10% de la poblacin, dependiendo de la edad) y se considera una fase previa al desarrollo de la enfermedad, aunque no necesariamente debe evolucionar a ella, habindose estimado un riesgo de transformacin anual a LLC del 1-2% por ao. No obstante, su historia natural no est del todo definida. Los criterios diagnsticos son2:

1. Documentacin de la presencia de clonalidad B por uno de las siguientes tcnicas: Restriccin de cadenas ligeras. Reordenamiento de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas. Presencia de un fenotipo especfico de LLC.

2. Recuento absoluto de clulas B inferior a 5.000/L 3. Ausencia de otras manifestaciones de sndrome linfoproliferativo o enfermedad

autoinmune: Ausencia de adenopatas, hepato- o esplenomegalia. Ausencia de manifestaciones B (astenia, prdida de peso o sudoracin

nocturna). Ausencia de enfermedad autoinmune o infecciosa.


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linfoma difuso de linfocitos pequeos: Es aquella situacin en la que la enfermedad est confinada a los ganglios linfticos y/o MO con la misma morfologa celular e inmunofenotipo, pero sin la expresin definitoria en SP tpica de LLC. La clasificacin OMS/WHO la considera una manifestacin diferente de la misma entidad pero con su misma historia y evolucin natural. El estudio inmunofenotpico de estas clulas demuestra una mayor expresin de molculas de adhesin que las clulas tpicas de LLC.

La LLC es la neoplasia hematolgica ms frecuente en pases occidentales ya que representa casi el 30-40% de todas las leucemias. Tiene una incidencia anual que oscila entre 1 y 5,5/100.000 habitantes. La edad mediana de diagnstico es 72 aos y la edad media de fallecimiento por LLC es 79 aos. El riesgo de desarrollar LLC aumenta con la edad, de forma que casi el 70% de los pacientes es mayor de 65 aos cuando se diagnostica. Aunque es una enfermedad de claro predominio en ancianos, un porcentaje importante de casos aparece en edades ms tempranas, con un 20-30% de los casos en menores de 55 aos. Predomina en el sexo masculino en una proporcin 1,6:1. No existen factores etiopatognicos conocidos. Aunque en la mayora de los casos son espordicos, se pueden encontrar acumulacin dentro de la misma familia, presentando un familiar de primer grado un riesgo tres veces superior de desarrollar la enfermedad u otro sndrome linfoproliferativo. Los casos familiares se caracterizan por presentar el fenmeno de anticipacin, es decir, el desarrollo de la enfermedad en edades ms tempranas, casi 14 aos menos de media3. Al diagnstico la mayora de los pacientes se encuentran asintomticos y de hecho, uno de cada 4 es detectado en analticas rutinarias por otros motivos. Menos del 5% de enfermos debuta con clnica B y slo 5-10% debutan con citopenias perifricas.

El sndrome de Richter hace referencia a la transformacin a linfoma B agresivo, generalmente un linfoma difuso de clulas grandes (LDCGB) de fenotipo post-germinal y, en menor medida (en torno a 1% de casos), un linfoma de Hodgkin clsico. Su diagnstico es exclusivamente histolgico. En la mayora de los casos (80% de pacientes), las clulas estn relacionadas clonalmente con la LLC pero puede desarrollarse igualmente como neoplasia secundaria. Tiene un riesgo de incidencia de 8-24% a los 10 aos segn las series (1-2% anual) y se cree que es debido a adquisicin de defectos genticos secundarios (fundamentalmente mutaciones en p53). Factores pronsticos asociados a richterizacin son la presencia de marcadores genticos y biolgicos adversos (CD38+, estado no mutado, ausencia de del(13q), presencia de IGHV4-39, etc.) y adenopatas voluminosas. Implica una supervivencia media de 6-8 meses, aunque depende de los factores adversos4 con los que debuta (tabla 1). No existe terapia estndar y


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suelen usarse esquemas propios de LDCGB. Hasta un 20% de pacientes pueden vivir ms de 5 aos si responden a quimioterapia agresiva basada en cisplatino u oxaliplatino. El desarrollo de cuadros linfoproliferativos causados por infeccin viral (generalmente VEB) como ocurre tras la terapia con fludarabina o anticuerpos monoclonales (sobre todo alemtuzumab) no se considera estrictamente sndrome de Richter.

Tabla 1.Tabla 1.Tabla 1.Tabla 1. Sistema de puntuacin pronstica para el sndrome de Richter. n factoresn factoresn factoresn factores RiesgoRiesgoRiesgoRiesgo SupervivenciaSupervivenciaSupervivenciaSupervivencia 0000----1111 Bajo 1,12 2222 Bajo-intermedio 0,90 3333 Intermedio-alto 0,33 4444----5555 Alto 0,14 Factores de riesgo: Factores de riesgo: Factores de riesgo: Factores de riesgo: Performance status > 2 elevacin LDH, trombocitopenia < 100.000/L, tamao ganglionar 5 cm y ms de 2 lneas de tratamiento previo.


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DIAGNSTICO DE LA ENFERMEDAD El diagnstico de la LLC se basa en los criterios del IWCLL1 por lo que se requiere la realizacin de un hemograma con recuento diferencial, la valoracin de la morfologa y el estudio del inmunofenotipo en SP. Existen adems otras tcnicas que, aunque no son diagnsticas en s mismas, permiten conocer mejor la enfermedad, establecer un diagnstico diferencial con otras linfocitosis (reactivas o clonales), realizar una valoracin pronstica y conocer la situacin global del paciente: 1. Hemograma y recuento diferencial. Permite establecer la existencia de una linfocitosis, y

adems la situacin del resto de lneas hematolgicas.

2. Morfologa de SP. Se precisa de extensiones de buena calidad y frescas, lo que evita la posibilidad de artefactos. Es el primer paso del proceso diagnstico y permite su diferenciacin de otros sndromes linfoproliferativos. Tradicionalmente la LLC se clasifica desde un punto de vista citolgico en:

a. LLC tpica (80% de casos): Se caracteriza por la presencia de linfocitos de pequeo tamao, aspecto maduro con ncleo regular, cromatina compacta, ausencia de nuclolo visible y un citoplasma escaso, dispuesto como un fino anillo alrededor del ncleo. Una pequea proporcin de clulas no superior al 10% puede mostrar aspecto prolinfocitoide o con ncleo irregular.

Son caractersticas en el estudio de extensin la aparicin de las manchas de Gmprecht (smudge o basket cells): restos celulares consecuencia de la realizacin de las extensiones, y a las que algunos autores le han conferido valor pronstico5,,,, de forma que cuando son inferiores a 30% (segn la frmula: [manchas de Gmprecht / linfocitos intactos + manchas de Gmprecht] x 100) se asocian a menor supervivencia.

b. LLC atpica (20% de casos): Estn asociadas a peor pronstico y pueden subdividirse en:

LLC con aumento de prolinfocitos (> 10% y < 55%) que se designa como LLC/LP.

LLC atpica, con diferenciacin linfoplasmoctica y/o presencia de clulas hendidas.

3. Inmunofenotipo de SP. No existe un marcador especfico que permita el diagnstico de LLC, por lo que se recurre a un panel integrado por varios antgenos. Se define por:


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Expresin de los T-antgenos CD5 y CD43 ms el antgeno CD23.

Expresin de CD19 con dbil expresin de otros antgenos de serie B: CD22, CD20, Fmc7 y CD79b. Frecuentemente la expresin de Fmc7 y CD79b suele ser ausente.

Expresin dbil o incluso ausente de inmunoglobulinas de superficie (sIg) con restriccin de cadenas ligeras kappa o lambda (nunca las dos), como dato de monoclonalidad.

Existen otros marcadores como CD38 y ZAP70 que, aunque carecen de valor en el diagnstico, presentan importancia pronstica. Pueden existir variaciones en el fenotipo especialmente en aquellos casos con trisoma 12. En base a estas caractersticas, Moreau et al6 en 1997 establecieron un sistema de puntuacin basado en 5 marcadores de membrana que permitiera la diferenciacin de la LLC con otros sndrome linfoproliferativos B. Con este sistema, ms del 90% de las LLC muestran una puntuacin de 4-5, mientras que ningn linfoma lo presenta superior a 2 (tabla 2). Tabla Tabla Tabla Tabla 2222.... Sistema de puntuacin fenotpica para el diagnstico de LLC. MarcadorMarcadorMarcadorMarcador

PuntuacinPuntuacinPuntuacinPuntuacin 1111 0000

CD5CD5CD5CD5 Positivo Negativo CD23CD23CD23CD23 Positivo Negativo FMC7FMC7FMC7FMC7 Negativo Positivo Ig superficieIg superficieIg superficieIg superficie Dbil Moderado / fuerte CD22 / CD79bCD22 / CD79bCD22 / CD79bCD22 / CD79b Negativo / dbil Moderado / fuerte

Existen otros estudios que, aunque no son necesarios para establecer el diagnstico, son de utilidad para valorar el pronstico, como mtodo de cuantificar la masa tumoral, para valorar la existencia de comorbilidades o para identificar la causa de las citopenias. 1. Estudio de MO. No se precisa para su diagnstico, y aunque se le confiri valor pronstico

segn el patrn de infiltracin, actualmente existen otros marcadores que proporcionan mayor informacin. Se recomienda su realizacin en tres situaciones:


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a. Exclusin de otros sndromes linfoproliferativos crnicos cuando el diagnstico de LLC no es concluyente

b. Estudio del origen de citopenias perifricas

c. Para evaluar respuesta medular (generalmente en el contexto de un ensayo clnico).

2. Biopsia ganglionar. Slo es necesaria para el diagnstico de transformacin histolgica o sndrome de Richter.

3. Estudios genticos. Debido al bajo ndice mittico de la LLC, la citogentica convencional tiene poco valor, por lo que es preciso recurrir a tcnicas de hibridacin in situ fluorescente (FISH). Los estudios FISH aportan utilidad en valoracin pronstica (tanto en supervivencia como respuesta a tratamiento) y en situaciones de duda diagnstica con otros sndromes linfoproliferativos B.

Diagnstico diferencialDiagnstico diferencialDiagnstico diferencialDiagnstico diferencial. Se establecer entre las linfocitosis no clonales (de causa infecciosa, inflamatoria, post-esplenectoma, etc.), la linfocitosis monoclonal B y los sndromes linfoproliferativos B.

Las linfocitosis de causa infecciosa (por lo general mononucleosis, toxoplasmosis o por Bordetella pertussis, entre otros) son transitorias y estn ausentes en MO. Adems al no tener carcter clonal no presenta restriccin de cadenas ligeras en los estudios por citometra de flujo.

La linfocitosis B monoclonal presenta un fenotipo indistinguible del tpico de la LLC2, pero los criterios diagnsticos del IWCLL exigen un recuento linfocitario inferior a 5.000/L, y ausencia de adenopatas, hepato-esplenomegalia o citopenias. La presencia de stas, independientemente del recuento linfocitario, es suficiente para catalogar el caso de LLC.

Los otros sndromes linfoproliferativos B se diferencian de la LLC por la morfologa celular, el patrn de infiltracin de MO, el inmunofenotipo y las alteraciones citogenticas. Las formas ms frecuentes son las otras leucemias crnicas de clulas B (leucemia prolinfoctica y tricoleucemia) y los linfomas B con expresin en SP (linfoma


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de clulas del manto, linfoma esplnico de la zona marginal, linfoma linfoplasmoctico y linfoma folicular). Sus rasgos diferenciales se reflejan en las tablas 3 y 4.

Tabla Tabla Tabla Tabla 3333:::: Diagnstico diferencial entre la LLC y otras leucemias crnicas B.

LLCLLCLLCLLC LPLLPLLPLLPL TLTLTLTL MorfologaMorfologaMorfologaMorfologa Tamao celular Pequeo Medio Medio / Grande Cromatina Compacta Inmadura Laxa Nuclolo No Vesiculoso prominente No Contorno nuclear Regular Regular Arrionado Citoplasma Escaso Medio Abundante y con prolongaciones InmunofenotipoInmunofenotipoInmunofenotipoInmunofenotipo ndice LLC 4-5 0-2 0 CD5 ++ -/+ Negativo CD23 ++ -/+ Negativo SIg Positivo dbil Positivo fuerte Positivo fuerte FMC7 -/+ ++ ++ CD79b Dbil Fuerte Moderado Ciclina D1 Negativa Negativa Dbil Citogentica (FISH)Citogentica (FISH)Citogentica (FISH)Citogentica (FISH) del(13q) 50% Presente Ausente del(11q)/ATM 20% Presente Ausente +12 15% Rara No (ocasional) del(17p)/p53 10% 50% No LLCLLCLLCLLC: leucemia linfoide crnica, LPLLPLLPLLPL: leucemia prolinfoctica, TLTLTLTL: Tricoleucemia. SIgSIgSIgSIg: inmunoglobulinas de superficie. ++++++++: positiva en > 75%, ----/+/+/+/+: positiva en 10-25%. Adaptado de Matutes E, Attygalle A, Wotherpoon A, et al. Diagnostic issues in chronic lymphocytic leukemia. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2010; 23: 3-20.


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Tabla Tabla Tabla Tabla 4444.... Diagnstico diferencial de LLC con linfomas B con expresin en sangre perifrica. LLCLLCLLCLLC LCMLCMLCMLCM LEZMLEZMLEZMLEZM LFLFLFLF

Morfologa.Morfologa.Morfologa.Morfologa.

Tamao celular Pequeo Mediano Pequeo Pequeo

Cromatina Agrupada en grumos Punteada Compacta Compacta

Nuclolo No No No No Contorno nuclear Redondo

Con hendiduras Regular Hendido

Citoplasma Escaso Medio Escaso Escaso Inmunofenotipo.Inmunofenotipo.Inmunofenotipo.Inmunofenotipo. ndice LLC 4-5 1-2 0-2 0-1 CD5 ++ ++ + Negativo CD10 - Negativo Negativo ++ CD23 ++ -/+ -/+ -/+ SIg Dbil Fuerte Fuerte Fuerte FMC7 -/+ ++ ++ ++ CD79b Dbil Fuerte Fuerte Fuerte Ciclina D1 Negativa Positiva Negativa Negativa

LLCLLCLLCLLC: leucemia linfoide crnica, LCMLCMLCMLCM: Linfoma de clulas del manto. LEZMLEZMLEZMLEZM: Linfoma esplnico de la zona marginal. LFLFLFLF: Linfoma folicular. SIgSIgSIgSIg: inmunoglobulinas de superficie. ++++++++: positivo en > 75%,+: positivo en el 25-75% de los casos. ----/+/+/+/+: positiva en 10-25%. -: negativo o positivo en menos del 10%. Adaptado de Matutes et al. Diagnostic issues in chronic lymphocytic leukemia. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2010; 23: 3-20 y Gribben, JG. How I treat CLL up front. Blood. 2010; 115: 187-197.


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SISTEMAS DE ESTADIAJE La historia natural de la LLC es extremadamente variable, con supervivencias que oscilan entre los 2 y 20 aos. Con el propsito de intentar individualizar cul ser la evolucin de cada paciente se describieron los sistemas de estadiaje. De entre los diferentes sistemas establecidos destacan por su amplia difusin, tanto en la prctica clnica como en los ensayos clnicos, los sistemas de Rai7 y Binet8. . . . Ambos sistemas predicen pronstico pero son incapaces de identificar qu pacientes tendrn comportamiento agresivo, sobre todo en estadios iniciales, y tampoco pronostican respuesta a tratamiento. En ambos sistemas la afectacin ganglionar, heptica o esplnica se basa en los datos obtenidos mediante la simple exploracin fsica, sin recurrir a tcnicas de imagen. Sistema de RAI.Sistema de RAI.Sistema de RAI.Sistema de RAI. Se basa en la idea de que el aumento de la masa tumoral en la LLC es gradual y progresivo, inicindose en MO y SP, continuando por la afectacin ganglionar, bazo, hgado y posteriormente acaba con desarrollo de citopenias por amplia infiltracin medular. Este sistema tradicionalmente ha sido el ms usado en EEUU. Establece cinco estadios, cada uno con una evolucin diferente (tabla 5). Tabla Tabla Tabla Tabla 5555.... Sistema de estadiaje de Rai et al.

RiesgoRiesgoRiesgoRiesgo EstadioEstadioEstadioEstadio DescripcinDescripcinDescripcinDescripcin SupervivenciaSupervivenciaSupervivenciaSupervivencia BajoBajoBajoBajo 0000 Linfocitosis en sangre o mdula sea 126-150 meses

IntermedioIntermedioIntermedioIntermedio IIII Linfocitosis + adenopatas 92-101 meses

IIIIIIII Linfocitosis + esplenomegalia y/o hepatomegalia (con o sin adenopatas) 53-71 meses

AltoAltoAltoAlto

IIIIIIIIIIII Linfocitosis con anemia (hemoglobina inferior a 11 g/dL) con o sin adeno-, hepato- o esplenomegalia

19-23 meses

IVIVIVIV Linfocitosis con trombocitopenia (plaquetas inferiores a 100.000/L) con o sin adeno-, hepato- o esplenomegalia o con anemia.

19-23 meses

Con posterioridad, estos cinco estadios se modificaron e integraron en solo tres grupos de riesgo (sistema Rai modificado), considerando las similitudes entre los estadios I-II y III-IV:


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Bajo riesgo (18-20% de pacientes): Estadio 0, con una supervivencia superior a 10 aos.

Intermedio (50-60% de casos): Estadios I y II, con una supervivencia media de 7 aos.

Alto riesgo (28-30%): Estadios III y IV, con una supervivencia de tan slo 19 meses.

Sistema de BINET.Sistema de BINET.Sistema de BINET.Sistema de BINET. Toma en consideracin las reas afectas por la enfermedad: cadenas ganglionares cervicales, axilares e inguinales (independientemente que sean uni- o bilaterales), el hgado y el bazo, junto con la posibilidad de aparicin de anemia y/o trombocitopenia. As, los pacientes se estadian dependiendo del nmero de reas afectadas y la presencia/ausencia de anemia y/o trombocitopenia. Tradicionalmente este sistema ha sido el ms usado en Europa. Tabla Tabla Tabla Tabla 6666.... Sistema de estadiaje de Binet et al. EstadioEstadioEstadioEstadio FrecuenciaFrecuenciaFrecuenciaFrecuencia DescripcinDescripcinDescripcinDescripcin SupervivenciaSupervivenciaSupervivenciaSupervivencia

AAAA 50% Afectacin de menos de tres reas ganglionares, sin anemia ni trombocitopenia

Comparable a control ajustado por la edad

BBBB 35% Afectacin de tres o ms reas, sin anemia ni trombocitopenia 84 meses

CCCC 15% Presencia de anemia (hemoglobina < 10 g/dL) o trombocitopenia (plaquetas < 100.000/L

24 meses

Ms de la mitad de pacientes debutan en estadio Rai intermedio, es decir, estadios I II, mientras que casi 2/3 de pacientes debutan en estadio A de Binet; es decir, aunque ambos sistemas identifican como alto riesgo un porcentaje similar de pacientes, para el resto, el sistema de Binet es ms conservador en la identificacin del riesgo.


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FACTORES PRONSTICOS DE LA LLC El pronstico individual de un paciente con LLC es difcil de determinar a priori. Aunque la supervivencia media es de 10 aos, su curso clnico es muy variable. Se han descrito ms de una treintena de marcadores clnicos y biolgicos diferentes relacionados con el pronstico de la enfermedad con diferente valor en estudios amplios. En muy pocos, de momento, se ha podido demostrar que su presencia pueda afectar a la eleccin del momento y al tipo de tratamiento.... Slo el estadio clnico avanzado y el tiempo corto de duplicacin linfocitaria (TDL) son indicaciones del inicio del mismo. Los factores pronsticos ms importantes son: 1. EdadEdadEdadEdad. Se ha demostrado peor pronstico en sujetos de edad avanzada. As en el

nomograma del MDACC (ver ms adelante), a los sujetos mayores de 65 aos se les da la mxima puntuacin de riesgo9....

2. SexoSexoSexoSexo. En varones, la enfermedad evoluciona peor en comparacin con mujeres, aunque puede deberse a que las formas no mutadas son ms frecuentes en los primeros.

3. Estadio clnicoEstadio clnicoEstadio clnicoEstadio clnico de Rai y Binet. Los estadios III-IV y C respectivamente son los que implican peor pronstico, aunque el estadiaje presenta algunas limitaciones como marcador pronstico:

No diferencia con claridad las formas indolentes de las progresivas, y no identifica al grupo de pacientes en estadios precoces que evolucionar de forma rpida a estadios ms avanzados.

No tienen en consideracin los mecanismos de las citopenias (inmune frente a infiltrativa).

No tiene en consideracin la masa tumoral. Carece de valor en la prediccin de la respuesta al tratamiento. En la actualidad, una gran mayora de pacientes se diagnostican en estadios

precoces.

4. Marcadores de cintica y masa tumoralcintica y masa tumoralcintica y masa tumoralcintica y masa tumoral.

Recuento linfocitario: No existe un recuento definido a partir del cual se pueda predecir un mayor riesgo de forma significativa. No obstante, la definicin de LLC quiescente exige un recuento de linfocitosis inferior a 30.000/L.


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Porcentaje de prolinfocitos en SP: Se ha correlacionado el porcentaje de prolinfocitos con una mayor actividad proliferativa celular.

Tiempo de duplicacin del recuento linfocitario: Un TDL superior a 12 meses respecto a menos de 12 meses (o mejor, a menos de 6 meses) tiene valor pronstico favorable. En realidad, ms que un factor pronstico es un signo de diferenciacin entre LLC activa y quiescente.

Niveles de LDH: Niveles elevados se correlacionan con mayor actividad proliferativa celular.

Niveles de 2-microglobulina: Cuanto mayor es el nivel, peor es el pronstico. Se trata de una variable de riesgo no cualitativa, aunque la mayora de los autores dan valor adverso a partir de 3,5 mg/L.

Niveles sricos de timidin-quinasa (sTK) Diferentes marcadores de membrana liberados al plasma (CD23, CD27, CD20,

CD49d y CD44 entre otros). Los niveles se correlacionan directamente con la cantidad total de clulas leucmicas.

5. Patrn de infiltracin medularPatrn de infiltracin medularPatrn de infiltracin medularPatrn de infiltracin medular: Existen 4 patrones infiltrativos: nodular, intersticial, mixto (el ms frecuente) y difuso. Solamente la diferenciacin entre difuso y no difuso tiene valor pronstico. En realidad es un reflejo de la cantidad de clulas tumorales y por tanto se correlaciona con la linfocitosis medular y el estadiaje clnico aunque la presencia de patrn difuso en estadios iniciales empeora claramente el pronstico.

6. Cuantificacin de las manchas de GmprechtCuantificacin de las manchas de GmprechtCuantificacin de las manchas de GmprechtCuantificacin de las manchas de Gmprecht. La presencia de ms de un 30% de manchas de Gmprecht se acompaa de una mejor evolucin, y se correlaciona con un mayor porcentaje de pacientes con patrn mutado5....

7. Estado mutacional deEstado mutacional deEstado mutacional deEstado mutacional del locus de los genes del locus de los genes del locus de los genes del locus de los genes de la regin variable de la cadena pesada de las la regin variable de la cadena pesada de las la regin variable de la cadena pesada de las la regin variable de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IGHV). inmunoglobulinas (IGHV). inmunoglobulinas (IGHV). inmunoglobulinas (IGHV). Se ha descrito la existencia de dos patrones, mutado y no mutado, basado en el nivel de homologa (superior a 98%) en relacin con la expresin del gen en lnea germinal10. Aproximadamente cada estado supone la mitad de casos totales de LLC. Segn ste se podran definir 2 formas diferentes de enfermedad:

LLC pregerminal o no mutada: Son casos de LLC que no presenta mutaciones IGHV y se caracterizan por su mayor agresividad, mayor tendencia a la progresin y menor respuesta al tratamiento (supervivencia media de 8 aos). Son ms frecuentes en varones y se asocian a anomalas genticas adversas y TDL corto,


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debutan en estadios avanzados y con frecuente positividad a zap70 y, en menor medida, a CD38.

LLC post-germinal o mutada: Son LLC con ms de 2% de mutaciones y presentan supervivencia prolongadas (25 aos). Se correlacionan con anomalas genticas favorables como del(13q), negatividad para CD38 y zap70 y suelen debutar en estadios iniciales de la enfermedad. El mejor pronstico del patrn mutado presenta una excepcin: la expresin del gen VH3-21, comportndose como forma de mal pronstico y con alta frecuencia de alteraciones en p53.

El estudio mutacional de la LLC no predice respuesta a tratamiento pero s duracin de la respuesta al mismo. Presenta el inconveniente de que es una tcnica compleja y que slo se encuentra al alcance de laboratorios especializados, sin que se pueda aplicar rutinariamente a la prctica clnica diaria. Por este motivo se han buscado marcadores subrogados que de forma indirecta permitieran conocer el estado mutacional. Los ms usados son:

Expresin de CD38. Se asocia tambin a mal pronstico, y aunque inicialmente se ha querido relacionar con el patrn no mutado, esta relacin no es absoluta y actualmente se consideran marcadores independientes. Hay que tener en cuenta adems la variabilidad de su expresin en el tiempo (puede positivizarse en 5-25% de pacientes) y el hecho de que no exista un punto de corte definido en cuanto a su positividad o negatividad, si bien la mayora de los estudios establecen un 30%11.

Expresin de ZAP70. Se ha considerado como marcador indirecto del estado mutacional del gen de IGHV, de forma que su positividad se correlacionara con la forma no mutada12,13. Para algunos autores es de mayor utilidad como predictor de progresin incluso, que el propio estado mutacional y es independiente del mismo14. A diferencia de CD38, tiene una mayor estabilidad a lo largo de la enfermedad. En su interpretacin hay que tener en cuenta algunas consideraciones: a. Se han descrito situaciones discordantes entre el estado mutacional y la

positividad de la ZAP70: positividad en pacientes mutados y negatividad en no mutados. En el primer caso a menudo se demuestra la presencia del gen VH3-21 (asociado a mal pronstico), y en el segundo caso suele demostrarse la presencia de alteraciones citogenticas de mal pronstico como del(11q) y del(17p)15.


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b. La determinacin mediante citometra de flujo es an una tcnica pendiente de una adecuada estandarizacin y de definicin de la positividad, pues para algunos estara determinada por el porcentaje de clulas positivas (> 20%) y para otros por el cociente de la intensidad mediana de fluorescencia entre la poblacin leucmica con clulas control (linfocitos T residuales, linfocito B no clonales, etc.)

ZAP70 y CD38 proporcionan informacin complementaria; as pacientes que expresan ambos marcadores tiene el peor pronstico, a diferencia de los que no presentan ninguno, mientras que los casos en los que slo aparece uno estaran en una categora intermedia16,17.

8. Reordenamiento de secuencias especficas del IGHV:Reordenamiento de secuencias especficas del IGHV:Reordenamiento de secuencias especficas del IGHV:Reordenamiento de secuencias especficas del IGHV: Las familias V3-21 (frecuente en pacientes de origen nrdico), V1-69, V4-39, V3-49, V3-53 y V5-51 se asocian a mal pronstico independientemente de su estado mutacional.

9. Alteraciones citogenticas (FISH). Alteraciones citogenticas (FISH). Alteraciones citogenticas (FISH). Alteraciones citogenticas (FISH). La baja tasa proliferativa celular hace que los estudios genticos sean ms eficientes por FISH que por citogentica convencional. Mediante esta tcnica se identifican alteraciones hasta en 80% de casos. En anlisis univariante se han podido identificar 4 subgrupos genticos con diferente pronstico (tabla 7): delecin aislada de 13q (la anomala ms frecuente), trisoma 12, delecin 11q y prdida o mutacin de p53 con supervivencias medias de 133, 114, 79 y 32 meses respectivamente18. En anlisis multivariante, slo mantiene valor pronstico la prdida o mutacin de p5319 y en algunas series la del(11q):

a. Delecin 13q24. Es la alteracin ms frecuente (algo ms del 50% de los casos), y su aparicin como alteracin nica se ha asociado a buen pronstico, aunque los pacientes con un elevado nmero de prdidas en 13q como nica alteracin o aquellos con deleciones biallicas presentan menor supervivencia global (SG) y tiempo hasta la progresin (TP) que los pacientes con trisoma 12, cariotipo normal o porcentaje bajo de prdidas de 13q. Por esto, la cuantificacin de con esta delecin tiene valoracin pronstica20.

b. Delecin 11q22-q23 (que afecta al gen ATM). Aparece en un 20-25% de los casos y confiere a la enfermedad caractersticas especiales:

Mala evolucin con rpida progresin de la enfermedad, peor supervivencia y recadas ms precoces


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Predominio en pacientes jvenes, del sexo masculino y se acompaa de adenopatas voluminosas.

Respuesta al tratamiento mejor cuando se emplean esquemas teraputicos ms agresivos, beneficindose cuando en el esquema teraputico se introducen alquilantes y rituximab.

c. Trisoma 12. Supone un 10-20% de las alteraciones citogenticas de la LLC. Se relaciona con un pronstico intermedio de la enfermedad, con una supervivencia favorable, especialmente cuando se emplean esquemas como FC o FCR. Suelen ser LLC de morfologa atpica y bajos scores fenotpicos.

d. Delecin 17p13. Afecta al locus del gen p53 y aparece en menos del 10% de los casos de nuevo diagnstico pero casi un 50% en pacientes resistentes y refractarios. Presenta un mal pronstico, con supervivencias cortas y mala respuesta al tratamiento con alquilantes y fludarabina (ya que su accin es dependiente de la apoptosis mediada por la va p53), si bien se pueden obtener mejores respuestas con el empleo de agentes que actan por una va independiente de la p53 como el alemtuzumab, altas dosis de metilprednisolona, flavopiridol o lenalidomida. Los pacientes con mutaciones de p53 sin deleciones en 17p presentan el mismo mal pronstico.

e. Delecin/Mutacin 6q21. Es la anomala FISH menos frecuente (6% de casos). Su impacto pronstico est menos definido, si bien en general se considera adverso.

f. Translocaciones y cariotipos complejos. La frecuencia depende de la tcnica de estimulacin usada. No existen especficas para LLC. Se acompaan de mal pronstico y su valor parece ser independiente de otros factores pronstico21.

De todos los marcadores de riesgo, los verdaderamente relacionados con la respuesta a tratamiento y SLP son del(11q22) y del(17p13). En modelos multivariantes, la del(11q22) se relaciona ms con la corta duracin de la respuesta que con la baja tasa de respuestas mientras que la del(17p13) est asociada a baja tasa de respuestas. Dado que stos son eventos secundarios y pueden aparecer con la evolucin de la enfermedad, se considera que la presencia del resto de marcadores adversos (zap70+, CD38+, no mutacin VH, etc.) en realidad identifican pacientes con ms inestabilidad gnica y que tienen mayor riesgo de desarrollar alguna de estas deleciones.


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Tabla Tabla Tabla Tabla 7777.... Supervivencias asociadas a alteraciones FISH

Alteracin citogenticaAlteracin citogenticaAlteracin citogenticaAlteracin citogentica Supervivencia global Supervivencia global Supervivencia global Supervivencia global (meses)(meses)(meses)(meses) Supervivencia libre de Supervivencia libre de Supervivencia libre de Supervivencia libre de tratamiento (meses)tratamiento (meses)tratamiento (meses)tratamiento (meses)

DelecinDelecinDelecinDelecin 17p17p17p17p 32 9

DelecinDelecinDelecinDelecin 11q11q11q11q 79 13

Trisoma 12Trisoma 12Trisoma 12Trisoma 12 114 33

Cariotipo normalCariotipo normalCariotipo normalCariotipo normal 111 49

DelecinDelecinDelecinDelecin 13q13q13q13q 133 92

10. Respuesta al tratamRespuesta al tratamRespuesta al tratamRespuesta al tratamiento. iento. iento. iento. Al igual que en otras neoplasias linfoides, a ms calidad de la respuesta (es decir, a mayor intensidad conseguida en la erradicacin de la enfermedad), mayor supervivencia, de manera que los paciente que no presentan enfermedad mnima residual (EMR) tras tratamiento, demostrada mediante PCR o citometra de flujo, son los que tienen mejor pronstico.

Hasta este momento no existen datos que nos permitan utilizar los factores pronsticos a la hora de disear una estrategia teraputica en pacientes con estadios precoces y enfermedad estable. No obstante, se han descrito varias propuestas de combinacin de factores para establecer pronstico, entre las que destacan:

Definicin de LLC quiescente: Pacientes con estadio A, hemoglobina > 130 g/L, linfocitosis


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Nomograma de tiempo para primer tratamiento del MDSCC: Igualmente investigadores de este centro han identificado 5 variables relacionadas de forma independiente con el tiempo hasta el primer tratamiento (estado mutacional, tamao de las mayor adenopata, presencia de del11q del17p, LDH y nmero de reas linfoides afectas) con las que han construido un nomograma de prediccin individual23.

Por el contrario, los hallazgos citogenticos s pueden decidir el esquema teraputico ideal en determinadas situaciones:

en caso de del(11q) se ha demostrado que el mal pronstico que presenta con fludarabina en monoterapia (F) desaparece cuando se asocia ciclofosfamida (FC) o rituximab (FCR), siendo stos los esquemas de eleccin24.

en pacientes con del(17p), en que se conoce la refractariedad a fludarabina y alquilantes, se optara por esquemas con alemtuzumab en situaciones sin enfermedad voluminosa25.

Tabla Tabla Tabla Tabla 8888.... Principales factores pronsticos en LLC. CategoraCategoraCategoraCategora Factor pronsticoFactor pronsticoFactor pronsticoFactor pronstico

Alto riesgoAlto riesgoAlto riesgoAlto riesgo

del(17p)/mutacin p53 del(11q) IGHV no mutado CD38 positivo ZAP-70 positivo TDL < 6 meses 2-microglobulina > 3 mg/L

IntermedioIntermedioIntermedioIntermedio Trisoma 12

Bajo riesgoBajo riesgoBajo riesgoBajo riesgo del(13q) Citogentica normal IGHV mutado

Tomado de Pinilla-Ibarz et al. Chronic lymphocytic leukemia: Putting new treatment options into perspective. Cancer Control 2010;17:4-15.


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BASES RACIONALES DEL TRATAMIENTO Al igual que en otros sndromes linfoproliferativos indolentes, el tratamiento precoz en estadios incipientes de la enfermedad con escasas o nulas manifestaciones clnicas no tiene ningn impacto en la supervivencia del paciente26. No obstante, la mitad de pacientes en estadio A terminarn progresando y un 27% fallecern por LLC. Adems, casi todos los pacientes jvenes (menores de 55 aos) fallecern por su LLC independientemente de los datos biolgicos al diagnstico. El recuento linfocitario nunca es criterio de iniciar tratamiento. El tratamiento est indicado ante linfocitosis progresiva, fallo medular progresivo, adeno-visceromegalia progresiva, clnica sistmica o citopenias autoinmunes con escaso/nulo control a terapia corticoidea (ver criterios NCI). Antes de plantear la estrategia teraputica hay que considerar la edad biolgica del paciente y la presencia de comorbilidad, la existencia de clnica sistmica y de los diferentes factores de riesgo. Conocido esto, se decide si el tratamiento de eleccin es con intencin curativa o slo paliativa. Aunque puede prolongar la SLP, se desconoce el impacto de la erradicacin de la EMR en la SG por lo que esta estrategia slo puede ser considerada objetivo teraputico en el contexto de un ensayo clnico. Tampoco es recomendable el uso de mantenimiento post-remisin con terapia monoclonal ya que no est avalada en ensayo clnico. Quimioterapia en LLCQuimioterapia en LLCQuimioterapia en LLCQuimioterapia en LLC No existe ninguna combinacin de poliquimioterapia alquilante que mejore los resultados de la monoterapia con clorambucilo en trminos de supervivencia libre de progresin (SLP) ni SG26. Este tratamiento ofrece una respuesta global (RG) de 30-55% con respuestas completas (RC) inferiores al 5%. La adicin de corticoesteroides al tratamiento no mejora la respuesta y aumenta el riesgo de infeccin por lo que se desaconseja. Diversos ensayos clnicos han demostrado que los anlogos de las purinas (sobre todo fludarabina) en monoterapia y ms en combinacin con ciclofosfamida ofrecen mayor tasa de RC y RG, y tambin de SLP que la terapia alquilante27-34 aunque sin ventajas en SG. Adems, el ensayo CLL532 ha demostrado que en pacientes mayores de 65 aos, fludarabina no prolonga ni la SLP ni la SG respecto a clorambucilo. Fludarabina ms ciclofosfamida (FC) condicionan mayor incidencia de mielotoxicidad, sobre todo neutropenia, y mayor incidencia de infeccin aunque no de infecciones severas. Los pacientes que recaen tras tratamiento alquilante no suelen obtener RC con retratamiento y si lo consiguen usualmente son de corta duracin. Adems, mientras que fludarabina consigue respuestas en casi la mitad de pacientes que fallan a clorambucilo, apenas un 7% de pacientes que fallan a fludarabina responden al primero27.


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Bendamustina, un derivado de la mecloretamina, es un alquilante bencimidazlico por lo que se considera que tambin posee actividad de anlogo de las purinas. Frente a clorambucilo ofrece mejores tasas de RC y RG, y una SLP de 21 meses claramente superior a la ofrecida por clorambucilo35 en primera lnea. Terapia monoclonal eTerapia monoclonal eTerapia monoclonal eTerapia monoclonal en LLCn LLCn LLCn LLC Hasta la fecha, cuatro anticuerpos monoclonales han demostrado utilidad en el tratamiento de la LLC:

1. Rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20), a dosis estndar o intensificadas, induce escasas respuestas en monoterapia que adems son transitorias, por lo que no es recomendado en monoterapia36-38.

2. Alemtuzumab (anticuerpo monoclonal anti-CD52) arroja una alta tasa de respuestas (80% de RG y 17-24% RC) en primera lnea. El ensayo CAM30739 ha estudiado alemtuzumab frente a clorambucilo en primera lnea demostrando mayor RG (83% vs. 55%) y RC (24% vs. 2%), mayor capacidad de erradicacin de EMR, as como mayor SLP pero sin ventajas en SG. Por subgrupos genticos, la superioridad de la respuesta es ms evidente en los pacientes con del(p53), aunque la SLP no es superior a 1 ao. La tasa de RG con alemtuzumab en pacientes no respondedores a lneas previas se estima en 23-53%, si bien con escasas RC y con una duracin de la respuesta de 9-15 meses40-42. Al igual que en primera lnea, la respuesta es mayor en SP y MO que a nivel esplnico y ganglionar, de manera que ningn caso con adenopatas mayores de 5 cm alcanza RC. Adems, este agente est asociado con alto riesgo de infecciones oportunistas, sobre todo por P. jirovecii, VHZ-V y CMV e infecciones fngicas, que obliga a profilaxis y seguimiento estrecho.

3. Ofatumumab, un anti-CD20 completamente humanizado de segunda generacin que se une a un epitopo diferente a rituximab, ha sido estudiado en pacientes refractarios a fludarabina y/o alemtuzumab, en los que puede alcanzar RG en torno a 44-58%. Adems, no parece haber diferencias en tasa de respuesta y duracin de la misma en pacientes con y sin rituximab previo43-44.

4. Obinutuzumab (GA101), un anti-CD20 de tercera generacin, glicoensamblado, que en la actualidad se est ensayando en pacientes con LLC.

InmumoquimioterapiaInmumoquimioterapiaInmumoquimioterapiaInmumoquimioterapia La asociacin de fludarabina con rituximab (FR) produce respuestas en primera lnea en torno a 43-47% de RC y hasta 90% de RG con una SLP de 37-41 meses, resultados que son superiores a fludarabina sola45. La asociacin de bendamustina con rituximab (BR) ofrece 15 y 30% de RC junto con 77 y 90% de RG46 en segunda y primera lnea respectivamente. Su


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ventaja es que parece no presentar resistencia cruzada con otros alquilantes ni con fludarabina. Lenalidomida a dosis baja asociada a rituximab se est examinando en pacientes en recidiva. Ensayos en fase II y III han demostrado que rituximab combinado con ciclofosfamida y fludarabina, tanto en primera como en segunda lnea, ofrece las mayores tasas de RC y RG, erradicacin de EMR, SLP y SG47-50. En primera lnea (ensayo CLL8), el esquema FCR ofrece 52% de RC y 95% de RG y una SLP de ms de 43 meses47. Dados estos resultados, algunos autores han cuestionado la necesidad de ciclofosfamida en la combinacin, aunque esta cuestin no est an contestada en el contexto de un ensayo clnico controlado. En este estudio no se encontr ventaja de la adicin de rituximab a FC en la supervivencia de pacientes con del(17p). El esquema FCR se asocia a mayor riesgo de neutropenia aunque no de infecciones severas. En segunda lnea (estudio REACH49), los pacientes que fallaron previamente a fludarabina alcanzaron una RG de 58% a FCR pero con muy escasas RC. La tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento (MRT) en este ensayo ascendi a 13% de pacientes. No hay datos para confirmar si la sustitucin de fludarabina por pentostatina en este esquema mejora la tolerancia manteniendo los mismos beneficios. En pacientes resistentes con delecin/mutacin de p53, la combinacin de rituximab con altas dosis de metilprednisolona es capaz de inducir respuestas, pero generalmente son de corta duracin51. En este sentido, el ensayo CLL20 est testando la combinacin de alemtuzumab con dexametasona52. En pacientes ancianos se ha analizado la combinacin de clorambucilo ms rituximab. Esta combinacin es capaz de ofrecer 9% de RC y 82% de RG, con una SLP mediana de 23,5 meses53. Comparados estos resultados con los del LRF-CLL4 indican una tasa de respuestas un 16% superior a clorambucilo en monoterapia y no parece que incremente la toxicidad grave. La asociacin fludarabina ms alemtuzumab (FA) supera en supervivencia (tanto SLP como SG) a fludarabina en monoterapia en pacientes ya tratados. En un subanlisis de este esquema, el tratamiento de combinacin no super a fludarabina sola en pacientes de ms de 70 aos, con adenomegalias superiores a 5 cm o pacientes que ya haban recibido previamente fludarabina. Adems, 2 de cada 3 pacientes presentaron efectos adversos graves54. En la misma lnea, el esquema FC ms alemtuzumab (FCA) fue testado en el ensayo CLL2L frente a FCR demostrando exceso de toxicidad letal no asumible55. La tabla 9 resume las respuestas esperadas en primera lnea con los diferentes regmenes analizados en ensayos fase III.


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Tabla Tabla Tabla Tabla 9999.... Resultados de los diferentes esquemas de tratamiento en primera lnea.

EsquemaEsquemaEsquemaEsquema RC (%)RC (%)RC (%)RC (%) RG (%)RG (%)RG (%)RG (%) SLP (meses)SLP (meses)SLP (meses)SLP (meses)

ClorambuciloClorambuciloClorambuciloClorambucilo 2-7 37-72 8-14

FludarabinaFludarabinaFludarabinaFludarabina 15-40 59-83 17-20

BendamustinaBendamustinaBendamustinaBendamustina 31 68 22

AlemtuzumabAlemtuzumabAlemtuzumabAlemtuzumab 24 83 15

FCFCFCFC 23-38 74-94 32-48

FCRFCRFCRFCR 44 95 52

Trasplante de progenitores hematopoyticos en LLCTrasplante de progenitores hematopoyticos en LLCTrasplante de progenitores hematopoyticos en LLCTrasplante de progenitores hematopoyticos en LLC El trasplante de progenitores hemopoyticos (TPH) se considera nicamente en aquel grupo de pacientes seleccionados en los que el beneficio supera al riesgo del procedimiento. No est estandarizado el tipo de TPH (autlogo o alognico), el rgimen de acondicionamiento (mieloablativo o no mieloablativo) ni el momento de realizarlo. Adems se deben tener en cuenta diversos factores, como situaciones de recada/refractariedad o transformacin histolgica en pacientes jvenes. Por otra parte, el TPH en LLC se ha asociado a mayor riesgo de fallo de prendimiento e infeccin que en otras neoplasias linfoides. Por tanto, siempre que se pueda, lo recomendado es hacerlo en el contexto de un ensayo clnico. Consideraciones:

1. Tipo de TPH:Tipo de TPH:Tipo de TPH:Tipo de TPH: o TPH alognico: Es la nica opcin curativa en LLC debido al efecto injerto

contra leucemia. Aunque no existen ensayos clnicos que evalen su papel, el trasplante alognico s tiene capacidad de curacin y respuesta en pacientes refractarios56,57 a pesar de la alta morbi-mortalidad asociada an a este procedimiento. El trasplante alognico con acondicionamiento no mieloablativo parece reducir la incidencia de MRT aunque parece asociarse a mayor tasa de recada58: Alo-TPH mieloablativo: Los estudios prospectivos y retrospectivos hablan

de su eficacia en pacientes con LLC, pero con una MRT cercana al 50% y un riesgo de enfermedad injerto contra husped (EICH) aguda de 25-52% y


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EICH crnica 40-85%. La SG a 5 aos de este procedimiento se estima en torno al 33-45%.

Alo-TPH no mieloablativo: Aunque no existe ningn estudio que compare

ambos procedimientos, se considera que esta modalidad no presenta supervivencias inferiores. La SG a los 5 aos se estima en torno al 50%, con una MRT en torno al 17-28% y un riesgo de EICH agudo de 34-57% y EICH crnico de 21-58%, por lo que actualmente es la modalidad de eleccin. En cambio, la tasa de recadas es hasta de 40%. No obstante, mientras que el rgimen de acondicionamiento mieloablativo suele ser ciclofosfamida ms irradiacin corporal total, hay menos consenso en los regmenes no mieloablativos.

o TPH autlogo: No existe ninguna evidencia que sugiera que el trasplante autlogo tiene capacidad curativa en LLC. No se recomienda el uso de auto-TPH en pacientes con LLC como consolidacin tras obtencin de RC RP, ya que si bien prolonga la SLP y reduce el riesgo de recadas tras quimioterapia sin rituximab, no aporta mayor SG59,60. No es efectivo tampoco en pacientes no respondedores60 y se desconoce su papel tras los esquemas ms efectivos, como FCR. El trasplante autlogo parece tener escasa eficacia en aquellos pacientes con citogentica adversa y formas de LLC no mutada, en donde el riesgo de recada a los 5 aos es superior al 60%. Adems, la presencia de EMR post-trasplante autlogo se asocia indefectiblemente a recada de la enfermedad. La principal complicacin de esta estrategia es el riesgo de SMD/LMA que se estima hasta 12% a los 8 aos con mediana de aparicin de 35 meses61 sobre todo si se usa TBI en el acondicionamiento.

2. Indicaciones: Indicaciones: Indicaciones: Indicaciones: El ensayo clnico fase II multicntrico CLL3X62 incluy 90 pacientes con LLC de alto riesgo (refractariedad a fludarabina, y alteraciones genticas de mal pronstico) y mostr una MRT del 23%, una supervivencia libre de eventos (SLE) del 42% y SG del 65% a los 4 aos de seguimiento. El grupo de pacientes con del(17p) mutaciones de p53 tuvieron similar SLE que el resto de pacientes, objetivndose nicamente como factor predictor de SLE y SG en el anlisis multivariante el tener enfermedad activa en el momento del trasplante.

El grupo EBMT ha definido las siguientes indicaciones para trasplante alognico en pacientes con LLC63: Pacientes jvenes con alguno de los siguientes criterios: recada precoz o falta de respuesta (NR EE) en los primeros 12 meses tras un

tratamiento que incluya anlogos de las purinas. falta de respuesta completa (RP, NR, EE) en pacientes con alteraciones de p53.


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recidiva en los primeros 24 meses tras trasplante autlogo. ProfilaxisProfilaxisProfilaxisProfilaxis conconconcon inmunoglobulinasinmunoglobulinasinmunoglobulinasinmunoglobulinas No existe ninguna evidencia de beneficio en supervivencia procedente del uso de la inmunoglobulina intravenosa (IGIV) como profilaxis de infecciones en pacientes hipogammaglobulinmicos por lo que no est recomendado su uso sistemtico64. Adems solo aporta IgG, sin solucionar los dficits de IgA e IgM, tambin relacionadas con el aumento de complicaciones infecciosas. No obstante dado que s reduce la tasa de infeccin, se puede plantear su uso de manera individualizada: pacientes con infecciones de repeticin que precisan ingresos hospitalarios y con niveles de IgG inferiores a 500 mg/dL. En estos casos es eficaz la administracin de IGIV a dosis de 200-400 mg/Kg cada 3-4 semanas para mantener niveles superiores a 500-700 mg/dL.


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CRITERIOS DE RESPUESTA La respuesta a tratamiento se debe establecer segn las recomendaciones del IWCLL de 20081, , , , que incluye una valoracin de la SP y MO, junto con una exhaustiva exploracin fsica. Segn stas, se distinguen las siguientes situaciones: REMISIN COMPLETA (RC):REMISIN COMPLETA (RC):REMISIN COMPLETA (RC):REMISIN COMPLETA (RC): 1. Ausencia de linfocitos clonales en SP. 2. Ausencia de adenopatas clnicamente significativas en la exploracin fsica (dimetro

superior a 1,5 cm). 3. Ausencia de hepatomegalia y esplenomegalia en la exploracin fsica. Se puede recurrir a

la ecografa si al diagnstico sta era patolgica o la exploracin fsica no es concluyente. 4. Ausencia de manifestaciones generales (sntomas constitucionales). 5. Normalizacin de los parmetros del hemograma definida como:

Neutrfilos > 1.500/L Linfocitos < 4.000/ L Plaquetas > 100.000/L Hemoglobina > 11 g/dL (en ausencia de transfusin)

Cuando se cumplen los criterios de RC pero se mantiene algn grado de citopenia que no se considera relacionada con la enfermedad (por toxicidad farmacolgica), tras valoracin de la MO y demostrar ausencia de enfermedad, se encuadrarn dentro de la categora Remisin completa con insuficiente recuperacin medular (RCi). Para considerar la existencia de una RC se exigen TODOS los criterios en la valoracin al menos 2 meses tras la finalizacin del tratamiento. El estudio de MO y las tcnicas de imagen slo se requieren en el contexto de ensayos clnicos. Para definir MO en RC se requiere normocelularidad, ausencia de ndulos linfoides y menos de 30% de linfocitos. REMISIN PARCIAL (RP):REMISIN PARCIAL (RP):REMISIN PARCIAL (RP):REMISIN PARCIAL (RP): Se debe cumplir al menos uno de estos requisitos durante ms de 2 meses desde finalizada la quimioterapia: 1. Descenso del recuento de linfocitos al menos superior a 50% del nivel basal previo a la

quimioterapia. 2. Reduccin de las adenopatas, definidos mediante:

Descenso 50% de la suma de los productos de hasta 6 adenopatas detectadas o bien en el dimetro mayor de la mayor adenopata.


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Ausencia de aumento del tamao de cualquier adenopata o aparicin de adenopatas nuevas.

3. Descenso 50% del tamao de la hepato y/o esplenomegalia por palpacin o ecografa. 4. Normalizacin en algn parmetro hematolgico:

Neutrfilos 1.500/L o aumento 50% del nivel basal sin necesidad de soporte con agentes estimulantes.

Plaquetas 100.000/L o aumento 50% sobre el nivel basal. Hemoglobina 11 g/dL o aumento 50% sobre el nivel basal sin necesidad de transfusiones

o soporte con EPO.

ENFERMEDAD PROGRESIVA (EP)ENFERMEDAD PROGRESIVA (EP)ENFERMEDAD PROGRESIVA (EP)ENFERMEDAD PROGRESIVA (EP) Requiere al menos una de las siguientes alteraciones durante o tras tratamiento: 1. Aumento de las adenopatas, definido por al menos uno de los siguientes criterios:

Aparicin de nuevas adenopatas (> 1,5 cm). Aumento del tamao de las adenopatas ya existentes 50% Aumento 50% de la suma de los productos del dimetro de varias adenopatas.

2. Aumento del tamao del hgado y/o bazo 50% del basal o aparicin de novo. 3. Aumento en el nmero de linfocitos 50% con al menos ms de 5.000 linfocitos B por

microlitro. 4. Transformacin histolgica a entidades de mayor agresividad (sndrome de Richter), que

deber demostrarse mediante estudio histolgico. 5. Aparicin de citopenias (anemia, trombocitopenia y/o neutropenia) no relacionadas con el

tratamiento o con complicaciones autoinmunes, al menos 3 meses tras el tratamiento: Descenso de la hemoglobina > 2 g/dL o a valores < 10 g/dL. Descenso del recuento de plaquetas > 50% o a valores inferiores a 100.000/L.

ENFERMEDAD ESTABLE (EE):ENFERMEDAD ESTABLE (EE):ENFERMEDAD ESTABLE (EE):ENFERMEDAD ESTABLE (EE): Aquella situacin que no cumplen los criterios de remisin completa, parcial o enfermedad progresiva. RECADA:RECADA:RECADA:RECADA: Aquella situacin en que tras haber obtenido una remisin completa o parcial, tras un periodo de 6 meses o ms se demuestra progresin de la enfermedad. ENFERMEDAD REFRACTARIAENFERMEDAD REFRACTARIAENFERMEDAD REFRACTARIAENFERMEDAD REFRACTARIA: Definida como fracaso del tratamiento (es decir, ausencia de RC de RP) o progresin de la enfermedad dentro de los 6 meses de finalizada la quimioterapia.


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PRUEBAS DIAGNSTICAS Existen estudios obligatorios para todos los pacientes en el momento del diagnstico y otros estudios que se limitarn a ensayos clnicos o a situaciones excepcionales considerados por tanto opcionales1. Pruebas obligatorias.Pruebas obligatorias.Pruebas obligatorias.Pruebas obligatorias. 1. Historia clnica, antecedentes personales y familiares.

a. Antecedentes familiares de neoplasias hematolgicas, especialmente LLC.

b. Valoracin de la presencia de manifestaciones generales que impliquen la presencia de enfermedad activa:

Prdida de peso > 10% en los ltimos 6 meses. Presencia de astenia marcada (ECOG 2). Fiebre superior a 38C durante ms de 2 semanas sin evidencia de

patologa infecciosa. Sudoracin nocturna durante ms de 1 mes sin evidencia de infeccin.

c. Presencia de comorbilidades que puedan influir en la eleccin del tratamiento idneo. No existen hasta la fecha escalas de comorbilidad especficas para LLC por lo que se han usado otras como el ndice de Charlson, la escala CIRS, etc. En la actualidad, un grupo de expertos nacionales est analizando y validando una escala especficamente diseada para LLC (escala COLLECT).

2. Exploracin fsica.

a. Exploracin de las reas ganglionares (cervicales, axilares, supraclaviculares, inguinales y femorales), especificando la localizacin y el tamao en centmetros de las adenopatas detectadas.

b. Presencia de hepato-esplenomegalia, anotando su tamao en centmetros por debajo del reborde costal (ms que en traveses de dedo).

3. Pruebas analticas:

a. Hemograma y reticulocitos.

b. Test de Coombs directo. Su positividad se relaciona con una mayor tendencia a desarrollar AHAI. Su valor a la hora de la eleccin del tratamiento por el riesgo de


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desarrollar AHAI ha desaparecido en los esquemas combinados FC y FCR, aunque se debe tener en cuenta si se plantea la monoterapia.

c. Perfil bioqumico srico bsico (incluyendo glucosa, iones, funcin renal, funcin heptica).

d. Metabolismo del hierro, niveles de B12 y flico, para descartar anemia de origen carencial.

e. LDH y 2-microglobulina.

f. Proteinograma y cuantificacin de inmunoglobulinas. Contribuye al conocimiento de la situacin inmune del paciente, pues el descenso de IgG se asocia a una mayor incidencia de infecciones.

g. Serologa viral, incluyendo hepatitis B, hepatitis C, VIH, citomegalovirus y herpes varicelazster. La situacin de portador de la infeccin por el virus de la hepatitis B o infeccin pasada sin anticuerpos protectores obliga a la prevencin de posible reactivacin viral mediante, en general, la administracin de lamivudina. No estn bien definidas las situaciones susceptibles de prevencin de reactivacin viral, aunque se considera fuertemente recomendado si se administra fludarabina, lenalidomida y/o terapia monoclonal.

4. Estudios citolgicos e histolgicos:

a. Frotis de SP. Tiene por objeto:

Valoracin de la morfologa celular linfocitaria para el diagnstico diferencial con otros sndromes linfoproliferativos y la subclasificacin citolgica de la LLC.

Cuantificacin del porcentaje de prolinfocitos y manchas de Gmprecht, de significado pronstico.

b. Inmunofenotipo de SP. El estudio de CD38 y zap70 no se consideran pruebas necesarias, dada la no estandarizacin de las mismas, la no disponibilidad de forma rutinaria y a que su valor pronstico en la actualidad no determina actitud teraputica.

c. Citogentica (FISH). Si bien no existen dudas sobre la necesidad del estudio citogentico a la hora de establecer el pronstico de la LLC, lo que no est tan claro


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es el momento de realizarla: algunos autores recomiendan siempre al diagnstico mientras que otros, previo a la quimioterapia para orientar esquema teraputico ante presencia de del(17p) y del(11q).

5. Pruebas de imagen: Ecografa abdominal. Se contemplara para mejorar la valoracin de enfermedad abdominal en sujetos en los que es complicado la obtencin de datos por la mera exploracin fsica: obesidad, poca colaboracin, etc.

Estudios opcionales.Estudios opcionales.Estudios opcionales.Estudios opcionales. 1. Aspirado y biopsia de MO. El aspirado y la biopsia de MO no aportan ningn dato

diagnstico ante LLC bien establecida pero s pronstico, pero en la actualidad no se requieren ni al diagnstico ni previo al inicio de tratamiento y slo deben ser considerados en el contexto de ensayos clnicos. Su utilidad actual es la valoracin de citopenias al diagnstico en cuyo caso s es una prueba obligada y la evaluacin de citopenias post-tratamiento de etiologa no aclarada.

2. Biopsia ganglionar. Slo est indicada ante la sospecha de transformacin histolgica.

3. Estudio de mutaciones de los genes VH. El estudio de las mutaciones de los genes VH en SP slo se considera en el contexto de un ensayo clnico.

4. Tomografa axial computarizada (TAC). No se precisa en la evaluacin inicial del paciente ya que los datos para el estadiaje y la valoracin de la respuesta se basa en los obtenidos de la exploracin fsica. Estara indicada:

a. En el contexto de ensayos clnicos antes y despus del tratamiento para la valoracin de la respuesta

b. Igualmente en pacientes seleccionados en los que se ha planteado tratamiento con intencin curativa.

c. Aunque se le ha dado valor pronstico a la afectacin abdominal en pacientes con estadios precoces, se deberan realizar estudios ms amplios. Sin embargo en pacientes con elevado riesgo de progresin actuara como complemento en la valoracin de la afectacin abdominal.

5. Tomografa por emisin de positrones (PET). Slo se encuentra indicado en la evaluacin de la transformacin a sndrome de Richter.


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Pruebas diagnsticas previas a cada ciclo de tratamiento. Pruebas diagnsticas previas a cada ciclo de tratamiento. Pruebas diagnsticas previas a cada ciclo de tratamiento. Pruebas diagnsticas previas a cada ciclo de tratamiento. Bsicamente las pruebas recomendadas son:

1. Hemograma. 2. Glucosa. 3. Creatinina e Iones. 4. Bilirrubina total y enzimas hepticas.

Pruebas diagnsticas para valoracin de respPruebas diagnsticas para valoracin de respPruebas diagnsticas para valoracin de respPruebas diagnsticas para valoracin de respuesta a tratamiento. uesta a tratamiento. uesta a tratamiento. uesta a tratamiento. Las mismas que para el diagnstico inicial y en general, todas aquellas que fueran patolgicas al diagnstico. Consideraciones:

Se contempla la deteccin de clonalidad para evaluar respuesta slo en SP y en pacientes que hayan recibido tratamiento con intencin curativa. En MO slo se recomienda en ensayo clnico.

Se contempla la evaluacin de respuesta mediante TAC slo en pacientes que hayan recibido tratamiento con intencin curativa.

No se considera papel relevante del estudio con PET y TAC/PET en esta patologa por lo que no estn indicados.

Una vez finalizada la quimioterapia y obtenida la respuesta, el paciente entrar en programa de seguimiento con historia clnica, exploracin fsica y estudio analtico general en SP. No est indicado el seguimiento mediante pruebas de imagen, ya que slo beneficia a un 1% de pacientes65. Tampoco est definida la secuencia de revisiones pero en general se recomienda cada 3 meses durante los primeros 2 aos, cada 6 meses durante los 3 aos siguientes y anualmente de forma indefinida a partir del 5 ao si permanece la enfermedad en fase no activa. En caso contrario, el seguimiento ser igual al de pacientes en poltica de observacin sin tratamiento (watch & wait).


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TRATAMIENTO DE LA LLC

Tratamiento de la enfermedad Tratamiento de la enfermedad Tratamiento de la enfermedad Tratamiento de la enfermedad precozprecozprecozprecoz La enfermedad precoz incluye los estadios A y B de Binet y los estadios 0, I y II de Rai siempre que no presenten sintomatologa asociada a la enfermedad:

- No se recomienda tratamiento sino actitud conservadora de observacin expectante (watch & wait)

- Los casos de progresin por TDL acortado (< 12 y sobre todo < 6 meses) deben

tratarse como las formas avanzadas. La hiperleucocitosis por s sola no es criterio de indicacin de tratamiento pero s exige vigilancia ms estrecha del paciente.

Tratamiento de la enfermedad avanzadaTratamiento de la enfermedad avanzadaTratamiento de la enfermedad avanzadaTratamiento de la enfermedad avanzada La enfermedad avanzada incluye los estadios A y B de Binet y los estadios 0, I y II de Rai con sntomas derivados de la enfermedad, as como los estadios C de Binet y III y IV de Rai:

- En los casos sin criterios de LLC activa, no se recomienda tratamiento sino actitud conservadora de observacin expectante (watch & wait)

- La presencia de al menos un criterio de LLC activa es indicacin de tratamiento

Slo hay indicacin de tratamiento ante la presencia de enfermedad activa independientemente del estadio de la enfermedad, es decir, se contempla la posibilidad de actitud conservadora (esperar y ver) en estadio C de Binet y III y IV de Rai sin datos de enfermedad progresiva. Los criterios de enfermedad activa son los ya definidos por el NCI:

1. fallo medular progresivo, caracterizado por el desarrollo o empeoramiento de anemia y/o trombocitopenia (estadios C de Binet y III/IV de Rai)

2. adenomegalias > 10 cm o progresivas. 3. esplenomegalia > 6 cm o progresiva. 4. linfocitosis progresiva definida como un TDL < 6 meses o bien incremento del 50% en 2

meses 5. sntomas B sistmicos y/o ECOG/PS > 1 6. citopenias autoinmunes con escaso/nulo control a terapia corticoidea


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En la actualidad, slo un 15% de pacientes presenta alguno de estos criterios de actividad al diagnstico. Se establece que los objetivos del tratamiento en la LLC dependen slo de la comorbilidad y secundariamente de la edad del paciente. As:

en pacientes sin comorbilidad limitante, el objetivo es alcanzar la respuesta de mayor calidad, es decir, remisin completa.

en pacientes con comorbilidad importante el objetivo es mejorar la calidad de vida del paciente independientemente del tipo de respuesta obtenida.


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TRATAMIENTO DE PRIMERA LNEA La eleccin del tratamiento ms apropiado se basa en 2 criterios:

- Comorbilidad del paciente. En la actualidad, los diferentes cuestionarios de comorbilidad (ndice de Charlson, CIRS, etc.) no estn refrendados para la prctica clnica rutinaria en pacientes con LLC. Hay una nueva herramienta orientada a pacientes con LLC en proceso de validacin (COLLECT).

- Presencia o no de citogentica adversa (delecin/mutacin p53 y en menor medida delecin/mutacin 11q).

En base a estos criterios se definen los siguientes 4 grupos de pacientes:

1. Pacientes Pacientes Pacientes Pacientes sin comorbilidad o no frgiles sin comorbilidad o no frgiles sin comorbilidad o no frgiles sin comorbilidad o no frgiles que no presentan delecin/mutacin de p53que no presentan delecin/mutacin de p53que no presentan delecin/mutacin de p53que no presentan delecin/mutacin de p53....

Son pacientes con ECOG


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b) El nmero de ciclos recomendado es de 6 aunque se contempla slo 4 en aquellos pacientes que desarrollen toxicidad severa al tratamiento y ya han alcanzado RC. En este caso, se recomienda administrar las 2 dosis restantes de rituximab.

c) No se recomienda el uso de fludarabina ante insuficiencia renal (el defecto

funcional renal debe ser estimado por filtrado glomerular renal o aclaramiento de creatinina, no es suficiente la determinacin de niveles sricos de creatinina).

d) No se recomienda el uso de fludarabina en monoterapia para pacientes con

infeccin activa por VIH, VHC ni VHB (si bien en estos ltimos se podra considerar individualmente bajo profilaxis con lamivudina) ni en pacientes con antecedentes de citopenias autoinmunes. No se recomienda el uso de rituximab en pacientes con infeccin activa por VHC ni VHB ni en portadores sin anticuerpos protectores de VHB (igualmente en estos ltimos se podra considerar individualmente bajo profilaxis con lamivudina). La citopenia autoinmune activa o pasada no se considera contraindicacin para el uso de rituximab.

Los pacientes que obtengan RC segn criterios del IWCLL/NCI no recibirn ms tratamiento ya que aunque los esquemas de consolidacin o mantenimiento pueden tener impacto en la SLP no se ha demostrado que lo tengan en

Guía-Andaluza-LLC2012.

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