Med Clin (Barc). 2013;141(4):175.e1–175.e8

Conferencia de consenso

Guıa de consenso nacionales para el estudio y tratamiento de los pacientes conleucemia linfocıtica cronica

Jose A. Garcıa Marco a, Pilar Giraldo Castellano b, Javier Lopez Jimenez c, Eduardo Rıos Herranz c,d,Jose Luis Sastre Moral e, M. Jose Terol Castera f y Francesc Bosch Albareda g,*, en representacion del GrupoEspanol de Leucemia Linfatica Cronica (GELLC)a Servicio de Hematologıa, Hospital Puerta de Hierro, Majadahonda, Madrid, Espanab Servicio de Hematologıa, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Espanac Servicio de Hematologıa y Hemoterapia, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid, Espanad Servicio de Hematologıa, Hospital Universitario Virgen de Valme, Sevilla, Espanae Servicio de Hematologıa y Hemoterapia, Complexo Hospitalario de Ourense, Orense, Espanaf Servicio de Hematologıa y Oncologıa Clınica, Hospital Clınico de Valencia, Valencia, Espanag Servicio de Hematologıa, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 12 de febrero de 2013

Aceptado el 25 de abril de 2013

On-line el 3 de julio de 2013

Palabras clave:

Leucemia linfocıtica cronica

Sındrome linfoproliferativo cronico

Clorambucilo

Fludarabina

Bendamustina

Rituximab

R E S U M E N

La leucemia linfocıtica cronica es el sındrome linfoproliferativo cronico mas frecuente en nuestro paıs,

existiendo una amplia heterogeneidad en su abordaje clınico. En la actualidad, en Espana no se dispone

de guıas de consenso nacionales similares a las publicadas en otros paıses para su diagnostico,

clasificacion pronostica y tratamiento.

El presente trabajo revisa la evidencia cientıfica actual y aborda cuestiones relacionadas con el

diagnostico, el estudio de extension, la presencia de comorbilidades y la clasificacion de escalas

pronosticas, los esquemas de tratamiento habituales estratificados por grupos de riesgo, el tratamiento

de las complicaciones asociadas tanto a la enfermedad como a los procedimientos, ası como diferentes

controversias que rodean a la enfermedad y su tratamiento.

El documento, realizado con la colaboracion de expertos nacionales, permite establecer unas

recomendaciones de caracter practico, con su correspondiente nivel de evidencia y grado de recomendacion,

que facilitaran el diagnostico, tratamiento y seguimiento de los pacientes con leucemia linfocıtica cronica.

� 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

National guidelines for the management of patients with chronic lymphocyticleukemia

Keywords:

Chronic lymphocytic leukemia

Chronic lymphoproliferative disorder

Chlorambucil

Fludarabine

Bendamustine

Rituximab

A B S T R A C T

Chronic lymphocytic leukemia is the most common chronic lymphoproliferative disorder in Spain. The

clinical management of this entity varies widely. Currently, in Spain, there are no national consensus

guidelines, such as those published in other countries, to guide the diagnosis and treatment of this

malignancy and the use of prognostic scores.

This article reviews the current scientific literature and addresses issues on the diagnosis of chronic

lymphocytic leukemia, the spread of the disease, the presence of comorbidities, the classification of

prognostic scores, the common treatment regimens stratified by risk factors, and the management

of complications associated with both the disease and its treatment, as well as the various controversies

related to this entity.

This document was drafted with the collaboration of national experts and aims to establish practical

guidelines with their corresponding levels of evidence and grades of recommendation to guide the

diagnosis, treatment and follow-up of patients with chronic lymphocytic leukemia.

� 2013 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

ww w.els evier .es /med i c in ac l in i c a

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: fbosch@vhebron.net (F. Bosch Albareda).

0025-7753/$ – see front matter � 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.04.041

J.A. Garcıa Marco et al / Med Clin (Barc). 2013;141(4):175.e1–175.e8175.e2

Introduccion

La leucemia linfocıtica cronica (LLC) es la neoplasia hemato-logica mas frecuente en los paıses occidentales. La LLC es pocofrecuente antes de los 50 anos (incidencia 5/100.000 habitantes/ano, menos del 20% de todos los diagnosticos), pero su incidenciaaumenta con la edad y lo hace de forma considerable en personasmayores de 70 anos, hasta llegar a 30/100.000 habitantes/ano. Laedad media al diagnostico es de 68-70 anos, es mas frecuente envarones que en mujeres (2:1), y entre un 40 y un 50% de lospacientes son mayores de 70 anos. Es una enfermedad con un cursoclınico muy heterogeneo, y a pesar de que con los tratamientosactuales se consiguen tasas de respuesta elevadas, sigue siendo unaenfermedad incurable y la mayorıa de los pacientes recaen a lo largode la evolucion de la misma. La falta de un tratamiento curativo, laprolongada secuencia de respuestas-recaıdas, ası como su preva-lencia en poblaciones de edad avanzada con comorbilidadesasociadas influyen en la ausencia de tratamientos estandares paracada una de las situaciones que plantea la enfermedad1–3.

El tratamiento de la LLC ha sufrido multiples cambios en losultimos anos. Durante mas de 3 decadas el tratamiento estandar hasido el clorambucilo (Clb), pero en los ultimos anos se hanincorporado los analogos de purinas, solos o en combinacion conalquilantes, y mas recientemente se han anadido a estas pautas losanticuerpos monoclonales. Este amplio arsenal terapeutico, juntocon la heterogeneidad biologica de los pacientes, hace que en estosmomentos sea difıcil elegir un tratamiento concreto. Estas razonesmotivan la elaboracion de un documento de consenso que sirva deguıa al hematologo general para el tratamiento de los pacientes enla practica clınica habitual. Este artıculo revisa de forma exhaustivala literatura medica disponible y, con la colaboracion de expertosnacionales, identifica las areas donde existen datos de evidenciaclınica contrastada que permitan establecer una actuacionestandar. Tambien aborda aquellas areas donde el nivel deevidencia no es de alto grado y ha sido necesario establecer unconsenso basado en la experiencia clınica de los expertos. Elresultado del proyecto son unas recomendaciones de caracterpractico, con su correspondiente nivel de evidencia y grado derecomendacion, que facilitaran el diagnostico, tratamiento yseguimiento de los pacientes con LLC.

El presente documento de consenso ha sido avalado por laSociedad Espanola de Hematologıa y Hemoterapia y por el GrupoEspanol de Leucemia Linfocıtica Cronica.

Metodologıa

Para la realizacion de la busqueda bibliografica se utilizaron lasbases de datos MEDLINE y EMBASE, ası como los resumenespublicados en el congreso anual de la American Society of

Hematology (2010). Se utilizaron como terminos principaleschronic lymphocytic leucemia o CLL, y los siguientes terminossecundarios: practice/treatment guidelines; epidemiology

(65 + years); epidemiology; clinical trials, all (65 + years); clinical

trials, all; relapse; adjuvant treatment. La busqueda se limito aestudios realizados en humanos y al perıodo de tiempo com-prendido entre 2000-2011.

De acuerdo con el nivel de evidencia, las referencias obtenidasse clasificaron en:

- Grado 1: estudios clınicos aleatorizados o metaanalisis.- Grado 2: estudios clınicos no aleatorizados, estudios retro-

spectivos con elevado numero de pacientes, estudios observa-cionales o revisiones sistematicas de la literatura medica.

- Grado 3: casos clınicos, evidencia anecdotica, estudios retro-spectivos u observacionales con tamano muestral pequeno, orevisiones no sistematicas.

Las referencias bibliograficas se asignaron a los grupos detratamiento de primera lınea, tratamiento de recaıdas y trata-mientos de soporte. Todas ellas fueron revisadas por el panel deexpertos y refrendadas en reuniones locales.

Las recomendaciones que se obtuvieron en dichas reuniones seclasificaron segun los criterios del National Comprehensive Cancer

Network (NCCN)4:

- Categorıa 1: la evidencia disponible es de calidad alta (grado 1) yexiste consenso entre los expertos.

- Categorıa 2A: la evidencia disponible es de calidad moderada(grado 2) y existe consenso unanime entre los expertos.

- Categorıa 2B: la evidencia disponible es de calidad moderada(grado 2) y no existe consenso unanime entre los expertos.

- Categorıa 3: la evidencia disponible es de cualquier grado, perono existe consenso entre los expertos.

Se obtuvieron un total de 453 referencias: 71 sobre tratamientode primera lınea, 127 sobre tratamiento de segunda lınea, 144sobre tratamiento de soporte o complicaciones, y 111 miscelaneas.A partir de esta revision se definieron algoritmos terapeuticos deconsenso entre los distintos grupos de expertos.

Tratamiento de la leucemia linfocıtica cronica

Consideraciones generales acerca del tratamiento

Criterios para el inicio del tratamiento

Se debe iniciar tratamiento en los pacientes con enfermedadactiva, definida por la presencia de al menos un criterio de lasdirectrices del International Workshop on Chronic Lymphocytic

Leukemia (IWCLL): fallo medular progresivo originado por desa-rrollo o empeoramiento de anemia o trombocitopenia; espleno-megalia progresiva o masiva (> 6 cm por debajo del rebordecostal); conglomerados adenopaticos de gran tamano (> 10 cm) olinfadenopatıas de crecimiento progresivo; tiempo de duplicacionlinfocitario � 6 meses o incremento > 50% de la linfocitosis en2 meses; anemia y/o trombocitopenia autoinmunitarias que noresponden al tratamiento inmunodepresor; perdida de peso(> 10% en 6 meses), astenia (ECOG > 2), fiebre > 38 8C (sininfeccion durante > 2 semanas) o sudoracion nocturna(> 1 mes). La hiperlinfocitosis aislada o la hipogammaglobuline-mia sin infecciones de repeticion no son criterios para indicartratamiento.

Factores predictivos de respuesta al tratamiento

Existen factores pronosticos adversos asociados a la enferme-dad que determinan la respuesta al tratamiento y la supervivencia.Su identificacion se considera de interes antes de iniciar cualquierpauta terapeutica. Estos factores incluyen el estadio clınico, losvalores sericos de lactato deshidrogenasa (LDH) y de beta-2-microglobulina, y el patron de infiltracion medular. Se consideramuy importante determinar mediante tecnicas de hibridacion in

situ fluorescente las alteraciones geneticas mas frecuentes y las quese asocian a un pronostico adverso: delecion 11q22-q23 y delecion17p13.1. La comprobacion del estado mutacional de los genes delas regiones variables de las cadenas pesadas de las inmunoglo-bulinas (IgHV), al igual que la expresion de ZAP-70 y CD38, tienenun indudable valor pronostico para estimar la progresion dela enfermedad desde los estadios iniciales y la evaluacion de lasupervivencia global. Se aconseja que todos los centros tengandisponible esta tecnica o mecanismos para solicitarla a otroslaboratorios. Los principales factores dependientes de los pacientesque determinan la eleccion del tratamiento son: edad, estadofuncional del paciente segun gradacion de comorbilidades,respuesta al tratamiento previo y expectativas del paciente.

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Existen una serie de escalas de comorbilidad que facilitan laidentificacion de pacientes con mayor riesgo, y que actualmentese estan usando en el ambito de ensayos clınicos, como laCumulative Illness Rating Scale y la Charlson Comorbidity Index

(Nivel de Evidencia Grado 2)5. Hay un proyecto espanol en marchapara la realizacion de una nueva escala de valoracion decomorbilidades especıfica para LLC (CoLLeCT), que se encuentraen proceso de validacion. No obstante, no existe ninguna escalaglobalmente aceptada para tomar decisiones aplicables a losenfermos con LLC.

Objetivo terapeutico y enfermedad residual mınima

El objetivo terapeutico es conseguir la maxima respuesta con lamenor toxicidad y la mejor calidad de vida posible para el paciente.En la mayorıa de los ensayos clınicos, uno de los objetivosterapeuticos es alcanzar una remision clınica con enfermedadresidual mınima (ERM) negativa. La ERM se define como ladeteccion de celulas tumorales en pacientes que se encuentran enaparente remision completa de su enfermedad tras el tratamiento,mediante tecnicas de citometrıa de flujo multiparametrica6 y/opolymerase chain reaction (PCR, «reaccion en cadena de lapolimerasa») cuantitativa. Alcanzar una ERM negativa se haasociado con una supervivencia libre de progresion y global masprolongadas (Nivel de Evidencia Grado 2)7, pero no se recomiendaque se deba intensificar el tratamiento con este objetivo en lapractica clınica habitual.

Tratamiento de primera lınea de la leucemia linfocıtica cronica

En la tabla 1 se resumen las recomendaciones de tratamiento deprimera lınea.

Tratamiento del paciente sin comorbilidad

El objetivo terapeutico en estos pacientes es aumentar lasupervivencia global. La combinacion de rituximab-fludarabina-ciclofosfamida (R-FC) es el esquema de tratamiento mas eficaz(Nivel de Evidencia Grado 1)8,9 (Anexo). Existen otros tratamientosalternativos, como rituximab-bendamustina (R-B), pentostatina-ciclofosfamida-rituximab (PC-R) o fludarabina-ciclofosfamida-mitoxantrona-rituximab (R-FCM) (guıas NCCN 2010)10. Antes de

Tabla 1Recomendaciones para el tratamiento de primera lınea

Tipo de paciente Regimen

recomendado

Grado de nivel

de evidencia

Tratamientos

alternativos

Independiente R-FC 1 R-B, PC-R, R-FCM

Con comorbilidadesCondicionado R-Clb 2

R-B 2

B 2

Fragil Clb 1

Paciente alto riesgoIndependiente

Sin adenopatıas Alem ! AloTPH 1 Ensayos clınicosa

R-FC 2

Con adenopatıas Alem + corticoides CFAR

R-CHOP

CHOP-Alem

Condicionado R-Clb Ensayos clınicosa

Alem 2

Alem: alemtuzumab; AloTPH: trasplante alogenico de progenitores hematopoye-

ticos; B: bendamustina; CFAR: ciclofosfamida + fludarabina + alemtuzumab + ritu-

ximab; CHOP: rituximab + ciclofosfamida + adriamicina + vincristina + prednisona;

Clb: clorambucilo; PC-R: pentostatina + ciclofosfamida + rituximab; R: rituximab;

R-B: rituximab + bendamustina; R-Clb: rituximab + clorambucilo; R-FC: rituxi-

mab + fludarabina + ciclofosfamida; R-FCM: rituximab + fludarabina + ciclofosfami-

da + mitoxantrona.a Recomendacion del panel de expertos.

iniciar el tratamiento se deben tener presentes los siguientesparametros: aclaramiento de creatinina, se desaconseja el usode analogos de purinas en pacientes con un aclaramiento decreatinina inferior a 50 ml/min; anemia hemolıtica autoinmunitaria,se desaconseja el uso de analogos de purinas en pacientes conhemolisis activa que requieran tratamiento concomitante de laenfermedad (tratamientos alternativos podrıan ser R-B o ciclo-fosfamida-rituximab-dexametasona); y reactivacion de hepatitis,vease el apartado «Tratamiento de complicaciones».

Tratamiento del paciente con comorbilidades

El grupo de pacientes con comorbilidades se puede dividir, a suvez, en 2 subgrupos:

- Pacientes con comorbilidades graves (paciente fragil). Seincluyen aquellos con una esperanza de vida corta debido aafectacion organica importante. No hay criterios clınicosdefinidos que ayuden a clasificar a estos pacientes, y se basanen el juicio de cada facultativo. El objetivo terapeutico debe sercontrolar los sıntomas y proporcionar la mejor calidad de vidaposible. Se recomienda tratamiento con Clb, ciclofosfamida,corticoides, etc. (Nivel de Evidencia Grado 1). Tambien serecomienda valorar tratamiento sintomatico de soporte (eritro-poyetina, factor estimulante de colonias granulocıticas, etc.).

- Pacientes con comorbilidades moderadas (paciente condicio-nado). Se incluye a pacientes no candidatos a recibir R-FC y cuyaesperanza de vida les hace subsidiarios de recibir tratamientosactivos que permitan obtener respuestas clınicas duraderas.Actualmente no se encuentran en la literatura medica criteriosque definan claramente este subgrupo. Estos pacientes no suelenser candidatos a tratamientos con analogos de purinas, y lasopciones recomendadas son las combinaciones de R-B, ritux-imab-Clb y bendamustina en monoterapia (Nivel de EvidenciaGrado 2).

Paciente de muy alto riesgo biologico

Se define como paciente de muy alto riesgo biologico aquel quepresenta delecion 17p o mutaciones del gen p53 (Nivel deEvidencia Grado 1), ya que tienen ındices de respuesta masbajos, la calidad de las mismas es menor y el tiempo libre deprogresion y la supervivencia son mas cortos. En caso de detectarsedelecion 17p, se recomienda su ulterior analisis en laboratoriosespecializados. El manejo optimo de estos pacientes no estaclaramente definido y se basa en estudios retrospectivos. En losindividuos candidatos a trasplante alogenico el objetivo sera obtenerun nivel adecuado de respuesta, siendo el tratamiento mas aceptadoel alemtuzumab (Nivel de Evidencia Grado 1)11,12 asociado acorticoides si se acompana de masas ganglionares voluminosas.Otros esquemas que permiten reducir masa tumoral y obtener ciertogrado de respuesta, aunque siempre en menor porcentaje yde caracter transitorio, son rituximab-ciclofosfamida-adriamicina-vincristina-prednisona (R-CHOP), R-FC y ciclofosfamida-fludara-bina-alemtuzumab-rituximab (CFAR).

Tratamiento del paciente refractario y en recaıda

Definicion de refractariedad

Segun los criterios del IWLLC (Nivel de Recomendacion Grado 1),se define como ausencia de respuesta al tratamiento (fracaso paraalcanzar al menos respuesta parcial) o progresion de la enfermedaden los 6 meses siguientes al ultimo tratamiento recibido.

Tratamiento del paciente refractario

En la eleccion del tratamiento de estos pacientes hay queconsiderar la comorbilidad asociada y la presencia o no demutacion de p53 (Nivel de Evidencia Grado 2)13.

Tabla 3Recomendaciones para el tratamiento de recaıdas

Tipo de paciente Regimen Grado de recomendacion

IndependienteTTP < 24 meses

R-FC previo R-B ! TPHa 2A

R-CHOP ! TPHa

Otros tratamientos R-FC ! TPHa

TTP > 24 meses

R-FC previo R-FC ! TPHa 1

Otros tratamientos R-CHOP 1

R-B

R-FC

Condicionado R-B 2A

R-Clb

R-B: rituximab + bendamustina; R-CHOP: rituximab + ciclofosfamida + adriamici-

na + vincristina + prednisona; R-Clb: rituximab + clorambucilo; R-FC: rituximab + -

fludarabina + ciclofosfamida; TPH: trasplante de progenitores hematopoyeticos;

TTP: time to progression («tiempo hasta la progresion»).

J.A. Garcıa Marco et al / Med Clin (Barc). 2013;141(4):175.e1–175.e8175.e4

- Pacientes sin comorbilidades. La recomendacion es intentarobtener la mejor respuesta posible para, posteriormente, sicumplen criterios, consolidar la respuesta con un trasplantealogenico de precursores hematopoyeticos (AloTPH). El trata-miento de rescate depende de la terapeutica previa y del estadomutacional de p53. Para los pacientes sin mutaciones de p53 quehan recibido previamente R-FC se recomienda tratamiento con R-B/R-CHOP, y en aquellos pacientes que no hubieran recibido R-FCse podrıa administrar este tratamiento como esquema de rescate(Nivel de Evidencia Grado 1)14. En pacientes con mutaciones delgen p53 el tratamiento mas aceptado es alemtuzumab o suscombinaciones (Nivel de Evidencia Grado 1)13,15.

- Pacientes con comorbilidades. El objetivo terapeutico escontrolar la sintomatologıa y mantener una calidad de vidaoptima. Las opciones mas comunes son R-Clb, R-B o Clb enfuncion de los tratamientos previos y la situacion general delpaciente (Nivel de Evidencia Grado 2). El alemtuzumab con osin corticoides puede ser utilizado en esta situacion, aunquehay que tener en cuenta su toxicidad. Ofatumumab serecomendarıa en pacientes doblemente refractarios a fludarabinay alemtuzumab16,17.

La recomendacion para los pacientes refractarios es que eltratamiento de rescate deberıa seguirse de una intensificacion conAloTPH si las condiciones lo permiten, y hay consenso en que sedeben utilizar los esquemas no mieloablativos, menos toxicos.

La tabla 2 recoge las recomendaciones para el tratamiento depacientes refractarios.

Definicion de recaıdas

La definicion de recaıda clınica viene determinada por el tiempotranscurrido desde la finalizacion del ultimo tratamiento hasta lareaparicion de la enfermedad. Se considera que una recaıda esprecoz cuando ocurre durante los 24 meses siguientes altratamiento con inmunoquimioterapia o trasplante autologo deprecursores hematopoyeticos (AutoTPH), o durante los primeros12 meses tras quimioterapia15. Los pacientes que recaen de formaprecoz tienen peor pronostico4.

Tratamiento del paciente en recaıda

En los pacientes en recaıda, ademas de los tratamientospreviamente recibidos, es importante considerar el grado derespuesta alcanzada y el tiempo transcurrido desde la finalizaciondel ultimo tratamiento hasta la recaıda, si bien no existe consensoen cuanto a la magnitud de este tiempo para indicar un esquematerapeutico nuevo o repetir el tratamiento previo. Tambien resultarelevante llevar a cabo un estudio molecular que incluya unanalisis mutacional de p53. La estrategia terapeutica en pacientescon recaıda precoz o tardıa es basicamente la misma, pero sı es

Tabla 2Recomendaciones de tratamiento en el paciente refractario

Tipo de paciente Regimen Nivel de evidencia

Independiente

R-FC previo R-CHOP ! AloTPHa 2A

R-B ! AloTPHa

No R-FC previo R-FC ! AloTPHa 1

Con comorbilidades 2

Clb previo R-Ba

R-Clb

No Clb previo R-Clba

AloTPH: trasplante alogenico de progenitores hematopoyeticos; R-B: rituximab + -

bendamustina; R-CHOP: rituximab + ciclofosfamida + adriamicina + vincristina + -

prednisona; R-Clb: rituximab + clorambucilo; R-FC: rituximab + fludarabina +

ciclofosfamida.a Recomendacion del panel de expertos.

importante distinguir entre pacientes con y sin comorbilidad paradefinir el tratamiento a seguir.

- Pacientes sin comorbilidades. Las opciones de tratamiento masrecomendadas son R-B, R-CHOP y R-FC, dependiendo deltratamiento previo. En el caso de recaıdas precoces, si el pacientecumple criterios, se recomienda AloTPH. Es importante tener encuenta la toxicidad medular en el retratamiento con regımenesbasados en fludarabina.

- Pacientes con comorbilidades. Las recomendaciones mas fre-cuentes son R-Clb y R-B, aunque cabe considerar otras opcionesentre las que se incluyen regımenes similares con reduccion dedosis de quimioterapia.

La tabla 3 recoge las recomendaciones para el tratamiento depacientes en recaıdas.

Trasplante de precursores hematopoyeticos

En general, el AutoTPH esta en desuso, ya que aunqueconsigue prolongar la supervivencia libre de progresion, notiene efecto sobre la supervivencia global. Su utilizacion debeindividualizarse, siendo quizas el candidato idoneo el pacientecon mal pronostico, sin donante HLA identico no emparentado(Nivel de Evidencia Grado 3). La indicacion actual para AloTPH enprimera lınea incluye solamente a los pacientes con deleciones/mutaciones en p53. En segunda lınea son candidatos aquellospacientes con refractariedad a la primera lınea de inmunoqui-mioterapia que incluya analogos de purinas, mutacion en p53 odelecion 17p, recaıda precoz (menor de 24 meses) trasinmunoquimioterapia con analogos de purinas o AutoTPH (Nivelde Evidencia Grado 3). El lımite de edad se situa en 65 anos parapacientes con donante no emparentado y 70 anos para aquelloscon donantes emparentados15.

Tratamiento de las complicaciones

Las complicaciones mas relevantes incluyen infecciones, reacti-

vacion de hepatitis, citopenias autoinmunitarias y segundas neo-

plasias. La tabla 4 resume las principales complicaciones, ası comolas recomendaciones para su prevencion y tratamiento.

Las infecciones estan relacionadas con la propia enfermedad(hipogammaglobulinemia, disfuncion de linfocitos T y comple-mento) y con el efecto inmunodepresor del tratamiento. Suelen sermas frecuentes en los primeros ciclos de tratamiento, y la adicionde corticoides aumenta notablemente su riesgo. En pacientes

Tabla 4Tratamiento de las complicaciones

Profilaxis antiinfecciosa

Microorganismo Regimen Grado de recomendacion

Pneumocystis jirovecii Cotrimoxazol hasta L CD4 > 200/mL o maximo 6 meses 2A

CMV Monitorizacion por PCR en pacientes con alemtuzumab.

Tratamiento anticipado con valganciclovir si PCR+

(450 mg/12 h al menos 2 meses tras finalizar alemtuzumab)

2A

Tuberculosis Profilaxis durante 6 meses si prueba de la tuberculina + 3

Inmunoglobulinas Grado de recomendacion

Infecciones de repeticion 2A

Vacunacion Grado de recomendacion

Seguir calendario vacunal segun edad 2A

Vacuna influenza anual 2A

Vacuna neumococo cada 5 anos 2A

Citopenias

Tratamiento Grado de recomendacion

AHAI

Primera lınea Corticoides 2A

Segunda lınea Rituximab 2B

Ciclosporina

Inmunoglobulinas

Trombocitopenia Corticoides 2B

Analogos TPO

Anemia r-HuEPO 1

Transfusion Productos irradiados 2A

Hepatitis Grado de recomendacion

Serologıa VHC antes de tratamiento 2B

Profilaxis con analogos de nucleosido si HBsAg+ o HBsAg- con anti-core+ 3

Monitorizar carga viral y/o profilaxis en caso de anti-core + 3

Sındrome de Richter Grado de recomendacion

Inmunoquimioterapia (R-CHOP, HiperCVAD o R-EPOCH) +TPH 3

AHAI: anemia hemolıtica autoinmunitaria; CMV: citomegalovirus; HBsAg: antıgeno de superficie del virus de la hepatitis B; PCR: polymerase chain reaction («reaccion en

cadena de la polimerasa»); R-CHOP: rituximab + ciclofosfamida + adriamicina + vincristina + prednisona; r-HuEPO: eritropoyetina humana recombinante; TPH: trasplante de

progenitores hematopoyeticos; TPO: trombopoyetina; VHC: virus de la hepatitis C.

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menores de 65 anos con estado funcional adecuado y sin historiaprevia de infecciones no se recomienda el uso rutinario deprofilaxis antivırica ni antibiotica por el bajo riesgo de infecciones(Nivel de Evidencia Grado 3)18. Los enfermos en estadios clınicos Bo C con IgHV no mutada parecen sufrir infecciones mas precoces.Los enfermos mayores de 70 anos y en estadios clınicos B y Cpresentan una mayor mortalidad (Nivel de Evidencia Grado 2)19. Serecomienda profilaxis antiinfecciosa primaria de forma generali-zada en pacientes en tratamiento con analogos de purinas yalemtuzumab. El tratamiento recomendado para la prevencion dePneumocystis jirovecii es cotrimoxazol. La monitorizacion delcitomegalovirus (CMV), mediante PCR semanal, esta especialmenterecomendada en pacientes que reciben tratamiento con alemtuzu-mab. Si durante el tratamiento el CMV se positiviza y el pacientepermanece asintomatico, se puede asociar tratamiento anticipadocon valganciclovir sin interrupcion del alemtuzumab; si el pacientepresenta sintomatologıa atribuible a infeccion por CMV se debesuspender la administracion de alemtuzumab durante 15 dıas,administrar valganciclovir y posteriormente reintroducir el alem-tuzumab, escalando dosis20. No se recomienda profilaxis parainfecciones fungicas de forma global, pero sı en aquellos pacientesque reciban tratamiento corticoideo, especialmente si se combinacon quimioterapia o alemtuzumab. No existe consenso sobre elpapel de la prueba de la tuberculina y la profilaxis para tuberculosis(se recomienda seguir el protocolo de cada centro). La adminis-tracion de inmunoglobulinas solo se recomienda en pacientes convalores de IgG < 500 mg/dl y al menos 2 episodios infecciosos gravesque obliguen a ingreso, ya que, aunque disminuyen el numero deinfecciones, no mejoran la calidad de vida, no han demostrado

beneficio de coste-efectividad ni influyen en la supervivencia delos enfermos21. Respecto a las vacunaciones, la practica masextendida es recomendar el calendario de vacunaciones correspon-diente al grupo de edad, evitando las vacunas con virus vivos. Las2 vacunas mas relevantes son la vacunacion anual frente al virusde la gripe estacional y cada 5 anos frente al neumococo. En general,su efectividad esta reducida en este grupo de pacientes22–24.

En cuanto a la reactivacion de hepatitis, se debe disponer de unaserologıa frente al virus de la hepatitis C y B (VHB) antes de iniciartratamiento inmunoquimioterapico. Se recomienda administrarprofilaxis con analogos de nucleosido (lamivudina o tenofovir) si elHBsAg es positivo o si es negativo con anti-core positivo, ymonitorizar la carga viral en pacientes con replicacion del ADN delVHB al menos hasta 6-12 meses despues de finalizar el tratamiento(Nivel de Evidencia Grado 2)25,26.

Las citopenias son frecuentes y su etiologıa es variada,incluyendo infiltracion de medula osea, efectos secundarios deltratamiento y autoinmunidad. Estos ultimos son mas frecuentes enmujeres y pacientes con IgHV no mutado y sobreexpresion de ZAP-70. Las complicaciones mas frecuentes son la anemia hemolıticaautoinmune (AHAI), que ocurre en el 5-10% de los pacientes, latrombocitopenia, el sındrome de Evans y la aplasia pura de serieroja27. Las citopenias pueden aparecer en cualquier momento eincluso preceder al diagnostico de LLC. Con frecuencia aparecen enel contexto de progresion de la enfermedad. Existe consensorespecto al uso de corticoides como tratamiento de primeraeleccion de la AHAI por anticuerpos calientesy se recomiendarituximab como tratamiento de segunda lınea. Tambien se puedeutilizar ciclosporina. En el caso de falta de respuesta, es

J.A. Garcıa Marco et al / Med Clin (Barc). 2013;141(4):175.e1–175.e8175.e6

recomendable tambien iniciar el tratamiento de la enfermedad. Enla AHAI por anticuerpos frıos debe tratarse la enfermedad. En rarasocasiones es necesario realizar esplenectomıa. La trombocitopeniase trata de forma analoga y en casos refractarios puedeconsiderarse el uso de analogos de la trombopoyetina4. En cuantoal soporte hemoterapico, la recomendacion mas aceptada es el usode productos irradiados durante, como mınimo, el primer ano trastratamiento con fludarabina o alemtuzumab. Los factores estimu-lantes de colonias corrigen la anemia y mejoran la calidad de vidadel paciente, recomendandose iniciar tratamiento con eritropo-yetina humana recombinante cuando los valores de hemoglobinasean � 10 g/dl en caso de anemia asociada al tratamiento (Nivel deEvidencia Grado 1)28,29.

En cuanto a las segundas neoplasias, entre el 1-10% de lospacientes con LLC sufren una transformacion a un linfoma agresivo(sındrome de Richter). Las manifestaciones clınicas tıpicasconsisten en sıntomas B, aparicion de poliadenopatıas y afectacionextranodal. En la analıtica destaca la elevacion de LDH (85% de lospacientes) y la presencia de gammapatıa monoclonal. La patogeniade este sındrome no esta bien definida, pero parece que influyen elestado mutacional de IgHV y el virus de Epstein-Barr (Nivel deEvidencia Grado 2)30. El esquema de tratamiento mas recomen-dado es R-CHOP u otros regımenes de poliquimioterapia, comohiperCVAD o R-EPOCH. Se debe considerar el trasplante deprogenitores hematopoyeticos (TPH) en funcion de la situacionde la enfermedad de base y edad del paciente (Nivel de EvidenciaGrado 3)31,32. Se recomienda un AloTPH, aunque tambien se puedeplantear un AutoTPH en pacientes sin donante HLA identico.

Controversias y aspectos futuros

Tratamiento de primera lınea

Existen distintas controversias y areas dentro de la LLC quedeberıan ser desarrolladas y analizadas en profundidad en estudiosfuturos. En primer lugar, las escalas de comorbilidad actualesdeben mejorarse e implementarse (se prestara atencion a la escalapendiente de validacion especıfica para LLC [CoLLeCT] que se estadesarrollando). Tambien es necesaria una definicion mas precisa delos factores de riesgo adverso y la incorporacion progresivade nuevos marcadores biologicos como factores predictivos deriesgo de la evolucion de la enfermedad en la practica clınicahabitual. Son necesarios mas estudios que especifiquen en quepacientes es util la determinacion de ERM y cual es la forma mascorrecta de definirla. Las controversias en el tratamiento del pacientefuncionalmente independiente se centran en el desarrollo de nuevosesquemas terapeuticos. Para los pacientes funcionalmente condi-cionados lo mas controvertido es la reduccion de toxicidadesrelacionadas con el tratamiento. Por ultimo, en el paciente de muyalto riesgo biologico la opinion del panel de expertos es que se debenensayar nuevas combinaciones de farmacos que permitan mejorarlos resultados actuales.

Tratamiento del paciente refractario y recaıdas

En la actualidad las definiciones de refractariedad y recaıda sebasan en criterios clınicos. Sin embargo, es importante incorpo-rar conocimientos de biologıa molecular en la clasificacion yanalisis de riesgo de estos pacientes. Existen controversiasrelativas a cual debe ser el objetivo terapeutico en estospacientes: aumentar la supervivencia o mejorar la calidad devida, ya que de esto depende la utilizacion de esquemas mas omenos agresivos y, por tanto, mas o menos toxicos. Tampocoexiste consenso sobre que aspecto es mas importante a la hora dedefinir el tratamiento, si el tiempo hasta la progresion o eltratamiento previamente recibido.

Tratamiento de las complicaciones de la leucemia linfocıtica cronica

No esta definido si es necesario administrar siempre profilaxisantiinfecciosa ni tampoco su duracion. El uso de inmunoglobulinases debatido, ya que no aumentan la supervivencia. Con respecto alabordaje de las citopenias, ademas del tratamiento de lossındromes inmunitarios especıficos, en ocasiones indican unareactivacion de la enfermedad y en estos casos se debate cuandocomenzar un tratamiento de segunda lınea. El abordaje profilacticode la reactivacion del VHB en pacientes portadores se debe discutircon especialistas en hepatologıa. Finalmente, no existe unconsenso claro en el tratamiento del sındrome de Richter,especialmente en lo referente a la indicacion de TPH.

Conclusiones

La LLC es una neoplasia frecuente en pacientes mayores de70 anos en Espana, existiendo una gran heterogeneidad en suabordaje. Esto se debe a que en muchos aspectos de la enfermedadno existen estudios definitivos que establezcan tratamientosestandares. Hasta el momento, no existen guıas de consensonacional en este tema. En este trabajo se ha revisado de formaexhaustiva la literatura medica disponible y se han realizado unaserie de reuniones con expertos nacionales para identificar lasareas donde existen datos con alto grado de evidencia paraestablecer un tratamiento estandar, y definir aquellas areas dondese pueda establecer un consenso en base a la experiencia clınica.

El trabajo incluye distintos aspectos que abarcan desde larecomendacion de realizar estudios diagnosticos moleculares yevaluar escalas pronosticas, hasta las indicaciones de tratamientode primera lınea, recaıda y refractariedad. Tambien se discute laprevencion y tratamiento de las complicaciones de la LLC. Elproyecto ha permitido establecer un conjunto de recomendacionesde caracter practico con sus correspondientes nivel de evidencia ygrado de recomendacion, que esperamos sea de ayuda para eltratamiento de estos enfermos.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.

Agradecimientos

Los autores expresan su agradecimiento a los participantes enlas reuniones de consenso: Abrisqueta Costa, Pau (HospitalUniversitario Vall d’Hebron, Barcelona), Baltasar Tello, Patricia(Hospital Universitario La Paz, Madrid), Bosch Albareda, Francesc(Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona), CarbonellRamon, Felix (Consorcio Hospital General Universitario, Valencia),Carnicero Gonzalez, Fernando (Hospital San Pedro de Alcantara,Caceres), Casado Montero, Luis Felipe (Hospital Virgen de la Salud,Toledo), de la Serna Torroba, Javier (Hospital Universitario 12 deOctubre, Madrid), Deben Ariznavarreta, Guillermo (ComplexoHospitalario Universitario, A Coruna), Delgado Gonzalez, Julio(Hospital Clınic i Provincial, Barcelona), Donato Martın, Eva Marıa(Hospital General, Castellon), Duran Nieto, Soledad (ComplejoHospitalario de Jaen), Ferra Coll, Christelle (ICO Badalona-HospitalGermans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona), Garcıa Perez, Alfonso(Hospital Marina Baixa, Villajoyosa, Alicante),Garcıa Marco, JoseAntonio (Hospital Universitario Puerta de Hierro, Majadahonda,Madrid), Garcıa Munoz, Ricardo (Hospital de San Pedro, La Rioja),Garcıa Vela, Jose Antonio (Hospital Universitario de Getafe,Madrid), Gimeno Vazquez, Eva (Hospital del Mar, Barcelona),Giraldo Castellano, Pilar (Hospital Universitario Miguel Servet,Zaragoza), Gonzalez Dıaz, Marcos (Hospital Clınico Universitariode Salamanca), Gonzalez Barca, Eva (ICO Hospitalet, Hospital

Anexo (Continuacion )

Dosis

(mg/m2)

Dıas Vıa

Rituximab 375 0 iv

Fludarabina 25 1-3 iv 30 min

Ciclofosfamida 250 1-3 iv 1 h

Ciclos 2-6

Farmaco

Rituximab 500 1 iv

Fludarabina 25 1-3 iv 30 min

Ciclofosfamida 250 1-3 iv 1 h

FC vıa orala

Ciclo 1

Farmaco

Fludarabina 25 1-5 Oral

Ciclofosfamida 150 1-5 Oral

FC vıa intravenosaa

Ciclo 1

Farmaco

Fludarabina 25 1-3 iv 30 min

Ciclofosfamida 250 1-3 iv 1 h

FCR-litea,b

Ciclo 1

Farmaco

Rituximab 375 1 iv

Fludarabina 20 2-4 iv

Ciclofosfamida 150 2-4 iv

Ciclos 2-6

Farmaco

Rituximab 500 1 iv

Fludarabina 20 1-3 iv

Ciclofosfamida 150 1-3 iv

FCM-Rc

Ciclo 1

Farmaco

Rituximab 375 1 iv

Fludarabina 25 1-3 iv 30 min

Ciclofosfamida 200 1-3 iv 1 h

Mitoxantrona 6 1 iv 30 min

Ciclos 2-6

Farmaco

Rituximab 500 1 iv

Fludarabina 25 1-3 iv 30 min

Ciclofosfamida 200 1-3 iv 1 h

Mitoxantrona 6 1 iv 30 min

B, monoterapiac

Farmaco

Primera lınea:

bendamustina

100 1 y 2 iv

Recaıda/refractariedad:

bendamustina

70 1 y 2 iv

R-B, intravenosoc

Farmaco

Primera lınea 90 1 y 2 iv

J.A. Garcıa Marco et al / Med Clin (Barc). 2013;141(4):175.e1–175.e8 175.e7

Duran i Reynals, Barcelona), Goni Herranz, Marıa Angeles (HospitalVirgen del Camino, Pamplona, Navarra), Iraheta Reyes, Sandra(Hospital Universitario de Canarias, Santa Cruz de Tenerife),Her-nandez Rivas, Jose Angel (Hospital Universitario Infanta Leonor,Madrid), Jarque Ramos, Isidro (Hospital Universitario PolitecnicoLa Fe, Valencia), Lavilla Rubira, Esperanza (Hospital Lucus Augusti,Lugo), Lopez Martınez, Aurelio (Hospital Arnau de Vilanova,Valencia), Lopez Jimenez, Javier (Hospital Universitario Ramon yCajal, Madrid), Losada Castillo, Marıa del Carmen (Hospital Insularde Gran Canaria, Las Palmas), Loscertales Pueyo, Javier (HospitalUniversitario de La Princesa, Madrid), Martınez Chamarro, Carmen(Hospital Universitario Quiron, Madrid), Marquez Navarro, JoseAntonio (Hospital de Basurto, Vizcaya), Monzo Castellano, Encarna(Hospital Arnau de Vilanova, Valencia), Moreno Atanasio, Carol(Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona), Muntanola Prat,Ana (Hospital Mutua de Terrassa, Barcelona), Olave Rubio, MarıaTeresa (Hospital Clınico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza),Ortiz Pareja, Macarena (Hospital Regional Universitario CarlosHaya, Malaga), Osma Cordoba, Marıa del Mar (Hospital GeneralUniversitario Morales Messeguer, Murcia), Osorio Prendes, San-tiago (Hospital General Universitario Gregorio Maranon, Madrid),-Palmero Cabezas, Marıa Fernanda (Hospital General, Alicante),Penalver Parraga, Francisco Javier (Hospital Fundacion de Alcorcon,Alcorcon, Madrid), Penarrubia Ponce, Marıa Jesus (Hospital ClınicoUniversitario, Valladolid), Perez de Oteyza, Jaime (HospitalUniversitario de Sanchinarro, Madrid), Perez Encinas, Manuel(Hospital Clınico Universitario de Santiago de Compostela, ACoruna), Perez Fernandez, Inmaculada (Hospital UniversitarioVirgen de la Victoria, Malaga), Perez Lopez, Cristina (HospitalClınico Universitario San Carlos, Madrid), Perez Persona, Ernesto(Hospital de Txagorritxu, Vitoria-Gasteiz, Alava), Poderos Baeta,Concepcion (Hospital Xeral, Vigo, Pontevedra), Ramırez Payer,Angel (Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo), RıosHerranz, Eduardo (Hospital Universitario Virgen de Valme, Sevilla),Rodrıguez Fernandez, Alicia (Hospital Universitario Virgen Maca-rena, Sevilla), Rodrıguez Izquierdo, Antonia (Hospital Universitariode Fuenlabrada, Madrid), Roncero Vidal, Jose Marıa (ICO Girona-Hospital Josep Trueta, Girona), Ruiz, Marıa Angeles (HospitalFrancesc de Borja, Gandıa, Valencia), Sanchez Godoy, Pedro (HospitalUniversitario Severo Ochoa, Leganes, Madrid), Sastre Moral, Jose Luis(Complexo Hospitalario de Ourense), Simiele Narvarte, Adriana(Hospital POVISA, Vigo, Pontevedra), Solano Ramos, Fernando(Hospital General de Nuestra Senora del Prado, Toledo), SolerCampos, Alfons (Hospital Parc Taulı, Sabadell, Barcelona), SuarezCabrera, Alexia (Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrın,Las Palmas), Terol Castera, Marıa Jose (Hospital Clınico Universitariode Valencia). Los autores quieren agradecer la ayuda no restringidade Roche Espana para la elaboracion de esta guıa terapeutica.

Anexo. Pautas de tratamiento de los esquemas actuales enleucemia linfocıtica cronica

Dosis

(mg/m2)

Dıas Vıa

R-FC vıa orala

Ciclo 1

Farmaco

Rituximab 375 0 iv

Fludarabina 25 1-5 Oral

Ciclofosfamida 150 1-5 Oral

Ciclos 2-6

Farmaco

Rituximab 500 1 iv

Fludarabina 25 1-5 Oral

Ciclofosfamida 150 1-5 Oral

R-FC vıa intravenosaa

Ciclo 1

Farmaco

Bendamustina 375 1 iv

Rituximab 500 Dıa 1, ciclos 2-6 iv

Recaıda/refractariedad 70 1 y 2 iv

Bendamustina 375 1 iv

Rituximab 500 Dıa 1, ciclos 2-6 iv

Clb monoterapiaFarmaco

Clorambucilo 0,4-0,8 1 y 15

(6 ciclos/4 sem)

Oral

0,8 1 (hasta

12 ciclos/4 sem)

Oral

R-Clbc

Farmaco

Clorambucilo 10 1-7 Oral

Rituximab 375 1, ciclo 1 iv

500 1, ciclos 2-6 iv

R-Clbd

Farmaco

Clorambucilo 8 1-7 Oral

Rituximab 375 1, ciclos 1-3 iv

Anexo (Continuacion )

Dosis

(mg/m2)

Dıas Vıa

500 1, ciclos 4-8 iv

B: bendamustina; Clb: clorambucilo; FC: fludarabina + ciclofosfamida; FCM-R:

fludarabina + ciclofosfamida + mitoxantrona + rituximab; FCR-lite: fludarabina + -

ciclofosfamida + rituximab, con dosis reducidas de fludarabina y ciclofosfamida; R-

B: rituximab + bendamustina; R-Clb: rituximab + clorambucilo; R-FC: rituximab + -

fludarabina + ciclofosfamida.a 6 ciclos/28 dıas.b Rituximab: dosis de 500 mg/m2 en dıas +14 de cada ciclo.c 6 ciclos/4 semanas.d 8 ciclos/4 semanas.

J.A. Garcıa Marco et al / Med Clin (Barc). 2013;141(4):175.e1–175.e8175.e8

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