Gua para la verificacin de los sistemas de medicin de magnitudes biolgicas para la acreditacin segn la norma ISO15189Jaume Mir Balagu Xavier Fuentes Arderiu Anna Jardi Baiges Mariano Martnez Casademont Cruz Pastor Ferrer Begoa Prez Remn Pilar Planells Torres ngels Vilanova Navarro Comisin de Armonizacin. Unidad de Negocio Corporativo de Apoyo al Diagnstico y Tratamiento. Instituto Cataln de la Salud. Barcelona. Introduccin La norma ISO 15189 (1) establece que el laboratorio clnico slo podr utilizar procedimientos validados, de manera que las validaciones sean tan exhaustivas como sea necesario para que se garanticen las necesidades de cada caso. 5.5.1 El laboratorio debe utilizar procedimientos de exmenes, incluyendo aquellos para seleccionar porciones de muestra, que cumplan las necesidades de los usuarios de los servicios del laboratorio y sean apropiados para los anlisis a realizar. De preferencia se recomienda la utilizacin de procedimientos que han sido publicados en textos establecidos/autorizados, textos o revistas revisados por pares, as como las guas internacionales, regionales o nacionales. Si se utilizan procedimientos propios del laboratorio, ellos deben ser validados de forma apropiada para el uso al que estn destinados y totalmente documentados. 5.5.2 [...] Los mtodos y procedimientos seleccionados para ser utilizados deben ser evaluados y comprobar que den resultados satisfactorios, antes de ser empleados para exmenes clnicos [...]. 5.5.3 [...] Cada nueva versin de los estuches de anlisis que incorporen cambios importantes de los reactivos o del procedimiento de uso, deben ser verificados para comprobar su funcionalidad e idoneidad para la utilizacin prevista [...] Por otro lado, tambin establece que el laboratorio es responsable de que los equipos sean los apropiados para la funcin que tienen encomendada. Dentro del concepto de equipamiento se incluye los sistemas de medicin y otros instrumentos, materiales de referencia, reactivos y otros materiales fungibles. 5.3.2 Hay que ver que el equipamiento (desde su instalacin y peridicamente) es capaz de alcanzar el funcionamiento requerido y debe

cumplir las especificaciones relevantes para los anlisis que deber efectuar. Cuando los sistemas son suministrados ntegramente por la industria hay que tener en cuenta que estos productos estn sometidos a la directiva 98/79 de la Comisin Europea sobre los productos sanitarios para diagnstico in vitro, que establece que los fabricantes han de validar los sistemas de medicin que fabrican y suministran con la marca "CE" (2). Este aspecto es clave a la hora de establecer las obligaciones del laboratorio clnico para garantizar mediante pruebas objetivas que un sistema de medicin satisface los requisitos especificados (3). No obstante, en el proceso de transporte o instalacin pueden producirse desviaciones respecto de las condiciones en que el fabricante hizo la validacin del sistema de medicin. En este documento se presenta una propuesta sobre qu debe hacer el laboratorio clnico para verificar que las caractersticas metrolgicas previamente validadas de los sistemas de medicin de magnitudes biolgicas se mantienen. El alcance del documento se circunscribe a los sistemas de medicin de magnitudes con resultados pertenecientes a la escala racional, o sea cuantitativos. Vocabulario (4) Procedimiento de medicin: descripcin detallada de una medicin de acuerdo con uno o ms principios de medicin y a un mtodo de medicin determinado, basado en un modelo de medicin y que incluye todos los clculos necesarios para obtener un resultado de la medicin. EJEMPLO: Un documento que contiene las instrucciones de trabajo para medir la concentracin de leucocitos en la sangre. Sistema de medicin: conjunto de uno o varios instrumentos de medicin y a menudo otros dispositivos, incluyendo, si es necesario, reactivos u otros suministros, reunidos y adaptados para proporcionar informacin destinada a la obtencin de valores de magnitudes medidos dentro de unos intervalos especificados, para las magnitudes especificadas. NOTA 1: Los analizadores empleados en el laboratorio clnico para medir una o ms magnitudes biolgicas son sistemas de medicin. NOTA 2: Para usar un sistema de medicin es necesario un procedimiento de medicin apropiado. NOTA 3: Algunos sistemas de medicin pueden utilizarse con diversos procedimientos de medicin. Validacin: verificacin que los requisitos especificados son adecuados para un determinado uso.

EJEMPLO: Un procedimiento de medicin utilizado normalmente para medir la concentracin de masa de protenas en la orina puede ser validado para la medicin de la concentracin de masa de este componente en el lquido cefalorraqudeo. Verificacin: provisin de pruebas objetivas que una determinada entidad satisface unos requisitos especificados. NOTA 1: La entidad puede ser un proceso, un procedimiento de medicin, un material, un compuesto o un sistema de medicin. NOTA 2: Los requisitos especificados pueden ser las especificaciones de un fabricante. Requisitos que debe cumplir el fabricante La utilizacin de un sistema de medicin determinado debe incluir un proceso previo en que los procedimientos de medicin de cada una de las magnitudes que se midan hayan sido efectuados y se haya constatado que los resultados se ajustan a los requisitos establecidos con carcter obligatorio, por disposiciones legales, o bien que son recomendaciones de las organizaciones cientficas nacionales o internacionales (5). En caso de que no haya requisitos objetivos para poderse acoger, el propio laboratorio los deber establecer. Cuando un sistema de medicin presenta la marca "CE" el fabricante ha tenido cuidado de estas acciones y debe hacer constar el grado de cumplimiento de estos requisitos en la informacin asociada al producto, como folletos, manuales o webs. Comprobaciones que debe realizar el laboratorio. El laboratorio clnico que incorpora un sistema de medicin debe revisar la documentacin aportada por el fabricante y ver que se ajusta a sus necesidades. EJEMPLO: Una empresa fabrica un analizador y los reactivos, material fungible y calibradores necesarios para medir la concentracin de colesterol en el suero o el plasma. En su documentacin tcnica especifica que la imprecisin intra-corrida es igual o inferior a 1,5%, que la imprecisin entrecorridas es igual o inferior al 2,5% y que el error sistemtico es igual o inferior al 1,2%. De acuerdo a los requisitos de la organizacin alemana Bundesrztekammer - adoptados por la Asociacin Catalana de Ciencias de Laboratorio Clnico -, para la medicin del colesterol en suero la imprecisin entre-corridas mxima admisible es del 3% y el error sistemtico mximo admisible es del 3%, el laboratorio har constar en el procedimiento o instruccin de trabajo que el sistema es adecuado a los requisitos establecidos. A pesar de que el fabricante tiene que haber validado los sistemas de medicin que suministra, el laboratorio clnico que los incorpore deber comprobar que funcionan satisfactoriamente una vez instalados. Si el fabricante se encarga de la puesta en funcionamiento de un sistema de medicin, deber comprobar y

entregar un certificado conforme el sistema cumple con los requisitos especificados y que, por tanto, no ha habido ningn desperfecto en el proceso de transporte y montaje. Si la instalacin corre a cargo del propio laboratorio, es ste quien deber hacer las comprobaciones con sus propios recursos y registrarlo de manera inteligible, verificando que el sistema de medicin funciona satisfactoriamente en las condiciones particulares, preanalticas y ambientales, mediante la estimacin de la imprecisin intra-corrida y del error sistemtico. Hay que tener en cuenta que un sistema de medicin incluye un instrumento de medida as como reactivos y material auxiliar. As pues, este proceso debe efectuarse para cada una de las magnitudes que el laboratorio mida con un analizador. Como no se han encontrado recomendaciones de referencia en las que se puedan basar la manera como debe hacerse este proceso de verificacin, la Comisin de Armonizacin de la Unidad de Negocio Corporativo de Apoyo al Diagnstico y el Tratamiento del Instituto Cataln de la Salud ha propuesto los criterios que se describen a continuacin, basados en el juicio profesional consensuado de sus miembros. Para el estudio de la imprecisin intra-corrida se utilizar una muestra de suero o plasma con valores dentro de los intervalos de referencia fisiolgicos correspondientes, o prximo a sus lmites. El proceso de verificacin consistir en una serie de al menos diez mediciones de las magnitudes biolgicas de que se trate. El sistema de medicin se considerar verificado cuando el coeficiente de variacin sea inferior o igual al coeficiente de variacin intra-corrida que el fabricante declare en su documentacin tcnica, multiplicado por 1,2. EJEMPLO: En la documentacin tcnica del ejemplo anterior se especifica que la imprecisin intra-corrida es igual o inferior al 1,5%. Para poder verificar que una vez instalado el sistema cumple las caractersticas estipuladas por el fabricante se efectan una serie de mediciones del suero de un paciente que no presenta ningn tipo de dislipidemia, obteniendo los siguientes resultados (mmol / L): 4.28 4,26 4.12 4,29 4.3 4,35 4.21 4,21 4.19 4,18

Media Desviacin Estndar

4,24 mmol/L 0,069 mmol/L

Coeficiente de variacin 1,6 % Dado que la imprecisin intra-corrida considerada admisible es 1,5% x 1,2 = 1,8% y a que se ha obtenido un valor de 1,6%, se acepta que el sistema mantiene el valor declarado por el fabricante para la imprecisin intra-corrida.

El error sistemtico se estimar a partir de tres resultados de medicin, obtenidos en tres corridas de medicin diferentes, de un material de control con valores incluidos o muy prximos al intervalo de referencia fisiolgico. La diferencia entre la media de los resultados de las tres medidas y el valor declarado, dividido por el valor declarado, representa el error sistemtico relativo. Para que este error sistemtico relativo se considere aceptable deber ser inferior o igual al error sistemtico relativo (a concentraciones fisiolgicas) que el fabricante declara en su documentacin tcnica, multiplicado por 1,2. EJEMPLO: En la documentacin tcnica del ejemplo anterior se especifica que el error sistemtico admisible debe ser igual o inferior a 1,3%. Para poder verificar que una vez instalado el sistema de medicin mantiene el error sistemtico relativo declarado por el fabricante se efectan una serie de mediciones en un material de control con un valor declarado por el fabricante para el mismo sistema de medicin igual a 4,11 mmol/L. Efectuadas tres medidas en tres series diferentes se obtienen los siguientes resultados (mmol/L): 4.28 4,26 4.12

Media

4,22 mmol/L

Error sistemtico 0,11 mmol/L Error relativo 2,6 %

Dado que el error sistemtico relativo admisible es 1,3% x 1,2 = 1,6% y que en el proceso de verificacin se ha obtenido un valor de 2,6% se concluye que el sistema no mantiene el valor declarado por el fabricante para el error sistemtico a concentraciones fisiolgicas. Habr, pues, que revisar el sistema de medicin para corregir la desviacin. Aunque se acepta el uso de un sistema de medicin con fines asistenciales slo si se ha superado la verificacin de la imprecisin intra-corridas y el error sistemtico, cuando se hayan efectuado ms de 20 corridas de mediciones ser necesario hacer una estimacin de la imprecisin entre-corridas, evalundola en funcin de la imprecisin intra-corrida declarada por el fabricante, multiplicada por 1,2. EJEMPLO: En la documentacin tcnica del ejemplo anterior se especifica que la imprecisin entre-corridas es igual o inferior al 2,5%. Para poder verificar que una vez instalado el sistema cumple las caractersticas estipuladas por el fabricante se recogen los resultados del control durante veinte das consecutivos, obtenindose los siguientes valores (mmol/L):

4.26 4,12 4.29 4,44 4.35 4,21 4.21 4,22 4.18 4.24 4,03 4.31 4,06 4.20 4,21 4.21 4,40 4.03

Media Desviacin Estndar

4,21 mmol/L 0,11 mmol/L

Coeficiente de variacin 2,6 % Dado que la imprecisin entre-corridas admisible es 2,5% x 1,2 = 3,0% y que se ha obtenido un valor de 2,6%, se acepta que el sistema mantiene el valor declarado por el fabricante para la imprecisin entre-corridas a concentraciones fisiolgicas y por tanto puede seguir en funcionamiento. Las caractersticas metrolgicas de los sistemas de medicin deben ser facilitadas por los fabricantes. Si no estn informadas en la documentacin que distribuyen a los clientes, o que se puede obtener de su web, el laboratorio debe pedirla explcitamente y el fabricante se la debe entregar, puesto que la directiva europea exige que el fabricante disponga de estos datos. Referencias 1) International Organization for Standardization. Medical laboratories particular requirements for quality and competence. ISO 15189. Geneva: ISO; 2007. 2) European Parliament, Council of European Union. Directive 98/79 of the European Parliament and of the Council of 27 October 1998 on in vitro diagnostic medical devices. Official Journal of European Communities 1998; (7.12.98):L331/1-L331/37. [Versi espanyola a < http://www.ffii.nova.es/puntoinfomcyt/Directivas.asp?Directiva=98/79/CE>]. 3) European Diagnostics Manufacturers Association. Laboratory accreditation. EDMA Position paper. 2007-10-12. . 4) International Bureau of Weights and Measures, International Electrotechnical Commission, International Laboratory Accreditation Cooperation, International Organization for Standardization, International Organization of Legal Metrology, International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, International Union of Pure and Applied Chemistry, International Union of Pure and Applied Physics. International vocabulary of metrology Basic and general concepts and associated terms (VIM). ISO/IEC Guide 99:2007. ISO: Ginebra; 2008.

5) Haeckel R. Verification, validation and evaluation of analytical procedures in laboratory medicine. Clin Chem Lab Med 2004;42:111-2. Citacin recomanada para este documento: Mir Balagu J, Fuentes Arderiu X, Jardi Baiges A, Martnez Casademont M, Pastor Ferrer C, Prez Remn, et al. Guia per a la verificaci dels sistemes de mesura de magnituds biolgiques per a l'acreditaci segons la norma ISO 15189. In vitro veritas 2009;10:http://www.acclc.cat/invitroveritas/vol10/art113.html