LINEAMIENTOS PARA EL MANEJO CLNICO DE LA TALASEMIA2 EDICIN ACTUALIZACIN

NOVIEMBRE DE 2008

Ttulo original: Guidelines for the Clinical Management of Thalassaemia 2nd Revised Edition Traduccin: Fundacin Argentina de Talasemia FUNDATAL

www.fundatal.org.ar

ISBN: 978-9963-623-77-8 Todos los derechos reservados. Ninguna parte de este libro puede reproducirse, almacenarse en un sistema con recuperacin ni transmitirse de ninguna forma o por ningn medio electrnico, mecnico, fotocopia, microfilmacin, grabacin ni de ninguna otra manera, sin permiso escrito de TIF. Impreso en Nicosia, Chipre. 2009 Team Up Creations Ltd 14 Othonos str, 1016 Nicosia, Chipre PUBLICADO POR LA FEDERACIN INTERNACIONAL DE TALASEMIA

DedicatoriaLos autores dedican este libro a George, Ahmad, Giovanna, Nicos, Meigui, Sumitra, Christine, Minh-Quan, Hamid, Pranee, Eduard, Karim y a todos los pacientes con talasemia que no estn ms con nosotros pero cuya voluntad y determinacin han inspirado a investigadores y profesionales de la salud a travs del mundo a promover el conocimiento cientfico y la calidad asistencial. Es nuestra ferviente esperanza que este libro sirva no solamente como un manual para mejorar el manejo clnico, sino tambin como una herramienta para mejorar la comunicacin y colaboracin entre todos aquellos pacientes, padres, profesionales de la salud y otros que luchamos por el mismo objetivo: establecer el control efectivo de la talasemia y promover la igualdad de acceso a una asistencia mdica de calidad para todos y cada uno de los pacientes con talasemia.

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EDITORES Y AUTORES:Mara Domenica Cappellini, MD Profesor, Centro Anemie Congenite, Ospedale Maggiore Policlinico IRCCS, Universidad de Miln, Italia Alan Cohen, MD Profesor de Pediatra, Universidad de Pennsylvania, Facultad de Medicina, EUA Androulla Eleftheriou, Ph.D. Ex director del Laboratorio de referencia de virus, Ministerio de Salud de Chipre, Director Ejecutivo Federacin Internacional de Talasemia Antonio Piga, MD Profesor, Dipartimento di Scienze Pediatriche e dellAdolescenza, Universita degli Studi di Torino, Italia John Porter, MD Profesor, Departamento de Hematologa, University College, Londres, RU. Ali Taher, MD Profesor de medicina Hematologa y Oncologa; Departamento de Medicina Interna, American University of Beirut Medical Center, Beirut, Lbano.

AUTORES DE CAPTULOS:Athanasios Aessopos, MD Profesor de cardiologa, First Department of Internal Medicine, Universidad de Atenas - "Laiko" General Hospital, Atenas, Grecia Emanuel Angelucci, MD Profesor de Hematologa, U.O. Ematologia Ospedale Oncologico "Armando Businco", Cagliari, Italia Michael Antoniou, Ph.D. Divisin de Gentica Mdica y Molecular, GKT School of Medicine, Guy's Hospital, London, RU Ratna Chatterjee, MD Catedrtico Consultor/Senior en Salud Reproductiva, University College London, London, RU Demetrios Farmakis, MD Primera Ctedra de Medicina Interna, Universidad de Atenas "Laiko" General Hospital, Atenas, Grecia Susan Perrine, MD Director de la Unidad de investigacin de hemoglobinopatas / talasemia, Profesor de pediatra Farmacologa mdica y teraputica experimental. Boston, Universidad de Boston School of Medicine, Boston, Massachusetts, EUA Vicenzo De Sanctis, MD Profesor de endocrinologa peditrica, Divisione Pediatrica Azienda, Ospedaliera Archispedale S. Anna, Ferrara, Italia Malcolm John Walker, MD Cardilogo consultor Hatter Institute, Cecil Fleming House, University College London Hospital, Londres, RU

EDITOR COORDINADOR:Androulla Eleftheriou, B.Sc., M.Sc., Ph.D., Dip.Mgt. 2

CONTRIBUYENTES:Constantina Politis, MD Profesor adjunto, Director of the 3rd Reg. Blood Transfusion Centre, 'George Gennimatas' General Hospital, Atenas, Grecia Ala Sharara, MD Profesor, Director de Divisin de Gastroenterologa- American University of Beirut Medical Center. Endoscopy Unit, Beirut, Lbano Nicos Skordis, MD Consultor de endocrinologa peditrica, Departmento de pediatra, Thalassaemia Centre, Makarios III Hospital, Ministerio de Salud de Chipre, Nicosia, Chipre Ersi Voskaridou, MD Director de la Unidad de talasemia y Centro colaborador de la OMS, Geniko Laiko Nosokomio Athinon, Grecia

RECONOCIMIENTOS:La Federacin Internacional de Talasemia quisiera expresar su ms sincero aprecio y gratitud a la Dra. Helen Perry Editor, Dr. Michael Angastiniotis Federacin Internacional de Talasemia, consejero mdico y Dr. Mateos Demetriades Federacin Internacional de Talasemia, Coordinador de Proyectos, por sus invalorables contribuciones para la terminacin de este libro.

TRADUCTORAArq. Adriana Feldman de Justo, Bachiller Internacional y GCSE Cambridge University. Miembro Asociado de la Federacin Internacional de Talasemia desde 1998. Fundadora de la Fundacin Argentina de Talasemia FUNDATAL y Presidente del Consejo de Administracin desde 1999. Como traductora oficial de la TIF tradujo los libros Protocolo para el Tratamiento de los Pacientes con Talasemia (1998), Lineamientos para el Manejo Clnico de la Talasemia 1 y 2 edicin (2001 y 2008), Cumplimiento con el Tratamiento Quelante de Hierro con Deferoxamina (2001). En el ao 2001 publica la primera pgina web en idioma espaol con informacin actualizada, confiable y comprensible para todos, a la que transform en referente para personas hispano parlantes.

REVISORA CIENTFICADra. Aurora Feli Torres, mdica peditra hematloga, graduada con premio de honor en la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires (UBA). Desde 1986 trabaja en el Servicio de Hematologa-Oncologa del Hospital Nacional de Pediatra Prof. Dr. Juan P. Garrahan. Form un equipo multidisciplinario para la atencin integral de los pacientes con talasemia mayor y otras hemoglobinopatas.. Desde 1999 hasta 2007 ocup el cargo de Coordinadora Cientfica de FUNDATAL y actualmente es miembro colaborador del Consejo Cientfico.

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Contenidos

Prefacio ......................................................................................................................................... 6 Introduccin .................................................................................................................................. 9 CAPTULO 1 Bases Genticas y Fisiopatologa ........................................................................................ 12 ........................................ 18

CAPTULO 2 Tratamiento transfusional en -talasemia mayor CAPTULO 3 Sobrecarga de hierro

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CAPTULO 4 Complicaciones endcrinas en la talasemia mayor..................................................................... 60 CAPTULO 5 Manejo de la fertilidad y embarazo en talasemia ..................................................................... 66 CAPTULO 6 Diagnstico y manejo de la osteoporosis en la talasemia ........................................................ 74 CAPTULO 7 Manejo de las complicaciones cardacas en la talasemia mayor................................................. 78 CAPTULO 8 El hgado en la talasemia............................................................................................................. 87 CAPTULO 9 Infecciones en talasemia mayor ................................................................................................ 100 CAPTULO 10 Esplenectoma en la talasemia................................................................................................ 112 CAPTULO 11 Talasemia intermedia y HbE ..................................................................................................... 117 CAPTULO 12 Transplante de clulas progenitoras .......................................................................................... 128 CAPTULO 13 Estrategias alternativas para el tratamiento de la talasemia ...................................................... 132 CAPTULO 14 Tratamiento gentico: Estado actual y perspectiva futura......................................................... 135

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CAPTULO 15 Apoyo psicolgico en talasemia................................................................................................ 138 CAPTULO 16 Asistencia general de salud y estilo de vida en talasemia ......................................................... 145 CAPTULO 17 Organizacin y programacin de un centro de talasemia.......................................................... 151 CAPTULO 18 Listado de dilemas diagnsticos en la talasemia ....................................................................... 155 REFERENCIAS........................................................................................................................ 166 APNDICE A ........................................................................................................................... 185 Sobre la Federacin Internacional de Talasemia....................................................................... 189

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PrefacioLa lucha contra la talasemia ingres en un nuevo y excitante territorio, con avances importantes que mejoran dramticamente la asistencia del paciente. A la cabeza de esta lucha, la Federacin Internacional de Talasemia (TIF) permanece fiel a su objetivo: asegurar el igual acceso a la asistencia de calidad para cada paciente con talasemia alrededor del mundo. Este libro es una herramienta para conseguir dicho objetivo. Escrito por algunas de las principales autoridades del mundo en afecciones de la hemoglobina, esta segunda edicin completamente actualizada de los Lineamientos para el Manejo Clnico de la Talasemia, suministra a los profesionales mdicos una gua clara e integral para el tratamiento ptimo de la talasemia, basada en evidencia cientfica, estudios clnicos y observaciones. La informacin aqu provista fue cuidadosamente compilada por expertos absolutamente conscientes de las variadas circunstancias en que el personal mdico se esfuerza en el tratamiento de pacientes con talasemia. As, se dispone a suministrar una gua completa para el tratamiento al que cada paciente en cualquier lugar tiene derecho, incluyendo el acceso a cantidades suficientes de sangre segura y tratamiento quelante de hierro, como as tambin ofrecer una evaluacin integral de los avances de vanguardia en el tratamiento quelante, otras opciones de tratamiento y la tan esperada cura definitiva, incluyendo el trasplante de clulas progenitoras y terapia gentica. Con el respaldo de asociaciones miembro, cientficos dedicados y trabajadores de la asistencia de la salud, pacientes, familias y amigos, TIF enfoca tres categoras de proyectos, cada uno de los cuales contribuye al objetivo general de alcanzar las metas y cumplir su misin: Los proyectos de TIF apuntan a la promocin y el respaldo de: El reconocimiento de la talasemia, su prevencin y asistencia mdica y de otro tipo; La investigacin enfocada al mejoramiento continuo de la asistencia mdica y a efectivizar la cura total de la talasemia, y; La transmisin del conocimiento, experiencia y profesionalismo de pases con programas de control exitosos a los pases que lo necesitan.

Las actividades de TIF para lograr lo anterior incluyen: 1. El establecimiento de nuevas organizaciones nacionales de pacientes y promocin de las existentes. 2. El desarrollo de una red nacional e internacional de colaboracin de Organizaciones de pacientes con talasemia y otras enfermedades especficas Comunidades mdicas y cientficas involucradas en el campo Institutos de investigacin y centros mdicos de excelencia Organizaciones relacionadas con la salud, e Industrias farmacuticas

3. La coordinacin o participacin en proyectos nacionales, regionales e internacionales que contribuyan a la mejora mundial en: Epidemiologa Asistencia mdica y de otra clase 6

Integracin social y calidad de vida Extensin del conocimiento de la enfermedad, su prevencin y tratamiento a los responsables de polticas, profesionales de salud, pacientes y padres y a la comunidad en general. Asegurar los derechos de cada paciente al igual acceso a una asistencia mdica de calidad, y La provisin de sangre segura y adecuada.

4. El establecimiento de programas para la educacin continua de los profesionales de la salud, pacientes y padres, y de la comunidad, incluyendo: Organizacin de mesas de trabajo, conferencias, seminarios y reuniones locales, nacionales, regionales europeas e internacionales. Preparacin, publicacin, traduccin y libre distribucin de material educativo y que favorezca la toma de conciencia.

El reciente lanzamiento de una licenciatura nica en hemoglobinopatas, ofrecida por la University College of London (UCL) y parcialmente financiada por TIF, es solo un ejemplo del alcance y ambicin del programa de educacin de TIF.

Los logros de TIF son el resultado del trabajo voluntario y dedicado de cientficos y profesionales mdicos de todo el mundo, sin los cuales el programa educativo de TIF, una de sus herramientas ms importantes para la difusin del conocimiento y experiencia, nunca habra logrado el nivel de xito del que actualmente disfruta.Los autores y todos los otros contribuyentes que hicieron posible este libro merecen un particular reconocimiento por su trabajo. La primera edicin de este libro sirvi durante varios aos como texto de referencia para el tratamiento de la talasemia. Confiamos en que esta segunda edicin ser una contribucin similar sino mayor, a los esfuerzos para difundir el conocimiento existente y los avances logrados en los ltimos siete aos en el campo del manejo clnico de la talasemia. Tambin debemos un reconocimiento especial a un nmero de otros especialistas incluyendo a Antonio Cao, Vilma Gabutti, Renzo Galanello, Giuseppe Masera, Bernadette Modell, Annuziata di Palma, Calogero Vullo y Beatrix Wonke, quienes guiaron el camino en los primeros difciles aos, cuando el conocimiento sobre este tema era muy limitado. Ellos estn entre los pioneros en la promocin del manejo clnico de la talasemia y en el establecimiento de estndares de asistencia a los cuales tienen derecho los pacientes. La primera edicin de los Lineamientos para el Manejo Clnico de la Talasemia, publicada en el ao 2000, fue la primera de su clase en producirse en un momento en el cual los especialistas, pacientes y padres consideraron esencial su preparacin, en vista de los rpidos logros en el tratamiento de la talasemia. Esta nueva segunda edicin, completamente actualizada, es una respuesta oportuna a los muchos avances que se sucedieron desde entonces. Como respuesta a los rpidos avances obtenidos despus del ao 2002 en el campo del manejo de la talasemia, en diciembre de 2007 una nueva 2 edicin del libro Lineamientos para el Manejo Clnico de la Talasemia fue publicado por la T.I..F ofreciendo una herramienta invalorable para el personal mdico involucrado en el tratamiento de la talasemia. Solo una ao despus de su publicacin y distribucin alrededor del mundo la T.I.F agot su stock, y tratando de responder en tiempo y forma a la necesidad de los profesionales de la salud 7

involucrados en el tratamiento de la talasemia, en colaboracin con los principales autores y editores del libro, public esta 2 edicin revisada en diciembre de 2008. Se alienta con vehemencia a los gobiernos nacionales, centros de talasemia y personal de salud individual que asiste a pacientes con talasemia, a seguir las recomendaciones del panel de expertos, presentadas aqu.

Al mismo tiempo, es extremadamente importante que la prevencin de la talasemia reciba similar atencin.Aunque fuera del alcance de este libro, la prevencin de la talasemia contina siendo un objetivo crucial para TIF. A menos que se prevenga o minimice la afectacin en nuevos nacimientos, an el programa de tratamiento mejor actualizado eventualmente colapsar, incapaz de llegar a un nmero siempre creciente de pacientes. En este contexto, el desarrollo de programas nacionales de prevencin est en el corazn de las actividades de TIF. Ella, en base a su larga experiencia, puede ofrecer un considerable respaldo a los pases, incluyendo asesora detallada sobre la estructura de tales programas y desafos para implementarlos. En nombre del Cuerpo de Directores de TIF, me gustara nuevamente extender nuestra ms profunda gratitud a los expertos que dedicaron trabajo, tiempo y esfuerzo para producir esta segunda edicin actualizada de los Lineamientos para el Manejo Clnico de la Talasemia. Por ltimo, pero no de menor importancia, me gustara expresar nuestro ms sincero reconocimiento al Departamento de Gentica de Enfermedades no Contagiosas de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), con el cual TIF ha colaborado en forma oficial desde 1996 y cuyo respaldo y gua en la promocin de nuestra misin ha sido multifactica e invalorable. Panos Englezos Presidente de TIF

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IntroduccinLas alteraciones de la hemoglobina (Hb) son enfermedades genticas hereditarias, que consisten principalmente en anemia falciforme y talasemias, que representan la mayor proporcin de nacimientos afectados por una enfermedad gentica. Las talasemias son un grupo heterogneo de alteraciones de la hemoglobina en las cuales la produccin de hemoglobina normal est parcial o completamente suprimida como resultado de la sntesis defectuosa de una o ms cadenas de globina. Se describieron y nombraron varios tipos de talasemia de acuerdo con la cadena de globina afectada, siendo los tipos de importancia clnica ms comunes las , y talasemia.

Se cree que las alteraciones de la hemoglobina se originaron en pases donde la malaria era o es endmica y durante muchos aos se crey que tales alteraciones estaban confinadas a dichas reas.frica del sub-Sahara representa ms del 70% de los nacimientos afectados por alteraciones falciformes cada ao, con los restantes ocurriendo con variados ndices (desde bajos a altos) en otras partes del mundo. La talasemia, incluyendo HbE, es ms prevalente en la cuenca del Mediterrneo, Oriente Medio, Asia del Sud y Oriental, el Pacfico Sur y sur de China, con ndices informados de portadores que varian entre 2% y 25%. Aunque faltan datos confiables en muchas regiones del mundo, los datos recientes indican que aproximadamente el 7% de la poblacin mundial es portadora de una alteracin de la hemoglobina y que cada ao nacen 300.000500.000 nios con el severo estado homocigota de estas enfermedades. (Banco Mundial 2006, informe de reunin conjunta OMS March of Dimes, 2006) Actualmente est bien reconocido que las alteraciones de la Hb no estn confinadas a ninguna regin particular, ocurren ampliamente alrededor del mundo y constituyen un problema global de salud pblica. Las alteraciones de la Hb se diseminaron a travs de la inmigracin de poblaciones de reas endmicas a pases donde su prevalencia en la poblacin indgena era extremadamente baja. Dichos pases incluyen EUA, Canad, Australia, Amrica del Sur, Reino Unido y Francia, donde hubo migracin hasta hace un siglo y donde grandes grupos tnicos minoritarios estn ingresando ahora en su cuarta o an quinta generacin. Hubo movimientos migratorios ms recientes desde pases altamente endmicos hacia Europa del norte y occidental, donde la prevalencia de alteraciones de la Hb en la poblacin indgena es muy baja, incluyendo Alemania, Blgica, Holanda y ms recientemente Escandinavia. Estos cambios desafiaron a los profesionales de la salud y planificadores de polticas en toda la regin a suministrar un acceso equitativo a servicios de calidad para la prevencin y tratamiento de las alteraciones de la Hb. En algunas regiones, tal como Escandinavia, hacia donde actualmente hay una inmigracin a gran escala, la proporcin de nacimientos en grupos de alto riesgo es predictiva de la futura estructura gentica de la poblacin, como sucedi en algunos pases mencionados anteriormente, donde la migracin a gran escala desde pases afectados ocurri mucho antes. La prevalencia de portadores claramente continuar aumentando en Europa del norte y occidental, an en ausencia de mayor migracin, como resultado de la reproduccin y casamientos entre comunidades, y es posible que las alteraciones de la Hb se conviertan en el 9

desorden recesivo principal a lo largo y a lo de ancho de la regin, planteando un serio problema de salud pblica. Claramente, la clasificacin anterior de pases endmicos y no endmicos para alteraciones de la Hb no es ms relevante. Sin embargo, encarar efectivamente el control de tales desrdenes en estos pases requerir considerable trabajo, respaldo financiero y ciertamente compromiso poltico. La principal dificultad es que la poblacin de estos pases no es homognea, como fue el caso en los pases del Mediterrneo donde se establecieron los primeros programas de control en forma exitosa. Algunos pases de Europa, tales como el Reino Unido y Francia, ya han acumulado considerable experiencia y conocimiento acerca de las formas ms prcticas y efectivas de intervencin, en cuanto a costos, para encarar este importantsimo problema de salud pblica. El reconocimiento del problema en Europa del norte y occidental trajo preocupacin y provoc inters entre los planificadores de polticas de salud nacionales y de la Unin Europea, quienes adems y en forma complementaria al trabajo de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), que tradicionalmente estuvo involucrada en la promocin de programas de control de las alteraciones de la Hb, ya han dado pasos significativos en el contexto de su agenda sobre enfermedades raras (tambin llamadas poco frecuentes). A diferencia de pases afectados en el mundo en desarrollo, estos pases ya tienen una fuerte infraestructura y sistemas de salud locales slidos, y los recursos y servicios de salud de calidad que se requieren. Los pases europeos deben ocuparse de minoras tnicas, que estn ampliamente esparcidas geogrficamente, y concientizar seriamente a los profesionales de la salud y pacientes / padres tarea esencial para la promocin de programas de control efectivos. La reciente mejora en los recursos y estructura de asistencia de salud de pases en Europa Oriental, tales como Bulgaria y Rumania, han contribuido a un mayor reconocimiento de la importancia del desarrollo e implementacin de sistemas de control de alteraciones de la Hb que ocurren en la poblacin indgena, que en algunas regiones puede alcanzar niveles de portadores muy altos. Los pases de Europa del sur con alteraciones de la Hb que ocurren en poblacin indgena, aunque con ndices de prevalencia considerablemente menores, incluyen Portugal y Espaa pases que, sin embargo, pueden responder efectivamente a los requerimientos de salud pblica y adoptar polticas efectivas. Los pases europeos con baja prevalencia, donde las hemoglobinopatas an no penetraron en un grado significativo a travs de la migracin, incluyen Polonia, Hungra y la Repblica Checa, aunque stos conjuntamente con Espaa y Portugal, constituyen objetivos potenciales para la creciente inmigracin. Albania es un ejemplo separado, con mayores ndices de prevalencia de alteraciones de la Hb que el resto de los pases balcnicos en la poblacin indgena, con portadores e individuos afectados ampliamente esparcidos a travs del pas. Aunque los servicios adecuados estn an muy subdesarrollados, se logr un significativo progreso durante los ltimos aos, especialmente en el rea de manejo clnico. Desafortunadamente, los datos sobre la epidemiologa y el estado de los programas de control en Rusia, continan siendo escasos. En pases de ingresos bajos o medianos al otro lado del mundo, donde las alteraciones de la Hb son ms prevalentes en la poblacin indgena, el 5080% de los nios con anemia falciforme y un nmero significativo de nios con -talasemia mueren cada ao sin diagnstico o con diagnstico errneo, tratamiento subptimo o sin tratamiento en absoluto.

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Existe una necesidad urgente de salvar esta amplia brecha hasta que cada paciente en cada lugar del mundo tenga acceso igualitario a la asistencia mdica de calidad. Una forma esencial de hacer esto es a travs de la colaboracin global sobre alteraciones de la Hb, permitiendo que todos los pases se beneficien de la experiencia de los otros. Las autoridades de salud deben reconocer las alteraciones de la Hb como una amenaza significativa a la salud pblica una que merece el desarrollo y la implementacin de polticas nacionales para su tratamiento y prevencin. Los instrumentos requeridos para respaldar dichas polticas incluyen:

Estndares y lineamientos para servicios de laboratorio Lineamientos nacionales para el manejo de la talasemia Informacin y seguimiento epidemiolgico Establecimiento de un programa educativo para profesionales de salud, pacientes, padres y la comunidad toda

Es evidente que todos los pases se beneficiaran al compartir experiencia y capacidad. Las dificultades que se encuentran en el desarrollo de los servicios para las alteraciones de la hemoglobina se aplican igualmente a muchos otras alteraciones hereditarias. Los profesionales y grupos de apoyo se beneficiaran igualmente al formar asociaciones ms amplias con grupos similares representantes de otras alteraciones. Se espera que este libro ofrezca una valiosa informacin a todos los profesionales mdicos involucrados en el tratamiento de pacientes con talasemia. Incluye informacin actualizada sobre nuevas estrategias para tratamientos ms efectivos, seguros y menos laboriosos y un resumen de los progresos logrados a la fecha hacia una cura total de la talasemia, utilizando mtodos tales como terapia gentica y trasplante de clulas progenitoras. Hasta que se alcance el objetivo final de una cura definitiva para la talasemia, es obligacin de las autoridades nacionales de salud y de los profesionales de la salud proveer, y derecho de los pacientes recibir, los sistemas de tratamiento disponibles ms completos y actualizados. Nosotros esperamos que estos lineamientos, que constituyen el consenso de los autores sobre el tratamiento ms efectivo de la -talasemia mayor, resulten ser una herramienta indispensable para los profesionales de la salud involucrados en este campo. Androulla Eleftheriou, B.Sc, M.Sc. Ph.D, Dip Mgt. Director Ejecutivo de TIF Editor Coordinador

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Bases Genticas y Fisiopatologa 1 Tipos de hemoglobinaEl oxgeno es transportado desde los pulmones a los tejidos por una molcula proteica altamente especializada, la hemoglobina, que se localiza en los glbulos rojos de la sangre. Cada glbulo rojo contiene aproximadamente 300 millones de molculas de esta protena, totalizando cerca de 30 picogramos de peso por clula. Cada molcula de hemoglobina est formada por dos pares de subunidades idnticas, las cadenas de hemoglobina, que se denominan con letras del alfabeto griego y pertenecen a dos grupos, el grupo de globinas , que comprende las cadenas de globina y , y el grupo de globinas , que comprende las cadenas , , , y . Las cadenas de hemoglobina aparecen en forma secuencial durante la ontogenia y despus de aparearse, formando los siguientes cuatro tipos principales de hemoglobina: a. Hemoglobinas embrionarias, que se detectan desde la 3 a la 10 semana de gestacin y representan los tetrmeros 2 2, 22 y 22. b. Hemoglobina fetal (HbF 22), que constituye el transportador de oxgeno predominante durante el embarazo. c. Hemoglobina de adulto (HbA 22) que reemplaza a la HbF poco despus del nacimiento. Y d. Un componente adulto menor, la HbA2 (22). En condiciones normales, los eritrocitos del ser humano adulto contienen aproximadamente 98% de HbA, 2,0% de HbA2 y rastros de HbF.

Genes de globina y sntesis de globinaLas cadenas de globina tienen una estructura extremadamente precisa, que asegura su rpida carga de oxgeno en los alvolos pulmonares y su descarga gradual controlada dentro de los tejidos. La precisa estructura de las cadenas de globina est codificada por genes contenidos en el ADN de los cromosomas 16 (el grupo de genes ) y 11 (el grupo de genes ). Flanqueando los genes estructurales, es decir delante (sobre el lado 5 de la secuencia de ADN, hacia arriba) y a continuacin de ellos (sobre el lado 3 de la secuencia de ADN, hacia abajo), yacen varias secuencias de nucletidos que tienen un rol regulatorio, es decir, determinan qu gen debe activarse y cual debe desactivarse, como as tambin cun eficiente ser la expresin. En la vida adulta, la mayor parte de la sntesis de la hemoglobina ocurre en los eritroblastos en la mdula sea. La hemoglobina debe tener la estructura correcta y estar terminada de tal modo que el nmero de cadenas coincida en forma precisa con el de cadenas . Cuando no se cumplen las condiciones anteriores, el resultado es un defecto completo o parcial en uno o ambos alelos de los genes de globina.

Talasemias: definiciones y distribucin mundialEl trmino talasemia se refiere a un grupo de enfermedades de la sangre caracterizadas por la disminucin de la sntesis de uno de los dos tipos de12

cadenas polipeptdicas ( o ) que forman la molcula normal de hemoglobina del ser humano adulto (HbA, 22), y que da como resultado una disminucin del contenido de hemoglobina eritrocitaria y anemia.Dependiendo del gen sobre el que ocurra el defecto y del efecto correspondiente sobre la produccin de cadenas de globina, resulta -talasemia o -talasemia. El presente libro est dirigido principalmente a este ltimo grupo de talasemias, que sabemos que en la actualidad afectan ampliamente a todo el mundo ms all de los pases donde originalmente se consideraban endmicas, es decir, los pases que rodean de la cuenca del Mediterrneo, Oriente Medio, Trans-cucaso e India para la , y el lejano Oriente para la -talasemia (vase figura 1).

-talasemiaHeterogeneidad fenotpicaComo regla, los portadores heterocigotos de la -talasemia (un alelo afectado) muestran una baja hemoglobina corpuscular media (MCH), bajo volumen corpuscular medio (MCV), leves alteraciones morfolgicas en sus eritrocitos, un aumento en el nivel de HbA2 y un ndice de biosntesis bajo de las cadenas de globina /, que en ocasiones se asocia con niveles de hemoglobina normales bajos o levemente subnormales. En circunstancias normales, el rasgo talasmico no se relaciona con ningn efecto clnico significativo, principalmente porque la actividad del gen normal en el cromosoma allico fabrica suficiente globina estable. Por el contrario, la herencia de dos genes de globina defectuosos da como resultado en un amplio espectro de afecciones clnicas, que varan desde la dependencia de la transfusin (talasemia mayor) a la anemia leve o moderada (talasemia intermedia). Los estudios moleculares pueden revelar un gran conjunto de alteraciones subyacentes a los fenotipos mencionados y pueden ayudar en su identificacin.

TIPO CELULAR SITIO DE ERITROPOYESIS

PORCENTAJE DE SNTESIS DE GLOBINA TOTAL

Figura 1: sntesis de globina en varios estadios de desarrollo embrionario y fetal.

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Fisiopatologa de la -talasemiaLos avances en el manejo de la talasemia se lograron nicamente despus de dilucidar la fisiopatologa de la enfermedad y al ser sta claramente comprendida por la comunidad cientfica y mdica involucrada en este campo. La figura 2 a continuacin seala la fisiopatologa de la -talasemia y describe la cadena de eventos luego del disbalance en las cadenas de globina y la acumulacin o exceso de cadenas ; esto es, una eritropoyesis ineficaz que lleva a la anemia, expansin de la mdula sea, deformidades esquelticas y aumento en la absorcin GI de hierro.

FISIOPATOLOGA DE LA -TALASEMIA MAYOR

N. Olivieri NEJM 1999

Figura 2: Efectos del exceso de produccin de cadenas libres de globina . El grado de disbalance de cadenas de globina est determinado por la naturaleza de la mutacin de el gen . 0 se refiere a la ausencia completa de produccin de globina por el alelo afectado. + se refiere a alelos con alguna produccin residual de globina (alrededor del 10%). En ++, la reduccin en la produccin de globina es muy leve. Hasta la fecha se han informado ms de 200 mutaciones talasmicas. La tabla 1 incluye los tipos comunes de mutaciones de la -talasemia de acuerdo con la distribucin tnica y su severidad. Puede encontrarse una lista ms integral de mutaciones en internet en http://globin.cse.psu.edu/globin/html/huisman.

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Poblacin India Mediterrnea Negra Mediterrnea; africana Japonesa Africana Sudeste de Asia Negra Mediterrnea; Asitica India Mediterrnea; Asitica India Mediterrnea Mediterrnea China Mediterrnea Mediterrnea Mediterrnea Mediterrnea; afro americana Sudeste asitico Afro americana Mediterrnea Mediterrnea Sudeste asitico

Mutacin gen -619 del -101 -88 -87 -31 -29 -28 -26 IVS1-nt1 IVS1-nt5 IS1-nt6 IVS1-nt110 IVS2-nt654 IVS2-nt745 Codn 39 Codn 5 Codn 6 Codones 41 / 42 AATAAA a AACAAA AATAAA a AATGAA Hb Knossos HbE

Severidad 0 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ 0 0 +/++ + + + 0 0 0 0 ++ ++ ++ ++

Tabla 1. Tipos comunes de -talasemia, su severidad y distribucin tnica

Variantes estructurales de la hemoglobina beta relevantes al manejo de la talasemiaLa alteracin de la hemoglobina E es la variante estructural ms comn que se asemeja a las afecciones de talasemia (vase el Captulo 11 relevante: talasemia intermedia). La HbE resulta de la mutacin (GA) en el codn 26 del gen de globina que causa la sustitucin de lisina por cido glutmico una mutacin que produce un defecto cualitativo y cuantitativo del gen de globina dado que est relacionado con la activacin de un sitio crptico de empalme (splicing) en el codn 2425, que lleva a una va de empalme (splicing) alternativa. El resultado general es la produccin de cantidades reducidas de la hemoglobina variante (HbE). 15

La HbE es la hemoglobina anormal ms comn en el Sudeste Asitico, con una frecuencia de portadores de ms del 50% en algunas regiones. Tambin es prevalente en partes del subcontinente indio, incluyendo Bangladesh. Los heterocigotas para la HbE son clnicamente normales y manifiestan un 2530% de HbE en la electroforesis y solo cambios mnimos en los ndices eritrocitarios. Los homocigotas para la HbE son clnicamente silentes y pueden ser solo levemente anmicos. Al examen microscpico, el extendido de sangre perifrica revela microcitosis con 2080% de dianocitos diana, mientras que la electroforesis de Hb muestra 85 95% de HbE y 510% de HbF. La -talasemia/HbE constituye la combinacin ms comn de -talasemia con una variante estructural, ms prevalente en el Sudeste Asitico. Las manifestaciones clnicas relacionadas son de severidad variable desde aquellas que caracterizan a la talasemia intermedia hasta aquellas descriptas para la talasemia mayor severa dependiente de transfusiones. Los motivos de esta variabilidad se definieron solo parcialmente, dado que pacientes con genotipos aparentemente idnticos presentan manifestaciones clnicas muy diferentes en cuanto a severidad.

La Hb Lepore es otra variante estructural que resulta de la fusin de genes de globina y . El estado homocigota de la Hb Lepore puede dar como resultado sndromes de -talasemia dependientes de transfusin desde moderados a severos.Alteraciones de la hemoglobina S: La HbS, la variante de la hemoglobina ms comn en el mundo, resulta de una sustitucin del cido glutmico por valina en la posicin 6 de la cadena de globina . La interaccin de la -talasemia con HbS produce un sndrome que se asemeja mucho a la anemia falciforme, que normalmente no requiere transfusiones de por vida y en consecuencia no se asocia con sobrecarga de hierro. Como para la talasemia, los lineamientos para el manejo de las alteraciones falciformes se formularon en aos recientes y un sitio web til con ms informacin es: http://nhibi.nih.gov/health/prof/blood/sickle/sick-mt.htm

-talasemiaLas talasemias son afecciones hereditarias caracterizadas por una reduccin o supresin de la produccin de cadenas de globina . Los genes humanos de globina estn duplicados y se localizan en la terminal telomrica del brazo corto del cromosoma 16. La causa ms comn de -talasemia es la ausencia de grandes fragmentos de ADN que involucran uno o ambos genes de globina . Estado de portador silente: La presencia de una sola delecin en un gen de globina da como resultado el estado de portador silente, que existe en todo del mundo.

El rasgo de -talasemia est caracterizado por la presencia de dos genes funcionales - residuales y no se relaciona con ningn hallazgo clnico o de laboratorio grave:Anemia leve y microcitosisLas deleciones o alteraciones de tres genes de globina producen la enfermedad de HbH, usualmente caracterizada por una anemia hemoltica moderada, esplenomegalia y crisis hemolticas agudas, principalmente en respuesta a drogas oxidantes e infecciones. 16

Otras variantes estructurales relevantes incluyen Hb Constant Spring, caracterizada por la sntesis inefectiva de cadenas de globina , como resultado de un defecto sobre el gen relevante, que causa su elongacin. Esta mutacin se encuentra principalmente en Asia y su herencia conjunta con la delecin de dos genes produce una forma severa de enfermedad HbH. La Hb Bart hidropesa fetal, la manifestacin clnica ms severa de -talasemia, se asocia generalmente con la ausencia de los cuatro genes de globina y la muerte intrauterina. La ausencia de los genes de globina en la posicin cis en el mismo cromosoma (talasemia 0) es comn en el Sudeste Asitico, mientras que es infrecuente en el rea del Mediterrneo y an ms infrecuente en frica.NACIMIENTOS CON UNA ALTERACIN HEMOGLOBINA POR 1.000 NACIDOS VIVOS PATOLGICA DE LA

Distribucin global de las alteraciones patolgicas de la hemoglobina, 1996 (OMS) Fuente: MARCH OF DIMES / informe global sobre defectos del nacimiento, nmero oculto de vctimas y nios discapacitados 2006

Con permiso de la fuente: March of Dimes: Informe global 2006

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Tratamiento transfusional en -talasemia mayor Objetivos del tratamiento transfusional

2

Objetivos de tratamiento transfusional adecuados y ptima calidad de la sangre transfundida son los conceptos clave del protocolo para la administracin rutinaria de eritrocitos a pacientes con talasemia. Los principales objetivos son: Mantener la viabilidad y funcin de los eritrocitos durante el almacenamiento para asegurar el suficiente transporte de oxgeno; Usar eritrocitos de donante con recuperacin y vida media normales en el receptor; Lograr el nivel adecuado de hemoglobina; y, Evitar reacciones adversas, inclusive la transmisin de agentes infecciosos.

Calidad adecuada de la sangrePara salvaguardar la salud del receptor de transfusin, incluyendo a pacientes con talasemia, la sangre debe provenir de donantes voluntarios regulares cuidadosamente seleccionados, no remunerados, y se debe recolectar, procesar, almacenar y distribuir en el contexto de centros de transfusin de sangre nacionales de calidad asegurada.La legislacin de desarrollo nacional basada en recomendaciones de la UE, Consejo Europeo, Norteamericano, Organizacin Mundial de la Salud (OMS) u otras directivas, recomendaciones o leyes relevantes internacionales, que tomen en cuenta las necesidades, recursos y prevalencia de agentes infecciosos nacionales, deben salvaguardar la calidad de los servicios de transfusin de sangre. Las prcticas de donacin, seleccin de donantes (por ej. a travs de cuestionarios) y seleccin del producto constituyen algunas de las estrategias ms importantes que contribuyen a la seguridad y calidad de la sangre. Para ms informacin sobre las directivas de la UE visitar: http://europea.eu.int y http://europea.eu.int/consus/health/index_en.html Para recomendaciones del Consejo Europeo visitar: http://www.coe.int, para los Lineamientos de la OMS y Estndares Americanos visitar: http://www.who.int/bloodsafety/gcbs/structure/en y http://www.aabb.org/content respectivamente. Tambin existen otros sitios disponibles si el lector desea obtener ms informacin.

Tratamiento transfusional en talasemiaEste captulo abordar cinco de las preguntas ms frecuentes en relacin con el tratamiento transfusional en pacientes con talasemia mayor: 1. Cundo iniciar el tratamiento transfusional y a quin transfundir. 2. Cmo se procesa la sangre para un tratamiento transfusional efectivo y seguro para la talasemia mayor. 3. Hay un nivel ptimo de hemoglobina (Hb) para una transfusin efectiva? 18

4. Los requerimientos transfusionales afectan el xito del tratamiento quelante de hierro? 5. Cules son las reacciones ms graves (comunes y menos frecuentes) relacionadas con la transfusin (TR)? Para decidir a quin transfundir, se deben incluir las siguientes investigaciones: 1. Diagnstico de talasemia mayor confirmado por laboratorio. 2. Criterios de laboratorio: Hb 2 semanas (excluyendo todas las otras causas contribuyentes como infecciones) o 3. Criterios de laboratorio y clnicos, que incluyen: a. Hb >7 g/dl con: i. Cambios faciales ii. Falta de crecimiento iii. Fracturas, y iv. Hematopoyesis extramedular

Derivado sanguneo recomendadoLos pacientes con -talasemia mayor deben recibir glbulos rojos filtrados (sedimentados con reduccin de leucocitos), con un contenido mnimo de hemoglobina de 40 g.La reduccin a 1 x 106 o menos leucocitos por unidad (puede lograrse un recuento medio tan bajo como 0,05 x 106) (Consejo Europeo, RE 2006) se considera el umbral crtico para eliminar reacciones adversas atribuidas a leucocitos contaminantes (vase tabla 1 a continuacin) y para prevenir aloinmunizacin plaquetaria. REACCIONES AGENTES CAUSALES

Reaccin transfusional febril no hemoltica Anticuerpos HLA en pacientes, citoquinas (FNHTR febrile non-hemolytic transfusion producidas por leucocitos de donantes reactions) Aloinmunizacin HLA de receptores Infecciones transmitidas por transfusin Enfermedad injerto versus husped (GVHD)Pathogen inactivation of labile blood products]

Antgenos HLA en leucocitos de donantes Agentes infecciosos asociados a clulas Linfocitos T de donante

[Morell A, ZLB Central Laboratory Swiss Red Cross, Bern Switzerland, 2000.

Tabla 1: Leucocitos contaminantes como patgenos: algunos efectos adversos de leucocitos en derivados sanguneos lbiles Los mtodos para leucorreduccin incluyen: Filtrado previo al almacenamiento de la sangre entera. ste es el mtodo preferido para leucorreduccin. La demora en el filtrado (4 8 hs) puede permitir alguna fagocitosis de bacterias (por ej. Yersinia enterocoltica) (Buchholz, 1992). Este mtodo de remocin leucocitaria ofrece una filtracin de alta eficiencia y proporciona leucocitos residuales consistentemente bajos en los eritrocitos procesados y alta recuperacin eritrocitaria. Los eritrocitos desplasmatizados se obtienen por centrifugacin de la sangre entera leucorreducida. 19

Filtrado de laboratorio previo a la transfusin, o sea filtrado de los eritrocitos desplasmatizados, preparados a partir de sangre entera de donante en el laboratorio del banco de sangre Filtrado a pie de cama. ste se refiere al filtrado de la unidad de glbulos rojos desplasmatizados al pie de la cama del enfermo al momento de la transfusin. Este mtodo, aunque igualmente sensible que los anteriores, puede no permitir un control ptimo de calidad debido a que las tcnicas utilizadas para este tipo de filtrado pueden ser muy variables.

Derivados pacientes

sanguneos

para

poblaciones

especiales

de

Los eritrocitos lavados pueden ser beneficiosos para pacientes con talasemia que hayan tenido severas reacciones repetidas de alergia transfusional. El lavado con solucin fisiolgica remueve las protenas plasmticas que constituyen el blanco para los anticuerpos del receptor. Otros estados clnicos que pueden requerir productos eritrocitarios lavados incluyen la deficiencia de inmunoglobulina A (IgA) en la cual los anticuerpos del receptor contra IgA formados previamente pueden producir reacciones anafilcticas. El lavado habitualmente no produce una reduccin leucocitaria adecuada y no se debe utilizar como sustituto de la leucorreduccin. En cambio, el lavado debe utilizarse en conjunto con el filtrado. Adems, el lavado de las unidades de eritrocitos puede eliminar algunos eritrocitos del producto de transfusin y por lo tanto es importante monitorear los niveles de hemoglobina despus de la transfusin para asegurar la obtencin del nivel de Hb requerido. Los eritrocitos congelados (o criopreservados). En este proceso los eritrocitos se congelan, preferentemente dentro de los 7 das de la recoleccin, utilizando un criopreservativo y se almacenan a -60 C a -80 C o menos, segn qu mtodo se utilice. Se utiliza para mantener un suministro de unidades de dadores infrecuentes, para ciertos pacientes que tienen anticuerpos eritrocitarios inusuales o deficiencia de antgenos eritrocitarios comunes. El Consejo Europeo est promoviendo una red internacional de donantes de unidades sangre infrecuente y pueden contactarse con: Council of Europe Point I F67075 Strasbourg Cedex Francia Tel: +33 3 88 41 2000 Fax: +33 3 88 41 2781 Correo electrnico: point_l@coe.fr Internet: www.coe.fr/index.asp Eritrocitos obtenidos por afresis de donante: Este mtodo, donde se recolectan dos unidades de eritrocitos del mismo donante para transfusin a un paciente, se asocia con la reduccin de la exposicin a donantes y en consecuencia con un riesgo disminuido (i) de transmisin de infecciones, y (ii) de desarrollo de aloinmunizacin y otras complicaciones relacionadas con la transfusin. La transfusin de neocitos o eritrocitos jvenes, puede reducir modestamente los requerimientos de sangre (Sapnos, 1996). Sin embargo, los pacientes se exponen a un nmero mayor de donantes con el consecuente aumento en costo, riesgo de transmisin de infecciones y riesgo de desarrollar aloanticuerpos.

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Almacenamiento de unidades de eritrocitos de donantesLas soluciones anticoagulantes con preservativos utilizadas en la recoleccin de sangre (vase tabla 2a) se desarrollaron para impedir la coagulacin y permitir el almacenamiento de eritrocitos durante un cierto perodo de tiempo. Todas estas soluciones contienen citrato de sodio, cido ctrico y glucosa; algunas de ellas tambin pueden contener adenina, guanosina y fosfato (por ej. CPD-A). Cuando se preparan concentrados eritrocitarios, una parte considerable de la glucosa y adenina es removida con el plasma. Si no se compensa de otra manera, solo se puede mantener una viabilidad suficiente de los eritrocitos si las clulas no estn sobreconcentradas. Por lo tanto el concentrado eritrocitario con CPD-adenina no debe tener un hematocrito (hto) superior a 0.70 en promedio (CoE Re 2006). Sin embargo, soluciones aditivas nuevas de reciente desarrollo, permiten el mantenimiento de la viabilidad eritrocitaria an si se elimina ms del 90% del plasma, dado que contienen niveles considerablemente ms altos de los nutrientes necesarios (vase Tabla 2b). El uso de glucosa y adenina es necesario para el mantenimiento de la viabilidad eritrocitaria posterior a la transfusin, el fosfato puede utilizarse para aumentar la gliclisis y se pueden utilizar otras sustancias (por ej. manitol, citrato) para impedir la hemlisis in vitro. Se puede utilizar cloruro de sodio o fosfato disdico para darle a la solucin aditiva una potencia osmtica adecuada. As, la introduccin de aditivos tales como AS-1, AS-3, AS-5 (vase tabla 2b) permite un almacenamiento considerablemente mayor de los eritrocitos, durante hasta 42 das.

La duracin mxima de almacenamiento (fecha de vencimiento), que se establece en cada unidad, vara segn el tipo de preparacin (concentracin de clulas, frmula del anticoagulante, uso de suspensin lquida aditiva, etc.) y se debe determinar para cada tipo sobre la base de lograr una supervivencia media a las 24 hs despus de la transfusin, de al menos el 75% de los eritrocitos transfundidos.La funcin de liberacin de oxgeno de la hemoglobina (que es extremadamente importante en la talasemia mayor) se altera durante el almacenamiento debido a la prdida progresiva del 2, 3 bifosfoglicerato (2, 3 BPG, conocido anteriormente como 2, 3 difosfoglicerato, DPG). Aunque el tiempo de almacenamiento de sangre entera en CPDA-1 por ejemplo, es de 35 das (CoE Re 2006), despus de 10 das de almacenamiento se pierde todo el 2, 3-BPG (CoE Re 2006). En el caso de aditivos tales como los mencionados anteriormente (vase tabla 2b), aunque se declaran tiempos de almacenamiento de hasta 42 das y se mantienen altos niveles de ATP hasta el da 28 de almacenamiento, los valores de 2, 3-BPG y P50 pueden no mantenerse completamente an en este perodo de tiempo. Adems, la informacin sobre la vida media eritrocitaria en el receptor despus del almacenamiento prolongado de la sangre del donante, es limitada. Tomando en consideracin todo lo anterior y en vista del hecho que en la talasemia mayor la disminucin de la recuperacin y acortamiento de la vida media eritrocitaria pueden aumentar los requerimientos transfusionales, y como consecuencia el ndice de carga de hierro transfusional, la prctica corriente es utilizar eritrocitos almacenados en soluciones aditivas durante menos de dos semanas y en CPD-A por an menos das, lo ms fresca posible. En pacientes con enfermedad cardiaca y en nios pequeos, se debe poner especial atencin en el volumen aumentado resultante de las soluciones aditivas. En general, para todos los pacientes, cuando se calcula el ndice anual de carga de hierro transfusional (vase tablas 2a y 2b) se debe considerar el menor hematocrito de las unidades de glbulos rojos que contienen soluciones aditivas nuevas. 21

Citrato trisdico cido ctrico Dextrosa Fosfato de sodio monobsico Adenina

ACD-A 22,00 8,0 24,50

CPD 26,30 3,27 25,50 2,22

CP2D 26,30 3,27 51,10 2,22

CPDA-1 26,30 3,27 31,90 2,22 0,275

[Fuente: Brecker M, ed Technical Manul, 14TH ed Bethesda, MD: American Association of Blood Banks, 2003: 162]3

Tabla 2a: Contenido de soluciones preservantes anticoagulantes (g/L) AS-1 (Adsol) 2.200 27 0 750 154,00 0 0 AS-3 (Nutricell) 1.100 30 276 0 70,00 588 42 AS-5 (Optisol) 900 30 0 525 15,00 0 0

Dextrosa Adenina Fosfato de sodio monobsico Manitol Cloruro de sodio Citrato de sodio cido ctrico

[Fuente: Brecker M, ed Technical Manul, 14TH ed Bethesda, MD: American Association of Blood Banks, 2003: 183] Tabla 2b: Contenido de soluciones aditivas (mg/100 ml)

Prueba de compatibilidadEl desarrollo de uno o ms anticuerpos especficos en los eritrocitos (aloinmunizacin) es una complicacin comn del tratamiento transfusional crnico (Spanos, 1990; Singer, 2000). Por lo tanto, es importante monitorear cuidadosamente a los pacientes en cuanto al desarrollo de nuevos anticuerpos y eliminar donantes con los antgenos correspondientes. Los aloanticuerpos ms comunes son los anti-E, anti-C y anti-Kell. Sin embargo, el 5 al 10% de pacientes presentan aloanticuerpos contra antgenos eritrocitarios infrecuentes o con anticuerpos calientes o fros con especificidad no identificada. Se recomienda que:

Antes de embarcar a los pacientes en el tratamiento transfusional, debe hacerse una extensa tipificacin de antgenos eritrocitarios que incluya al menos el C, c, E, e y Kell, para ayudar a identificar y caracterizar anticuerpos en caso de inmunizacin tarda; Todos los pacientes con talasemia se deben transfundir con sangre ABO y Rh(D) compatible.Adems, se recomienda con vehemencia el uso de sangre que tambin se compatibilice para los antgenos C, E y Kell para evitar la aloinmunizacin contra estos antgenos. Algunos centros utilizan compatibilidades de antgenos mucho ms extensas.

22

Antes de cada transfusin es necesario efectuar pruebas cruzadas de compatibilidad completas y bsqueda de nuevos anticuerposSi aparecen anticuerpos nuevos, se deben identificar para poder usar sangre sin los correspondientes antgenos en el futuro. Se debe mantener un registro completo y detallado del tipo de antgenos, anticuerpos eritrocitarios y reacciones transfusionales de cada paciente, y debe estar fcilmente disponible cuando y si el paciente se trasfunde en un centro diferente. Se debe evitar la transfusin de sangre de parientes de primer grado, debido al riesgo de desarrollar anticuerpos que puedan afectar en forma adversa el resultado de un posterior trasplante de clulas progenitoras.

Programas de transfusinEl tratamiento recomendado para la talasemia mayor requiere transfusiones de sangre regulares de por vida, usualmente administradas cada dos a cinco semanas, para mantener el nivel de hemoglobina pretransfusional por sobre los 910,5 g/dl.Este rgimen de transfusin promueve un crecimiento normal, permite una actividad fsica normal, suprime adecuadamente la actividad de la mdula sea en la mayora de los pacientes y minimiza la acumulacin de hierro transfusional (Cazzola, 1995 y 1997). Un nivel mayor de hemoglobina pretransfusional de 1112 g/dl puede ser adecuado para pacientes con enfermedad cardaca u otras afecciones clnicas y para aquellos pacientes que no logran una supresin adecuada de la actividad de la mdula sea con un nivel menor de hemoglobina. Aunque un intervalo ms corto entre transfusiones puede reducir los requerimientos globales de sangre, la eleccin del intervalo debe tener en cuenta otros factores tales como el trabajo / programa de estudio del paciente y otros puntos de su estilo de vida. La decisin de iniciar un tratamiento transfusional de por vida se debe basar en un diagnstico definitivo de -talasemia homocigota. Este diagnstico debe tener en cuenta el defecto molecular, la severidad de la anemia en mediciones repetidas, el nivel de eritropoyesis inefectiva y criterios clnicos tales como insuficiencia de crecimiento o cambios seos. El inicio de tratamiento transfusional regular para la talasemia severa ocurre habitualmente en los primeros dos aos de vida. Algunos pacientes con formas ms leves de talasemia que necesitan solamente transfusiones espordicas en las primeras dos dcadas de vida, pueden posteriormente necesitar transfusiones regulares debido a un nivel insuficiente de hemoglobina o al desarrollo de complicaciones serias (vase captulo 11: talasemia intermedia y HbE). El riesgo de aloinmunizacin parece ser mayor en pacientes que comienzan el tratamiento transfusional despus de los primeros aos de vida (Michail-Marianou, 1987; Spanos 1990; vase tabla 3). La presencia de aloanticuerpos (vase a continuacin) puede comprometer severamente el tratamiento transfusional en pacientes con talasemia intermedia, por ejemplo quienes reciben su primera transfusin en la adolescencia o posteriormente. Las recomendaciones con respecto al volumen de eritrocitos a transfundir son complicadas por el uso de diferentes soluciones anticoagulantes preservantes y aditivas. Para unidades CPD-A con un hematocrito de aproximadamente 75%, el volumen de transfusin es habitualmente 10 / 15 ml/kg administrados en 34 horas. Las unidades con soluciones aditivas pueden tener hematocritos menores en el rango del 6070% y en consecuencia se necesitan mayores volmenes con un mayor nivel de hematocrito, para administrar la misma masa eritrocitaria (vase tabla 4). Para la mayora de los pacientes, es habitualmente ms sencillo evitar estas 23

diferencias en concentracin eritrocitaria ordenando cierto nmero de unidades (por ej. una o dos) ms que un volumen particular de sangre. Los nios menores pueden requerir una fraccin de una unidad para evitar una transfusin insuficiente o una sobre transfusin. Los pacientes con insuficiencia cardaca o niveles de hemoglobina iniciales muy bajos, deben recibir cantidades menores de eritrocitos con una velocidad de infusin menor. Edad a la primera transfusin 1 ao de edad Edad a la primera transfusin 3 aos de edad Tabla 3: Edad y aloinmunizacin en talasemia Hematocrito de eritrocitos del donante 50% Aumento deseado en nivel de hemoglobina 1 g/dl 2 g/dl 3 g/dl 4 g/dl 4,2 ml/kg 8,4 ml/kg 12,6 ml/kg 16,8 ml/kg 60% 3,5 ml/kg 7,0 ml/kg 10,5 ml/kg 14,0 ml/kg 75% 2,8 ml/kg 5,6 ml/kg 8,4 ml/kg 11,2 ml/kg 80% 2,6 ml/kg 5,2 ml/kg 7,8 ml/kg 10,4 ml/kg ndice de aloinmunizacin 7,7 % 27,9 % [Machail-Merianou y col, 1987] ndice de aloinmunizacin 20,9 % 47,5 % [Spanos y col, 1990]

Como ejemplo, aumentar el nivel de hemoglobina en 4 g/dl en un paciente que pesa 40 kg y recibe sangre AS-1 con un hematocrito de 60%, requerira 560 ml. Este clculo asume un volumen de sangre de 70 ml/kg de peso corporal. Tabla 4: Lineamientos para elegir la cantidad de sangre a transfundir.

La hemoglobina post-transfusin no debe ser superior a 1415 g/dl y se debe monitorear ocasionalmente para permitir la evaluacin de la velocidad de cada del nivel de hemoglobina entre transfusiones al evaluar los efectos de los cambios en el rgimen de transfusin, el grado de hiperesplenismo o cambios inexplicados en respuesta a las transfusiones.Aunque se demostr que la eritrocitafresis, o recambio automtico de eritrocitos, reduce los requerimientos netos de sangre y as el ndice de sobrecarga de hierro transfusional (Berdoukas, 1986; Friedman, 2003), su uso puede estar limitado debido al aumento en dos a tres veces de utilizacin de sangre de donante, aumentando (i) costos, (ii) riesgo de transmisin de infecciones y (iii) desarrollo de aloinmunizacin.

Se debe mantener un registro cuidadoso de la sangre transfundida de cada paciente, incluyendo el volumen o peso de las unidades administradas, el hematocrito de las unidades o el hematocrito promedio de las unidades con soluciones preservantes anticoagulantes similares y el peso del paciente.24

Con esta informacin, es posible calcular los requerimientos anuales de sangre como volumen de sangre transfundida y eritrocitos puros (hematocrito 100%) por kg de peso corporal.Este ltimo (eritrocitos con hto 100%) cuando se multiplica por 1,08 la cantidad estimada de hierro por ml de eritrocitos (vase captulo 3: carga de hierro y quelacin del hierro), nos da un valor aproximado de la cantidad de hierro transfusional que recibe el paciente por kilogramo de peso corporal en un ao. La figura 1 muestra un ejemplo detallado de cmo se calcula el ndice diario de carga de hierro (mg/kg/da) y la tabla 5 muestra la relacin entre los requerimientos anuales de transfusin y el ndice diario de carga de hierro con dos hematocritos comunes en sangre de donante. El ndice de carga transfusional de hierro puede ser muy importante para la eleccin de la dosis adecuada de un quelante de hierro. Por ejemplo, la dosis recomendada del quelante deferasirox, se basa en parte en el ndice diario o anual de carga de hierro transfusional. Peso del paciente: 40 kg Cantidad y esquema de transfusin; 600 ml cada 4 semanas Hematocrito promedio de eritrocitos transfundidos: 60% Requerimiento anual de sangre: 13 transfusiones x 600 ml / 40 kg = 195 ml/kg Requerimiento anual de eritrocitos puros: 195 ml/kg/ao x 60% (hematocrito promedio) = 117 ml/kg/ao Carga anual de hierro transfusional: 117 ml/kg/ao de eritrocitos puros x 1,08 mg de hierro por ml de eritrocitos puros = 126 mg de hierro Carga diaria de hierro transfusional: 126 mg de hierro /ao/365 das= 0,34 mg/kg Figura 1: Clculo de requerimientos anuales de sangre y carga de hierro transfusional Requerimiento anual Requerimiento anual de sangre de sangre (hematocrito 60%) (hematocrito 75%) 100150 ml/kg 150200 ml/kg 200250 ml/kg 250300 ml/kg 80120 ml/kg 120160 ml/kg 160200 ml/kg 200240 ml/kg Volumen de eritrocitos puros/kg (hematocrito 100%) 6090 ml/kg 90120 ml/kg 120150 ml/kg 150180 ml/kg Carga de hierro diaria 0,180,27 mg/kg 0,270,36 mg/kg 0,360,44 mg/kg 0,440,53 mg/kg

Tabla 5: Relacin entre requerimientos anuales de sangre e ndice de carga diaria de hierro transfusional.

El conocimiento de los requerimientos anuales de transfusin tambin es valioso para identificar cambios que pueden constituir una importante evidencia de hiperesplenismo o destruccin acelerada de eritrocitos de donante.Es difcil establecer lineamientos especficos para considerar la esplenectoma en presencia de requerimientos transfusionales en aumento, debido a falta de informacin sobre los niveles de hematocrito de la sangre transfundida en recomendaciones anteriores y falta de certeza con respecto a las consecuencias a largo plazo de la esplenectoma, incluyendo sepsis y trombosis. Adems, la decisin de proceder a una esplenectoma debe tener en consideracin la capacidad individual del paciente para controlar el almacenamiento de hierro con un nivel dado de carga de hierro transfusional. Sin embargo, en la medida en que los requerimientos anuales de 25

transfusin aumenten 200 ml/kg/ao de eritrocitos puros, se debe considerar la esplenectoma como estrategia potencial para reducir el ndice de carga de hierro.

Reacciones adversasLa transfusin de sangre expone al paciente a una variedad de riesgos. Por ello, es vital continuar mejorando la seguridad de la sangre y encontrar maneras de reducir el requerimientos transfusional y la exposicin a numerosos donantes.Los acontecimientos adversos (vase tabla 6) asociados con la transfusin incluyen: Reacciones transfusionales febriles no hemolticas: stas fueron comunes en las dcadas pasadas, pero se redujeron en forma dramtica por la leucorreduccin, especialmente la efectuada antes del almacenamiento, que reduce fuertemente la acumulacin de citoquinas y la aloinmunizacin leucocitaria. En ausencia de leucorreduccin efectiva, los pacientes que experimentan dicha reaccin deben recibir antipirticos antes de sus transfusiones. Dado que la fiebre puede acompaar una reaccin hemoltica por transfusin o la administracin de una unidad con contaminacin bacteriana, siempre se deben considerar estas causas en un paciente que desarrolla fiebre durante la administracin de eritrocitos. FRECUENCIA 1 / 25.000 1 / 50.000 1 / 100 TARDA Aloinmune Hemoltica (extravascular) FRECUENCIA 1 / 100 1 / 2.500

AGUDA Hemlisis (intravascular) Anafilctica Febril no hemoltica

Enfermedad de injerto Infrecuente versus husped

Alrgica (urticaria) 1 / 100 Lesin pulmonar aguda relacionada con 1 / 10.000 transfusin Tabla 6: Somera categorizacin de reacciones relacionadas con la transfusin (TR) mediadas por inmunizacin y frecuencias informadas Las reacciones alrgicas, usualmente se deben a protenas plasmticas y varan desde leves a severas. Las reacciones ms leves incluyen urticaria, prurito y tuforadas y generalmente estn mediadas por IgE. Pueden ocurrir reacciones ms severas como estridor, broncoespasmo, hipotensin u otros sntomas de anafilaxia, especialmente en pacientes con deficiencia de IgA y anticuerpos anti IgA. Ocasionalmente las reacciones alrgicas leves se pueden prevenir con el uso de antihistamnicos o corticoesteroides antes de la transfusin. Las reacciones alrgicas recurrentes se pueden reducir en forma marcada mediante el lavado de los eritrocitos para eliminar el plasma. Los pacientes con deficiencia de IgA y reacciones alrgicas severas pueden requerir sangre de donantes deficientes en IgA. Las reacciones hemolticas agudas comienzan a los pocos minutos o algunas veces horas de comenzada la transfusin y se caracterizan por el inicio abrupto de fiebre, escalofros, dolor lumbar, disnea, hemoglobinuria y shock. Estas reacciones poco 26

habituales surgen ms comnmente a partir de errores en la identificacin del paciente o en la tipificacin del paciente y pruebas de compatibilidad. El riesgo de recibir sangre errnea es mayor en un paciente con talasemia que viaja a otro centro o ingresa en un hospital no familiarizado con su caso e historia clnica. Las reacciones hemolticas en estos pacientes an se pueden evitar mediante (1) uso de mtodos ptimos de identificacin de pacientes y rotulado de la muestra cuando se obtiene la sangre para compatibilizar, (2) asociacin adecuada de la muestra con la unidad donada en el banco de sangre, (3) cumplimiento de protocolo estndar para bsqueda de anticuerpos y efectuar la compatibilizacin completa necesaria de las unidades donadas y (4) uso de identificadores mltiples del paciente antes de transfundir la sangre. En muchas unidades de transfusin, dos miembros del personal verifican la identificacin de la unidad y del receptor antes de comenzar la transfusin. Si los signos y sntomas sugieren una reaccin hemoltica aguda, se debe suspender la transfusin en forma inmediata y se deben administrar lquidos endovenosos para mantener el volumen intravascular. Los diurticos pueden ayudar a mantener el volumen intravascular. Los diurticos pueden ayudar a preservar la funcin renal. La coagulacin intravascular diseminada (CID) puede requerir medidas adicionales tales como el uso de heparina. La identificacin del paciente y la unidad de donante se deben revisar dos veces. Tambin se debe alertar al banco de sangre sobre la posibilidad de un aloanticuerpo no detectado. Las reacciones tardas por transfusin ocurren usualmente 514 das despus de la transfusin y se caracterizan por niveles inesperados de anemia, como as tambin malestar e ictericia. Estas reacciones pueden deberse a un aloanticuerpo que no fue detectable al momento de la transfusin o al desarrollo de un nuevo anticuerpo. Se debe enviar una muestra al banco de sangre para investigar la presencia de nuevos anticuerpos y repetir la compatibilidad de la(s) ltima(s) unidad(es) administrada(s). La anemia hemoltica autoinmune es una complicacin muy seria del tratamiento transfusional que habitualmente, aunque no siempre, ocurre en pacientes con aloanticuerpos. An los eritrocitos de unidades aparentemente compatibles (es decir, aquellas unidades que no contienen el antgeno contra el cual existe un aloanticuerpo conocido) pueden demostrar una supervivencia marcadamente acortada y la concentracin de hemoglobina caer muy por debajo del nivel habitual anterior a la transfusin. Se produce la destruccin de los eritrocitos tanto del donante como del receptor. La evaluacin serolgica por el banco de sangre muestra habitualmente un anticuerpo que reacciona con un amplio rango de clulas de prueba y fracasa en demostrar especificidad por un antgeno particular. Para el manejo clnico de esta situacin. Se utilizan esteroides, medicamentos inmunosupresores e inmunoglobulina endovenosa, aunque pueden proporcionar poco beneficio. Algunos pacientes tambin se trataron con rituximab, pero la efectividad de su uso en esta situacin actualmente no est bien definida. La anemia hemoltica autoinmune ocurre con mayor frecuencia en pacientes que comienzan tratamiento de transfusin tardamente en la vida (Rebulla, 1991) y debe considerarse cuidadosamente antes de instituir tratamiento transfusional en adolescentes y adultos con talasemia intermedia. La lesin pulmonar aguda relacionada con transfusin (LPART) es una complicacin potencialmente severa que est habitualmente causada por anticuerpos especficos anti neutrfilos o anti HLA (Swanson, 2006). Esta complicacin est caracterizada por disnea, taquicardia, fiebre e hipotensin durante o dentro de las seis horas de la transfusin. Se presenta hipoxemia y las radiografas de trax muestran infiltrados bilaterales tpicos de edema pulmonar, aunque no hay razn para sospechar una sobrecarga de volumen. El manejo incluye oxgeno, administracin de esteroides y diurticos, y cuando es necesario, ventilacin asistida. 27

La enfermedad de injerto versus husped asociada a transfusin (EIVH-AT / TAGVHD) est causada por linfocitos viables en unidades de eritrocitos transfundidos. Es una complicacin infrecuente pero habitualmente fatal de la transfusin. Los pacientes inmunosuprimidos estn particularmente en riesgo, pero la EICH tambin puede ocurrir en receptores inmunocompetentes de eritrocitos a partir de un donante haploidntico, tal como un miembro de la familia. La EICH ocurre habitualmente dentro de 1 4 semanas de la transfusin y se caracteriza por fiebre, erupcin, disfuncin heptica, diarrea y pancitopenia debido a insuficiencia de la mdula sea. Para reducir el riesgo de EICH se debe evitar el uso de sangre donada por un miembro de la familia o si se utiliza siempre se debe irradiar antes de la transfusin. La leucodeplecin sola es inadecuada para la prevencin de esta complicacin. La sobrecarga circulatoria asociada a transfusin puede ocurrir en presencia de disfuncin cardaca reconocida o no reconocida, o cuando la velocidad de transfusin es inadecuadamente rpida. Los signos y sntomas incluyen disnea y taquicardia, y la radiografa de trax muestra los hallazgos clsicos de edema pulmonar. El tratamiento se enfoca en la reduccin del volumen y apoyo cardaco, segn sea necesario. La transmisin de agentes infecciosos incluyendo virus, bacterias y parsitos, es un riesgo mayor en las transfusiones sanguneas (vase captulo 9: infecciones en la talasemia mayor). An en pases donde el riesgo residual de transmisin a travs de la sangre de patgenos clnicamente significativos (VIH, VHB, VHC y sfilis) se redujo a niveles mnimos, continan existiendo problemas o surgen porque: o En los exmenes obligatorios de donantes se focaliza un rango limitado de patgenos conocidos (excluye VPH B-19, CMVH, VEB, VHA, Yersinia enterocoltica, parsitos, por ej. malaria); o An ocurre transmisin de virus (perodo de ventana, umbral de sensibilidad de las pruebas) o La significacin clnica de agentes infecciosos recientemente identificados (VHG, VGB-C, VTT, SEN-V, HSV6, 7, 8) an no est completamente clarificada y no se examinan estos agentes en los donantes; o Los agentes infecciosos de reciente descubrimiento (WNV, SARS, Gripe aviaria, priones) constituyen serias amenazas, y; o La ausencia de pruebas ampliamente aceptadas para bacterias (endgenas y exgenas) y protozoos parsitos asociados, por ejemplo enfermedad de Chagas, toxoplasmosis y babelosis.

En muchas regiones del mundo en desarrollo donde la talasemia es ms prevalente, la transmisin continua de hepatitis B, hepatitis C y VIH acenta la importancia de promover la calidad de los servicios nacionales de transfusin de sangre, la cuidadosa seleccin y exmenes de donantes y la provisin por servicios de salud pblica de la inmunizacin necesaria.

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Resumen de recomendaciones: Cuidadosa seleccin de donantes y exmenes de los mismos donacin de sangre voluntaria, regular no remunerada. Diagnstico de talasemia mayor confirmado Antes de iniciar el tratamiento de transfusin, confirmar los criterios clnicos y de laboratorio. Antes de la primera transfusin, tipificacin extensa de antgenos eritrocitarios, al menos para C, E y Kell. En cada transfusin, suministrar sangre compatible ABO, Rh(D). Se recomienda compatibilizar para antgeno C, E y Kell. Antes de cada transfusin, compatibilizacin completa y examen de nuevos anticuerpos. Mantener un registro de los anticuerpos eritrocitarios, reacciones transfusionales y requerimientos anuales de transfusin de cada paciente. Uso de eritrocitos filtrados. Se recomienda el filtrado antes del almacenamiento, pero el filtrado antes de la transfusin en el banco de sangre o al lado del paciente son alternativas aceptables. Eritrocitos lavados para pacientes que tienen reacciones alrgicas severas. Usar eritrocitos almacenados en CPD-A lo ms frescos posibles (menos de una semana) y en soluciones aditivas durante menos de 2 semanas. Transfundir cada 2 5 semanas, manteniendo la Hb pretransfusional sobre 9 10,5 g/dl, aunque pueden ser necesarios niveles mayores (11 12 g/dl) en pacientes con complicaciones cardacas. Mantener la Hb post-transfusional en un nivel no mayor que 14 15 g/dl.

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Sobrecarga de hierro 3La sobrecarga de hierro sobreviene cuando la captacin de hierro est aumentada durante un perodo sostenido de tiempo, ya sea como resultado de transfusiones de eritrocitos o aumento de la absorcin por el tracto gastrointestinal (GI). Ambos ocurren en la talasemia, siendo el tratamiento transfusional de sangre la principal causa de sobrecarga de hierro en la talasemia mayor y el aumento en la absorcin GI de hierro ms importante en la talasemia intermedia.

Dado que el cuerpo humano carece de mecanismos para excretar el exceso de hierro, es esencial el tratamiento quelante y ste constituye el segundo brazo importante, adems del tratamiento transfusional, del manejo clnico de estos pacientes.

ndice de carga de hierroTransfusin de sangre:El conocimiento del ndice de carga de hierro a partir de las transfusiones con el mayor grado de exactitud posible, contribuir significativamente a la formulacin de un tratamiento quelante adecuado para cada paciente. Clculos simples, tales como los descriptos en el captulo de Transfusin de Sangre de este libro, pueden suministrar esta informacin al mdico tratante.

En caso de que dificultades de organizacin, u otras, no permitan tales estimaciones, puede hacerse una aproximacin estimada en base a la presuncin de que cada unidad de donante contiene 200 mg de hierro.As, independientemente de que la sangre utilizada sea desplasmatizada, semi desplasmatizada o diluida en solucin aditiva, si se suministr la unidad completa corresponder a una captacin aproximada de 200 mg de hierro. De acuerdo con el esquema de transfusin recomendado para la talasemia mayor, se transfunde el equivalente a 100200 ml de eritrocitos puros por kg por ao ((equivalente a 116232 mg de hierro por kg de peso corporal por ao o 0,320,64 mg/kg/da). Por lo tanto, el tratamiento de transfusin regular de sangre aumenta los depsitos de hierro en varias veces lo normal, excepto que se administre tratamiento quelante.

Absorcin gastrointestinal de hierro aumentada:La absorcin intestinal normal de hierro es de aproximadamente 12 mg/da. En pacientes con talasemia que no reciben ninguna transfusin, la absorcin de hierro aumenta varias veces.

Se estima que la absorcin de hierro excede la prdida de hierro cuando la expansin de los precursores eritrocitarios en la mdula sea excede cinco veces a la de los individuos sanos.Se demostr que los regmenes de transfusin destinados a mantener los niveles de hemoglobina previos a la transfusin por sobre 9 g/dl, previenen dicha expansin (Cazzola, 1997). En individuos que estn poco transfundidos, la absorcin aumenta a 35 mg/da o ms, representando una carga adicional de 12 gramos de carga de hierro por ao. 30

Peso del paciente

20 kg

35 kg 35007000 4,18,2 11,122,2

50 kg 500010000 5,811,6 15,931,8

65 kg 650013000 7,515,1 20,641,5

Volumen eritrocitario puro (ml) 20004000 transfundido anualmente (si 100200 ml/kg/ao) Carga anual de hierro por 2,34,6 transfusin (g) Carga diaria de hierro por 4,79,5 transfusin (mg)

Tabla 1: Ejemplos de aumento en depsitos de hierro a partir de transfusiones sin tratamiento quelante.

Figura 1: Se muestra arriba un esquema simplificado del recambio de hierro en adultos sanos en flechas en negrita. La lnea punteada indica el efecto de la transfusin en el recambio de hierro, con un suministro diario de hierro hem a los macrfagos aumentado, que lleva a un aumento en el ndice de liberacin de hierro de los macrfagos, saturacin de la transferrina y aparicin de hierro no unido a la transferrina (NTBI non transferrin-bound iron) en la sangre. Esto a su vez causa un aumento de la captacin de hierro por el hgado y otros parnquimas tales como el corazn y glndulas endcrinas. (Adaptado de Porter JB. Hematol Oncol Clin North Am. 2005;19:1-6)

Toxicidad de la sobrecarga de hierroMecanismos de toxicidad del hierroEl hierro es altamente reactivo, ya que alterna fcilmente entre dos estados hierro III y hierro II en un proceso que produce ganancia y prdida de electrones, generando radicales libres perjudiciales (tomos o molculas con electrones no pareados). Esto puede daar las membranas lipdicas, organelas y ADN causando muerte celular y generacin de fibrosis. En estado de salud, el hierro se mantiene seguro mediante la unin a molculas como la transferrina, pero durante la sobrecarga de hierro, la capacidad de unirse al hierro est excedida tanto dentro de las clulas como en el compartimiento plasmtico. El hierro libre resultante daa muchos tejidos en el cuerpo y es fatal a menos que se trate mediante el tratamiento quelante de hierro.

Complicaciones de la sobrecarga de hierroLa sobrecarga de hierro por transfusin no tratada es fatal en la talasemia mayor en la segunda dcada de vida del paciente, habitualmente como resultado de complicaciones cardacas (Zurlo, 1989). La sobrecarga de hierro tambin causa dao hipofisario y fallas de crecimiento. Tambin se observan complicaciones endcrinas, como diabetes, hipotiroidismo e hipoparatiroidismo. La 31

enfermedad heptica con fibrosis y eventualmente cirrosis, particularmente si est presente en forma concomitante una hepatitis crnica, tambin es una complicacin seria. (Estas complicaciones se describen con mayor detalle en los captulos relevantes de este libro).

Monitoreo de la sobrecarga de hierroEl monitoreo cuidadoso y la evaluacin ms exacta posible de la sobrecarga de hierro son esenciales para establecer regmenes efectivos de quelacin de hierro, tales como aquellos mencionados en este captulo, ajustados a las necesidades especficas individuales de cada paciente. Sin embargo, algunos principios generales del monitoreo de la sobrecarga de hierro, son aplicables a todos los tratamientos:

Ferritina sricaEsta es una prueba relativamente fcil de efectuar, bien establecida, que en general se correlaciona con los depsitos de hierro corporal y de gran importancia en la prognosis en la talasemia mayor. Hasta un valor de aproximadamente 3.000 g/l de ferritina srica se segrega en forma libre de hierro por los macrfagos, pero sobre este valor proporciones crecientes de ferritina cargada de hierro se pierde por los hepatocitos (Worwood, 1984; Davis, 2004). Las variaciones diarias son particularmente marcadas: altos grados de carga de hierro, inflamacin, hepatitis y/o dao heptico pueden aumentar falsamente la ferritina srica, mientras que la deficiencia de vitamina C puede disminuirla. Un aumento sbito e inesperado en el nivel de ferritina debe incitar a la bsqueda de hepatitis, otras infecciones o afecciones inflamatorias. En la talasemia intermedia, la ferritina srica tiende a subestimar el grado de sobrecarga de hierro (Poltrakul, 1981; Galanello, 1994). Por lo tanto, aunque hay una amplia correlacin entre el nivel de ferritina srica y el nivel de hierro heptico, la prediccin de carga de hierro a partir de la ferritina srica puede no ser confiable (Olivieri, 1995). Sin embargo, es de destacar que al menos cinco estudios demostraron una asociacin entre el control de la ferritina srica y el pronstico (Gabutti V y Piga A. 1996, Olivieri, N. y col. 1994; Telfer PT, y col. 2000; Davis BA, y col. 2004; Borgna-Pignatti y col. 2004). Los estudios identificaron un riesgo significativamente menor de enfermedad cardaca y muerte en al menos dos tercios de los casos donde los niveles de ferritina srica se mantuvieron por debajo de 2.500 g/l (con deferoxamina) en un perodo de una dcada o ms (Olivieri, 1994). Observaciones con un nmero mayor de pacientes mostraron que el mantenimiento de ferritina srica an menor, de 1.000 g/l, puede asociarse con ventajas adicionales (Borgna-Pignati y col, 2004) (vase tabla 2).

Concentracin heptica de hierro (LIC liver iron concentration)Actualmente la concentracin de hierro en el hgado se considera la referencia estndar para estimar la carga de hierro corporal y se demostr que predice exactamente el almacenamiento de hierro total del organismo (Angelucci, 2000), utilizando la frmula:

Depsito corporal total de hierro en mg/kg = 10,6 x LIC (en mg/g de peso seco)Los valores normales de LIC son hasta 1,8 mg/g de peso seco con niveles de hasta 7 mg/g de peso seco en algunas poblaciones no talasmicas sin efectos adversos aparentes. Varios estudios asocian un alto contenido de hierro heptico (LIC) (ms de 1520 mg/g de peso seco) con peor pronstico (Brittenham, 1994; Telfer, 2000), progresin de fibrosis heptica (Angelucci, 1997) o alteraciones en la funcin heptica (Jensen, 2003).

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Tabla 2: Medicin e interpretacin de ferritina srica Ventajas Fcil de evaluar Bajo costo Las mediciones repetidas son tiles para el monitoreo del tratamiento quelante Correlacin positiva con morbilidad y mortalidad Desventajas Medicin indirecta de la carga de hierro Fluctuacin en respuesta a la inflamacin, funcin heptica anormal, deficiencias metablicas Se requiere medicin seriada

En ausencia de una terapia quelante de hierro previa, el riesgo de sobrecarga de hierro micardica se incrementa con el nmero de unidades de sangre transfundidas (Buja and Roberts, 1971) (Jensen, Blood 101, 4632 2003). Sin embargo, en estudios ms recientes se identific una discordancia entre la sobrecarga de hierro heptico y el cardaco en algunos pacientes que reciben terapia quelante: pacientes con hierro heptico aumentado pueden tener depsitos de hierro cardaco normales, mientras que pacientes con un hierro heptico normal o cercano al normal pueden tener una sobrecarga de hierro cardiaca aumentada. Mientras el control de hierro corporal total durante un periodo de aos es importante para el pronstico, la concentracin de hierro heptico es menos importante que la de hierro cardaco para determinar el riesgo inmediato de falla cardaca. As, mientras el control a largo plazo del hierro corporal total es importante para el pronstico, el riesgo de dao especfico en el hgado o en el corazn en cualquier momento esta mejor evaluado midiendo el hierro en el rgano de interes. El mdico tratante debe considerar la determinacin de LIC en aquellos pacientes cuyos niveles de ferritina srica se desvan de la tendencia prevista (es decir, aquellos con sospecha de hepatitis concomitante o pacientes en regmenes de quelacin con respuesta variable o incierta), dado que esto puede reducir el riesgo de suministrar un tratamiento inadecuado o dosis excesivas de quelacin. Dado que an no se ha establecido la relacin de la ferritina srica con la sobrecarga de hierro y el balance de hierro, la evaluacin de LIC puede ser particularmente til cuando se utilizan nuevos regmenes de quelacin. La medicin de LIC se puede efectuar por determinacin qumica en una muestra de biopsia heptica (fresca, fijada o desparafinada de material embebido en parafina) (vase tabla 3) o por mtodos no invasivos tales como biosusceptometra magntica (SQUID) (Brittenham, 1994) o resonancia magntica nuclear (RMN) (vase tabla 4). La biopsia es un procedimiento invasivo pero en manos expertas tiene un bajo ndice de complicaciones (Angelucci, 1997). Un tamao inadecuado de muestra (< 1 mg/g peso seco, 4 mg de peso hmedo o aproximadamente 2,5 cm de tamao central) o una despareja distribucin del hierro, particularmente en presencia de cirrosis [Villeneuve 1996], pueden dar resultados errneos. Tambin se puede medir la LIC en forma exacta utilizando un mtodo conocido como SQUID (dispositivo superconductor de interferencia cuntica superconducting quantum interference device). Sin embargo, solo cuatro de estas mquinas estn disponibles actualmente en todo el mundo: son costosas para comprar y mantener y requieren personal exclusivo entrenado. El hierro heptico medido por SQUID tiene la ventaja de poseer un amplio rango lineal pero cada mquina SQUID debe calibrarse individualmente. Tambin puede medirse el LIC utilizando tcnicas de RMN, limitada previamente a un rango lineal relativamente estrecho. Una estrategia recientemente descripta es la tcnica R2 o Ferriscan, que parece tener una linealidad y reproducibilidad aceptable a travs del rango de inters clnico (St. Pierre TG y col, 2005). La tcnica demuestra una sensibilidad promedio >85% y una especificidad >92% hasta una LIC de 15 mg/g de peso seco, y est registrada en la 33

UE y EUA. Para calibracin, la mquina de RMN debe utilizar un Phantom suministrado por la compaa, mientras que los datos adquiridos se envan por internet para anlisis mediante un programa de computacin exclusivo Ferriscan (abonado por examen realizado). Una ventaja particular de esta tcnica es que se puede aplicar con poco entrenamiento en cualquier centro con una mquina de RMN razonablemente actualizada (vase tabla 4). Tabla 3: Medicin de LIC por biopsia heptica Ventajas Medicin directa de LIC Estndar de referencia validado Cuantitativo, especfico y sensible Permite la medicin de hierro de depsito no hem Suministra informacin sobre histologa / patologa heptica Correlacin positiva con morbilidad y mortalidad Desventajas Procedimiento invasivo y doloroso asociado con complicaciones potencialmente serias Riesgo de error en la muestra, especialmente en pacientes con cirrosis Requiere mdicos entrenados y tcnicas de laboratorio estandarizadas

Funcin cardacaEl monitoreo regular de la fraccin de eyeccin ventricular izquierda (FEVI) permite la identificacin de un grupo de pacientes con mal pronstico y alto riesgo de insuficiencia cardaca subsiguiente y muerte, que responden bien a la intensificacin de la deferoxamina (Davis y col, 2004). Los pacientes con una cada en la fraccin de eyeccin por debajo de los valores de referencia para el mtodo utilizado, tienen un aumento de 35 veces del riesgo de insuficiencia cardiaca y muerte, con una mediana de intervalo hasta la progresin de 3,5 aos, permitiendo tiempo para la intensificacin del tratamiento quelante. La funcin ventricular izquierda se puede cuantificar utilizando RMN, MUGA o ecocardiografa. Los primeros dos mtodos tienen la ventaja sobre la ecocardiografa en que son menos dependiente del operador y por lo tanto ms fcilmente adaptados al monitoreo longitudinal.

Estimacin del hierro miocrdico (T2* u otras mediciones)La estimacin del hierro miocrdico mediante el uso de RMN est disponible en forma creciente, pero requiere experiencia en su uso y estandarizacin. El valor T2* en tejidos se acorta a medida que aumenta la concentracin de hierro. Un acortamiento del T2* miocrdico hasta 20 ms tienen una posibilidad muy baja de disminucin en la FEVI. Valores de T2* de 1020 ms indican hasta un 10% de posibilidad de disminucin de FEVI; 810 ms indican una posibilidad del 18%, 6 ms indican una posibilidad del 38%; y valores T2* de solo 4 ms indican un 70% de posibilidad de disminucin de FEVI (Westwood y col, 2005). En centros donde se dispone de tal tecnologa, el valor T2* puede identificar pacientes con alto riesgo de desarrollar una cada en la FEVI antes de que ocurra, permitiendo una eleccin ms informada con respecto a los pacientes que deben intensificar el tratamiento quelante. La capacidad de estimar el hierro cardaco ofrece un medio adicional para estratificar el riesgo, abriendo una nueva ventana diagnstica. Sin embargo, los factores que afectan el riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca a partir de la sobrecarga de hierro miocrdico son complejos, mientras que el T2* mide el hierro almacenado no directamente txico de por s para las clulas. Los factores que pueden aumentar la disponibilidad de hierro intracelular lbil que causa dao intracelular tal como miocarditis, o la falta de exposicin continua a quelacin 34

intracelular, pueden influenciar el riesgo causado por el exceso de hierro cardaco y explica por qu nicamente una proporcin de personas con valores T2* acortados muestran funcin cardaca anormal en algn momento en el tiempo. An se requieren datos prospectivos sobre la relacin entre T2* miocrdico y supervivencia. Sin embargo, la relacin entre valores T2* cortos (14 mg/g de peso seco, una dosis media de 51 mg/kg produjo una disminucin de la LIC en un promedio de 6,4 mg/g de peso seco. As, se recomienda una dosis de 50 mg/kg al menos 5 das por semana si se requiere una disminucin significativa de la LIC a niveles ptimos (vase anteriormente). Se debe enfatizar que estos son cambios promedio y que la dosis requerida puede aumentar o disminuir dependiendo del requerimiento de transfusin (Cohen, 2005).

Efectos sobre la funcin cardiacaSe sabe desde hace largo tiempo que el tratamiento subcutneo mejora la enfermedad cardiaca sintomtica (Freeman, 1983, 1989; Wolfe, 1985; Aldouri y col, 1990). Desde la introduccin de la deferoxamina, la incidencia de enfermedad cardaca inducida por hierro ha disminudo en forma progresiva en cohortes de pacientes siendo un factor clave la edad de inicio del tratamiento (Brittenhan, 1994; Borgna-Pignatti, 2004). La enfermedad cardaca sintomtica puede ser revertida por altas dosis de tratamiento intravenoso (Marcus, 1984; Cohen. 1989). Los mismos resultados pueden obtenerse con excelente pronstico a largo plazo con dosis ms bajas (5060 mg/kg/da vase a continuacin) y en consecuencia con menor toxicidad del medicamento utilizando dosis continuas (Davis, 2000 y 2004). Dosis continuas intravenosas de 5060 mg/kg/da tpicamente normalizan la FEVI en un perodo de tres meses (Anderson LJ y col, 2004), significativamente antes de que los depsitos de hierro en hgado y corazn se normalicen. Sin embargo, si se desarroll una insuficiencia cardiaca avanzada antes de la intensificacin del tratamiento, disminuyen las posibilidades de un rescate exitoso. Por lo tanto, se recomienda una intervencin precoz para la disminucin de la funcin del VI (Davis, 2004). Una vez que la funcin cardaca haya mejorado, una adherencia sostenida es crtica para el resultado especialmente mientras se mantenga aumentado el hierro cardaco. (Davis, 2004).

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Efectos sobre el hierro cardaco (T2*)

El tratamiento con deferoxamina continua endovenosa demostr mejorar el hierro cardaco, an en el corazn ms sobrecargado, con valores promedio deT2* miocrdico de 20 ms (Porter 2002). En pacientes con valores basales de T2* de entre 820 ms, el tratamiento subcutneo con dosis relativamente bajas de 35 mg/kg mostr una mejora promedio en el T2* de 1,8 ms a un ao (Pennell, 2006). Con una dosis levemente mayor de 4050 mg/kg, cinco das por semana, los pacientes mostraron una mejora de 3 ms a un ao