Verano 2013

Vol.6 | N 143

De la Historia a la Gentica. La endogamia en los HabsburgoRamn Muoz-Chpuli

Departamento de Biologa Animal, Universidad de Mlaga chapuli@uma.es

Como todos recordamos, o deberamos recordar, de nuestro Bachillerato, Carlos II "El Hechizado", ese sujeto de mandbula prominente y mirada inexpresi-va, fue el ltimo de los reyes Habsburgo o Austria, la dinasta que rein en Espaa durante casi doscientos aos. Su muerte sin descendencia, a pesar de haber contrado dos matrimonios, supuso la extincin de la rama masculina de la familia en Espaa, y la implan-tacin de la dinasta borbnica, no sin la correspon-diente guerra de sucesin (1701-1713) entre Francia y Espaa, de un lado, y la alianza antiborbnica for-mada por Inglaterra, Austria, Prusia, otros estados alemanes y los Pases Bajos.

La esterilidad, as como otros problemas de salud de Carlos II, que tantas consecuencias histricas tu-vieron, se ha atribuido tradicionalmente por parte de los historiadores al alto grado de consanguinidad de los matrimonios de la familia Habsburgo, muy procli-ves a unir primos hermanos, primos segundos o in-cluso tos con sobrinas, para mantener los intereses de poder de la familia. Esta consanguinidad no haba sido investigada desde el punto de vista estrictamen-te gentico hasta recientemente. En 2009, tres inves-tigadores de la Universidad de Santiago de Compos-tela Gonzalo lvarez, Francisco Ceballos y Celsa Quin-teiro, publicaron en la revista PLoS One un primer anlisis del papel que pudo desempear la consan-guinidad de los Habsburgo en la extincin de la casa de Austria en Espaa (lvarez et al. PLoS One, 4, e5174 [2009]). Ms recientemente, Ceballos y lvarez han publicado en Heredity un anlisis ms exhaustivo de la consanguinidad en las distintas ramas familia Habsburgo, dentro y fuera de Espaa, a lo largo de trescientos aos, llegando a interesantes y sorprendentes conclusiones (Ceballos y lvarez, Heredity, avance on-line [2013]). Vamos a hacer aqu un resumen de am-bos estudios, mostrando cmo pueden entrelazarse Historia y Biologa.

La historia espaola de la dinasta Habsburgo comienza en 1496, cuando los Reyes Catlicos casan a su hija Juana, la que pasara a la historia como "la loca", con un prncipe !amenco, Felipe, que pareca hacer honor a su cali"cativo de "el hermoso". Felipe I fue proclamado rey de Castilla en 1506, aunque muri poco despus. A partir de Felipe se suceden cinco reyes ms de la dinasta Habsburgo a lo largo de 200 aos, en concreto Carlos I, Felipe II, Felipe III, Felipe IV y Carlos II. Estos cinco reyes se casaron un total de diez veces, casi siempre con parientes ms o menos cercanas, primas, primas segundas o sobrinas (vase la "gura 1). Por ejemplo, la cuarta esposa de Felipe II fue su sobrina Ana de Austria, y Felipe IV cas en segundas nupcias con su sobrina Mariana de Austria. Esto hizo que el coe-"ciente de endogamia (inbreeding) de los

miembros de la familia ascendiera de un valor de 0.025 en el caso de Felipe I a 0.254 en el de Carlos II, con una media de 0.129. Tampoco andaban muy lejos en coe"cientes de endogamia el rey Felipe III (0.218) y el prncipe Carlos (0.211), hijo de Felipe II. Estos son los valores calculados por los investigado-res gallegos despus de estudiar los matrimonios y la descendencia de 3000 individuos pertenecientes a 16 generaciones de Habsburgo incluyendo los ances-trales a la rama espaola de la familia. Recordemos que el coe"ciente de endogamia es la probabilidad de que dos alelos en cualquier locus sean idnticos por descendencia. Es decir, los descendientes del cruce de dos hermanos (que comparten un 50% de alelos por su parentesco, tienen un coe"ciente de endogamia de 0.25 (0.5 x 0.5). El valor para primos hermanos sera de 0.125, y para primos segundos de 0.0625. Esto quiere decir que el coe"ciente de endo-gamia de Carlos II era incluso superior al que resulta-ra de un matrimonio incestuoso entre hermanos.

Por qu es desfavorable la endogamia? Porque favorece la homocigosis de alelos recesivos poten-cialmente deletreos, que en condiciones normales permaneceran en heterocigosis y no tendran efecto. Esta acumulacin de alelos perjudiciales produce el efecto conocido como depresin endogmica, es decir, una prdida de condiciones resultante de la endogamia. Desde el punto de vista de la gentica de poblaciones se habla de "carga endogmica" (in-breeding load) a la disminucin del !tness o aptitud del individuo o de la poblacin a medida que au-menta el coe"ciente endogmico.

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Figura 1: Pedigr de la dinasta Habsburgo en Espaa, mostrando la consanguinidad de los enlaces. Reproducido de lvarez et al. PLoS One, 4, e5174.

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De acuerdo con el estudio de lvarez, Ceballos y Quinteiro, la consanguinidad de los Habsburgo espa-oles llev a una indudable depresin endogmica, que se manifest en la descendencia de los matrimo-nios. Entre 1527 y 1661, los matrimonios reales tuvie-ron 34 hijos, diez de los cuales murieron antes de un ao y otros 17 no alcanzaron los diez aos. De los 51 embarazos totales de los Habsburgo, cinco acabaron en abortos o partos de fetos muertos, seis en muerte neonatal, y 14 en fallecimientos antes de los diez aos. Slo 26 de estos embarazos (alrededor del 50%) dieron lugar a nios que alcanzaron los diez aos de edad. Dado que la mortalidad infantil en la Espaa de aquella poca se ha estimado en un 20%, incluyendo todos los estratos sociales, parece ms que probable que la depresin endogmica est detrs del exceso de mortalidad observado.

En el caso extremo de Carlos II, los autores del estudio especulan sobre los alelos deletreos que pudieron causar sus problemas de salud. Probable-mente una de"ciencia congnita en produccin de hormonas hipo"sarias pudo estar detrs de su inferti-lidad, su debilidad fsica y su carcter ablico. La cau-sa gentica ms frecuente del d"cit de hormonas hipo"sarias es una mutacin puntual del gen PROP1, que codi"ca para un factor de transcripcin necesario para la produccin de gonadotopinas, tirotropina y hormona del crecimiento. En cuanto a los graves pro-blemas renales que padeci Carlos II, incluyendo pie-dras en el rin y hematuria, estos podran estar rela-cionados con mutaciones recesivas en los genes ATP6V0A4 o ATP6V1B1, componentes de la ATPasa vacuolar, un transportador de protones y regulador del pH. Estas mutaciones producen dRTA, acidosis tubular distal renal, que suele derivar en graves pro-blemas renales.

Los estudios de endogamia en la familia Habs-burgo plantean interesantes ucronas, es decir, qu hubiera pasado si...? Por ejemplo, el coe"ciente de endogamia de las hijas de Felipe II e Isabel de Valois eran muy bajos (0.008), pero al no tener descendencia masculina, esta ventaja no fue aprovechada en bene-"cio de la dinasta. La endogamia de los hijos de Feli-pe IV e Isabel de Borbn, su primera esposa, era tan slo de 0.050, pero el prncipe heredero, Baltasar Car-los, que siendo nio fue inmortalizado por Velzquez en un extraordinario retrato ecuestre, muri a los 17 aos, no a causa de de"ciencias genticas, sino a con-secuencia de la viruela. El rey, como hemos dicho, necesitado de un descendiente varn, cas con su sobrina y engendr al muy endogmico Carlos II, llevando a la dinasta a una va muerta. Resulta una obviedad la observacin de que la supervivencia de Baltasar Carlos hubiera cambiado radicalmente la historia no slo de Espaa sino de toda Europa. Podra haber tenido herederos, no habra habido Guerra de Sucesin, no se hubieran establecido los Borbones en Espaa y el equilibrio de poderes en Europa hubiera sido muy diferente.

En el trabajo publicado en Heredity, Ceballos y lvarez extienden su estudio a las ramas no espaolas de la familia Habsburgo, lo que les permite aumentar el periodo de observaciones a tres siglos y medio, entre 1450 y 1800, incluyendo a 4000 individuos de veinte generaciones. Durante este periodo, el coe"-ciente medio de endogamia de los Habsburgo fue de 0.0628, similar al correspondiente a matrimonios entre primos hermanos. De un total de 502 embarazos re-gistrados, slo 333 nios alcanzaron los diez aos de edad. 93 murieron en el primer ao, y 76 entre uno y diez aos. Estas cifras superan de nuevo a las estima-das para la poblacin general, mostrando la existencia de una carga endogmica signi"cativa.

Sorprendentemente, la carga endogmica estima-da por la mortalidad infantil entre uno y diez aos disminuye de manera muy signi"cativa (en un 80%!) al comparar los periodos 1450-1600 y 1600-1800. Sin embargo no hay cambios signi"cativos en la mortali-dad durante el primer ao de vida. Esto se presta a diversas interpretaciones. Ceballos y lvarez no des-cartan factores ambientales (ms higiene, mejores cuidados mdicos), pero sugieren que se podra haber producido una "purga" gentica por seleccin, que tendera a eliminar los alelos ms deletreos de la poblacin, an mantenindose los niveles de endo-gamia. Este proceso se ha estudiado en poblaciones sometidas a seleccin arti"cial, por ejemplo en vacas lecheras (Parland et al., Genetics Selection Evolution, 41:16 [2009]), pero nunca haba sido descrito en po-blaciones humanas. No todos los genetistas de pobla-ciones estn de acuerdo con esta posibilidad, dado lo reducido de la muestra y la di"cultad de explicar las diferencias entre la mortalidad infantil por debajo y por encima del ao de edad, algo que podra deberse, segn Ceballos y lvarez, a los diferentes alelos impli-cados en sus causas.

En resumen, estos trabajos no slo aportan una perspectiva novedosa a los estudios de los historiado-res, sino que demuestran en la prctica las ventajas de lo que se ha dado en llamar la "transversalidad". La clsica divisin entre "ciencias" y "letras" nos sigue pareciendo injusti"cable. No existen "ciencias" y "hu-manidades", sino conocimiento, saber y cultura. Y las investigaciones de este grupo de genetistas gallegos nos han proporcionado una nueva prueba de ello, por si hiciese falta.

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