Hematologia La Sangre y Sus Enfermedades

HematologaLa sangre y sus enfermedades

HematologaLa sangre y sus enfermedades

Segunda edicin

Jos Carlos Jaime Prez

Subdirector de Estudios de Posgrado de la Facultad de Medicinay del Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez

Universidad Autnoma de Nuevo Len Jefe de Enseanza e Investigacin del Servicio de Hematologa

Universidad Autnoma de Nuevo LenDoctor en Medicina Inmunohematlogo

Dr. David Gmez Almaguer

Hematlogo, Profesor de Hematologa y Medicina Interna,Jefe del Servicio de Hematologa del Centro Universitario Contra el Cncer,

Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlezde la Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, Mxico

Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores,Miembro de la Academia Nacional de Medicina y de la Academia Mexicana de Ciencias

MXICO BOGOT BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA LISBOAMADRID NUEVA YORK SAN JUAN SANTIAGO SAO PAULO AUCKLAND LONDRES MILN MONTREAL NUEVA DELHISAN FRANCISCO SIDNEY SINGAPUR ST. LOUIS TORONTO

Director editorial: Javier de Len FragaEditor sponsor: Gabriel Romero HernndezSupervisor de edicin: Norma Leticia Garca CarbajalSupervisor de produccin: Jos Luis Gonzlez HuertaCorreccin de estilo: Eduardo Grijalva Gmez

HEMATOLOGA. LA SANGRE Y SUS ENFERMEDADES

Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra,por cualquier medio, sin la autorizacin escrita del editor.

DERECHOS RESERVADOS 2009, 2005 respecto a la segunda edicin en espaol por,McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. DE C.V.A Subsidiary of Th e McGraw-Hill Companies, Inc.

Prolongacin Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe,Delegacin lvaro Obregn,C.P. 01376, Mxico, D.F.Miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. Nm. 736

ISBN-13: 978-970-10-6920-2

1234567890 08765432109Impreso en Mxico Printed in Mexico

NOTA

La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales.

Captulo 1Clula madre hematopoyticay hematopoyesis 1Dr. Jos Carlos Jaime PrezDr. David Gmez Almaguer

Captulo 2Breve historia de la hematologa I:las anemias 5Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 3Anemia: consideraciones generalesy clasi cacin 13Dr. David Gmez Almaguer

Captulo 4Interpretacin de la biometra hemtica 17Dr. Carlos Almaguer Gaona

Captulo 5Anemia ferropnica 23Dr. scar Gonzlez Llano

Captulo 6Anemia megaloblstica 27Dr. David Gmez Almaguer

Captulo 7Anemia aplsica 31Dra. Olga Graciela Cant Rodrguez

Captulo 8Esferocitosis hereditaria 35Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 9De ciencia de la deshidrogenasade glucosa-6-fosfato (G6PD) 39Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 10Drepanocitosis 43Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 11Talasemias 47Dr. Guillermo Ruiz Reyes

Captulo 12Anemia hemoltica autoinmune 51Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 13Enfermedad hemoltica del recin nacido 57Dr. scar Gonzlez Llano

Captulo 14Hemoglobinuria paroxstica nocturna 61Dr. Carlos Almaguer Gaona

Captulo 15Hemocromatosis 67Dr. Guillermo J. Ruiz DelgadoDr. Guillermo J. Ruiz ArgellesDr. Miguel A. Gmez Guijosa

Contenido

Contenidovi

Captulo 16Breve historia de la hematologa II.Las leucemias 71Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 17Leucemia linfoblstica aguda 77Dr. David Gmez AlmaguerDr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 18Leucemia mieloblstica aguda 83Dr. David Gmez Almaguer

Captulo 19Leucemia linfoctica crnica y leucemiade clulas pilosas 87Dra. Olga Graciela Cant RodrguezDr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 20Leucemia granuloctica crnica 93Dr. Jos Luis Herrera GarzaDra. Olga Graciela Cant Rodrguez

Captulo 21Sndromes mieloproliferativos crnicos:policitemia vera, trombocitosis esencialy mielo brosis 97Dra. Olga Graciela Cant Rodrguez

Captulo 22Sndromes mielodisplsicos 103Dr. David Gmez Almaguer

Captulo 23Breve historia de la hematologa III.Los linfomas y el mieloma mltiple 107Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 24Linfoma de Hodgkin 113Dr. David Gmez AlmaguerDr. Homero Gutirrez Aguirre

Captulo 25Linfomas no Hodgkin 117Dr. David Gmez AlmaguerDr. Homero Gutirrez AguirreDr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 26Mieloma mltiple 123Dr. Jorge Vela OjedaDra. Miriam A. Garca Ruiz Esparza

Captulo 27Macroglobulinemia de Waldenstrm 129Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 28Breve historia de la hematologa IV:la coagulacin sangunea 133Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 29Fisiologa de la coagulacin I.Funcin plaquetaria 137Dr. Luis Javier Mar l Rivera

Captulo 30Fisiologa de la coagulacin II.Fases plasmtica y brinoltica 145Dr. Luis Javier Mar l Rivera

Captulo 31Evaluacion del pacientecon hemorragia anormal 155Dr. Luis Javier Mar l Rivera

Captulo 32Enfermedades hemorrgicas por defectosvasculares y plaquetarios 161Dr. Luis Javier Mar l Rivera

Captulo 33Enfermedades hemorrgicas por defectosde la fase plasmtica y de la brinlisis 169Dr. Luis Javier Mar l Rivera

Captulo 34Estado hipercoagulable. Trombo lia 179Dr. Luis Javier Mar l Rivera.

Captulo 35Prpura trombocitopnica inmunolgica 185Dr. Jos Carlos Jaime Prez

viiContenido

Captulo 36Prpura trombocitopnica trombticay sndrome urmico hemoltico 191Dr. David Gmez AlmaguerDra. Luz del Carmen Tarn Arzaga Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 37Breve historia de la hematologa V.La transfusin sangunea y el trasplantede clulas hematopoyticas 195Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 38Introduccin a la medicina de transfusin 201Dr. Jos Carlos Jaime Prez Dr. Mario Csar Salinas Carmona

Captulo 39Pruebas de compatibilidad previasa la transfusin y la prueba de la antiglobulina humana o de Coombs 205Dr. Carlos Almaguer Gaona

Captulo 40Terapia con componentes sanguneos 211Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 41Guas para la transfusin sangunea 219Dr. Jos Carlos Jaime Prez Dr. Eduardo Vzquez Garza

Captulo 42Aspectos prcticos de la transfusinde la sangre y sus fracciones 223Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 43Transfusin masiva 227Dr. Luis Javier Mar l Rivera

Captulo 44Hemofresis 231Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 45Banco de sangre de cordn umbilical 235Dra. Consuelo Mancas Guerra

Captulo 46Sistema HLA y su importanciaen hematologa 241Dr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 47Trasplante de clulas progenitorashematopoyticas 245Dr. David Gmez AlmaguerDr. Jos Carlos Jaime Prez

Captulo 48Principios de inmunologa aplicadosa la hematologa 251Dr. Mario Csar Salinas Carmona

Captulo 49Fundamentos de biologamolecular en hematologa 259Dr. Javier Garcs EiseleDra. Virginia Reyes NezDr. Alejandro Ruiz Argelles

Captulo 50Biologa molecular en las enfermedades hematolgicas 263Dr. Javier Garcs EiseleDra. Virginia Reyes NezDr. Alejandro Ruiz Argelles

Captulo 51Valores normales y pruebas especialesen el laboratorio de hematologa 271Dr. Carlos Almaguer Gaona

Captulo 52El frotis de la sangre perifricaen las enfermedades hematolgicasms frecuentes 279Dra. Luz del Carmen Tarn Arzaga

Glosario 285

ndice 291

Dr. Carlos Almaguer GaonaPatlogo Clnico, Profesor de Hematologa.Servicio de Hematologa, Departamento de Medicina Interna,

Centro Universitario contra el Cncer, Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez de la Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, Mxico

Dra. Olga G. Cant RodrguezHematloga, Profesora de Hematologa y Medicina Interna. Coordinadora del Programa de Trasplante de Clulas Hematopo-

yticas.Servicio de Hematologa, Departamento de Medicina Interna,

Centro Universitario contra el Cncer, Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez de la Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, Mxico.

Dr. Javier Garcs EiseleProfesor de Tiempo Completo. Facultad de Ciencias, Universidad de las Amricas, Puebla. Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores.Laboratorios Clnicos de Puebla, Puebla, Mxico.Universidad de las Amricas, Puebla, Mxico

Dra. Miriam A. Garca Ruiz EsparzaMdico Internista. Jefe del Departamento Clnico de la Unidad

Metablica. Investigador Asociado A del IMSS.Servicio de Unidad Metablica, Hospital de Especialidades Centro

Mdico Nacional La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social.

Dr. David Gmez AlmaguerHematlogo, Profesor de Hematologa y Medicina Interna, Jefe

del Servicio de Hematologa del Centro Universitario contra el Cncer, Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez de la Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, Mxico.

Colaboradores

Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores,Miembro de la Academia Nacional de Medicina y de la Academia

Mexicana de Ciencias.

Dr. Miguel A. Gmez GuijosaHematlogo. Servicio de Hematologa, Departamento de Medici-

na Interna, Centro Universitario contra el Cncer, Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez de la Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, Mxico.

Dr. scar Gonzlez LlanoHematlogo Pediatra, Profesor de Hematologa.Servicio de Hematologa, Departamento de Medicina Interna,


Dr. C. Homero Gutirrez AguirreHematlogo, Profesor de Hematologa.Servicio de Hematologa, Departamento de Medicina Interna,


Dr. Jos Luis Herrera GarzaHematlogo, Profesor de Hematologa y Medicina Interna.Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores.Servicio de Hematologa, Departamento de Medicina Interna,


Dr. en medicina Jos Carlos Jaime PrezInmunohematlogo, Doctor en Medicina, Profesor de Hematolo-

ga y Medicina Interna, Jefe de Enseanza e Investigacin del Servicio de Hematologa.

Secretario Acadmico, Programa de Doctorado en Medicina, Sub-direccin de Estudios de Posgrado de la Facultad de Medicina y del Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez de la Univer-sidad Autnoma de Nuevo Len.

Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores.

Dra. Consuelo Mancas GuerraHematloga Pediatra, Coordinadora del Banco de Sangre de Cordn

Umbilical.Servicio de Hematologa, Departamento de Medicina Interna,


Dr. Luis Javier Marfil RiveraHematlogo, Profesor de Hematologa y Medicina Interna. Coor-

dinador de la Clnica de Coagulacin.Servicio de Hematologa, Departamento de Medicina Interna,


Q.F.B. Virginia Reyes NezMaestra en Ciencias.Laboratorios Clnicos de Puebla, Puebla, Mxico.

Dr. Alejandro Ruiz ArgellesInmunlogo. Director General. Laboratorios Clnicos de Puebla,

Puebla, Mxico. Profesor Adscrito. Facultad de Ciencias, Univer-sidad de las Amricas, Puebla.

Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores, Miembro de la Academia Nacional de Medicina y de la Academia Mexi-cana de Ciencias.

Laboratorios Clnicos de Puebla, Puebla, Mxico.

Dr. Guillermo J. Ruiz ArgellesHematlogo, Director General. Centro de Hematologa y Medicina

Interna de Puebla, Puebla, Mxico.Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores, Miem-

bro de la Academia Nacional de Medicina y de la Academia Mexicana de Ciencias.

Centro de Hematologa y Medicina Interna de Puebla, Puebla, Mxico

Laboratorios Clnicos de Puebla, Puebla, Mxico.

Dr. Guillermo J. Ruiz DelgadoHematlogo, Centro de Hematologa y Medicina Interna de Puebla,

Puebla, Mxico.Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores.Centro de Hematologa y Medicina Interna de Puebla, Puebla,

Mxico.

Dr. Guillermo Ruiz ReyesFundador y Director Emrito, Laboratorios Clnicos de Puebla,

Puebla, Mxico.Miembro de la Academia Nacional de MedicinaLaboratorios Clnicos de Puebla, Puebla, Mxico.

Dr. Mario Csar Salinas CarmonaInmunlogo, Jefe del Departamento de Inmunologa. Director Ge-

neral de Investigacin de la Universidad Autnoma de Nuevo Len.

Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores, Miem-bro de la Academia Nacional de Medicina y de la Academia Mexicana de Ciencias.

Departamento de Inmunologa, Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez de la Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, Mxico

Dra. Luz del Carmen Tarn ArzagaHematloga, Servicio de Hematologa, Departamento de Medicina

Interna.Servicio de Hematologa, Departamento de Medicina Interna,

Centro Universitario contra el Cncer, Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. Jos E. Gonzlez de la Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, Mxico

Dr. Eduardo Vzquez GarzaPhD candidate, Immunohematology-Hematology Department,

rhus University Hospitalrhus University Hospital, rhus, Denmark

Dr. Jorge Vela OjedaHematlogo, Jefe del Servicio de Hematologa, Investigador Aso-

ciado C del IMSS. Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores.

Servicio de Hematologa, Hospital de Especialidades, Centro M-dico Nacional La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social, Mxico, D.F.

Colaboradoresx

El que un libro de una especialidad cuyos enfermos son relati-vamente poco frecuentes en la consulta general, como lo es la hematologa, logre ver una segunda edicin no es algo sencillo; por el contrario, implica el mrito de haber logrado sobrevivir, y an triunfar, en un mercado editorial competido. El que en el presente caso ello haya sido as refleja que los conocimien-tos expuestos, en cantidad y calidad, son accesibles y tiles al lector.

La hematologa se ha transformado radicalmente en la ltima dcada, impulsada de manera destacada por el descu-brimiento de nuevos tratamientos, muchos de ellos de diseo, como los basados en el uso de anticuerpos monoclonales, as como el enorme cuerpo de conocimientos derivados de aplicar los mtodos de la biologa molecular al estudio de los pacientes hematolgicos. En muchos casos se han aclarado los procesos fisiopatolgicos de las enfermedades de la san-gre, antes tan crptica. La traduccin de este bagaje cient-fico en intervenciones teraputicas se ve reflejada en que la prctica de la hematologa es ahora muy diferente de la que conocimos una dcada atrs. En este contexto de constante y rpida evolucin, este libro de hematologa representa un es-fuerzo admirable. En l se tratan los temas ms relevantes de esta especialidad de una manera clara y directa, profunda y bien documentada. El objetivo es simple: presentar el estado actual de la hematologa, de lo normal y lo patolgico. La discusin de los temas se dirige de manera principal al m-dico en formacin y al mdico general e internista cuya par-ticipacin en el manejo de los pacientes con enfermedades hematolgicas mano a mano con el especialista resulta cada vez ms necesaria y relevante.

De manera igualmente ambiciosa, la segunda edicin del texto es de gran valor para los qumicos, bilogos y otros pro-fesionales de la salud. La hematologa hoy en da no es mate-rial exclusivo del especialista, sino de un equipo de atencin

Prlogo

mdica que comparte responsabilidades y experiencias. El mdico general y el mdico internista no slo representan con frecuencia el primer contacto con el enfermo hematol-gico, sino que adems inician el proceso diagnstico y cola-boran en mltiples aspectos de la terapia y vigilancia de los pacientes.

Para el estudiante, este libro facilitar el adentrarse en los misterios de esta apasionante especialidad y les estimular a convertirse en los cientficos destacados y mdicos compasivos que todos necesitamos. De all la importancia de compartir los aspectos ms intrincados de la hematologa de manera didctica, profunda y actualizada. El contenido del texto de la segunda edicin ha sido revisado a profundidad, se han aadido captulos nuevos, notablemente los relacionados a la medicina de transfusin y banco de sangre, para reflejar de manera cabal el conocimiento hematolgico contempo-rneo, adems de temas obligados que son ya de aplicacin clnica y teraputica, como los concernientes a la biologa molecular y el banco de sangre de cordn umbilical.

Sin duda, un valor adicional de este libro lo constituyen los amenos captulos dedicados a describir de manera breve y clara la historia de la hematologa. sta es una especialidad de larga y rica historia cientfica, y recordar y reconocer los esfuerzos de quienes contribuyeron con su genio y dedicacin a lograr los grandes avances que conformaron la hematologa que conocemos actualmente es no slo de gran utilidad, sino extremadamente valioso para afrontar los retos del futuro.

Bienvenidos a la hematologa!

Jorge Corts, M.D.Deputy Chair, Department of Leukemia

M.D. Anderson Cancer CenterHouston, Texas, EUA

Clula madrehematopoyticay hematopoyesisDr. Jos Carlos Jaime Prez Dr. David Gmez Almaguer

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Clula madre hematopoyticaLa primera evidencia de la existencia de clulas madre he-matopoyticas en el ser humano surgi en 1945, cuando se observ que algunos individuos que haban sido expuestos a dosis letales de radiacin podan ser rescatados mediante un trasplante de mdula sea de un donador sano, el cual permita la regeneracin del tejido sanguneo. En 1960, Mc-Culloch y Till notaron que ratones radiados letalmente, a los que se haba inyectado clulas extradas de la mdula sea de ratones no radiados, podan sobrevivir y comenzaron a analizar los tejidos hematopoyticos de estos animales con la nalidad de encontrar los componentes causales de la re-generacin sangunea. De esta manera, hallaron masas tu-morales en el bazo de los ratones que, una vez examinadas, resultaron ser colonias de hematopoyesis, capaces de generar las tres estirpes celulares, de donde naci el concepto y de- nicin de la clula madre como aquella capaz de autorre-novarse, diferenciarse y proliferar extensamente. Las clulas madre hematopoyticas circulan en la sangre fetal y en la del adulto. Se estima que el porcentaje de ellas en la mdula sea es del 1%, y en la sangre perifrica del 0.01 al 0.1%.

La mdula sea es el sitio donde se producen las clulas sanguneas. A partir de esta clula totipotencial, llamada c-lula madre hematopoytica o progenitora, se originan todas las clulas sanguneas: eritrocitos, leucocitos (que incluyen los distintos linfocitos) y plaquetas. El trmino clula madre se utiliz por primera vez en hematologa en 1896, cuando Pappenheim propuso la existencia de una clula precursora capaz de dar origen a las estirpes celulares de la sangre. Las clulas madre se pueden clasi car, segn su potencial de di-ferenciacin, en totipotenciales (que pueden dar lugar a un organismo completo), pluripotenciales (que tienen la capaci-dad para desarrollarse en una de las tres capas germinativas: endodermo, mesodermo o ectodermo) y multipotenciales (que tienen la capacidad de generar todos los tipos de clulas de un mismo tejido), y segn el tejido de origen en clulas ma-dre embrionarias (clulas derivadas de la masa celular interna del embrin temprano, en esta etapa llamado blasto) o adul-tas (clula multipotente, que puede generar todos los tipos celulares de un mismo tejido, como el sanguneo).

Las clulas madre se encuentran en todos los organismos multicelulares y se distinguen por dos propiedades: se autorre-nuevan, es decir, se multiplican in nitamente conservndose indiferenciadas y, al mismo tiempo se diferencian, siendo capa-ces de originar uno o varios tipos de clulas diferenciadas, como las clulas de la piel, hgado, de msculo, las neuronas, etctera.

La clula madre hematopoytica es entonces capaz de di-vidirse sin diferenciarse y de esta manera se perpeta (capa-cidad de autorrenovacin). Tambin es capaz de aumentar su nmero en situaciones de sangrado, infeccin, etc., es decir, en situaciones de apremio del cuerpo humano y en las cuales se requiere un aumento urgente en la celularidad sangunea. Recientemente se ha observado que las clulas hematopoyti-cas totipotenciales tienen la capacidad de in uir en la regenera-cin hstica, lo cual se conoce hoy en da como plasticidad, la cual es la capacidad de la clula madre adulta de un tejido para generar una clula especializada de un tejido diferente. Estas clulas se han utilizado en estudios clnicos en el tratamiento de la isquemia vascular, infarto de miocardio, cirrosis, enfer-medades neurolgicas, etc., si bien falta tiempo para de nir muchas dudas en este campo.

Hay clulas madre en el embrin, el feto y el adulto. La terapia celular consiste en sustituir las clulas daadas o au-sentes por las sanas, aprovechando las caractersticas men-cionadas de autorrenovacin, diferenciacin y plasticidad; de manera simple, se extraen clulas madre del paciente, se conduce su diferenciacin hacia el tipo celular deseado, para por ltimo injertarlo en el tejido enfermo.

Desde hace tiempo se utilizan los trasplantes de clulas madre adultas de la mdula sea, y en fecha ms reciente las obtenidas de la sangre perifrica, capaces de reconstituir la hematopoyesis trilineal, para el tratamiento de enfermedades hematolgicas benignas y malignas. Las clulas madre pluripotenciales son capaces de restablecer de manera duradera la inmunohema-topoyesis despus de terapia mieloablativa, la cual permite al receptor aceptar el nuevo tejido hematopoytico sano.

Las clulas madre hematopoyticas circulan en la sangre perifrica durante la ontogenia y en el adulto, y su nmero en la circulacin puede aumentar de modo considerable con diferentes estmulos, entre ellos la administracin de qui-mioterapia. La inyeccin subcutnea de un recombinante,

Hematologa, la sangre y sus enfermedades2

el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) (granulocyte colony stimulating factor, en ingls), permite que, al aumentar 10 veces el nmero circulante de clulas hema-toprogenitoras, sea posible realizar trasplantes autlogos y alognicos mediante concentrados de clulas mononuclea-res de la sangre perifrica que contienen cantidades su cientes de clulas hematopoyticas, si la estimulacin es adecuada. Estas clulas se recolectan mediante leucocitofresis con m-quinas llamadas procesadores celulares.

La identi cacin de las clulas madre hematopoyticas no es fcil, ya que morfolgicamente pueden ser indistinguibles de otras clulas de la mdula sea o de la sangre perifrica; por ello, para su identi cacin y cuanti cacin, es necesario recurrir a anticuerpos marcados con uorescena dirigidos contra sus antgenos de super cie, sobre todo el CD34, me-diante la tcnica de citometra de ujo.

HematopoyesisHematopoyesis normal en los seres humanosAlrededor de tres semanas despus de la fecundacin, a los lados del esbozo primitivo, se observan grupos celulares lla-mados islotes sanguneos, a partir de los cuales se originan los vasos sanguneos y el sistema hematopoytico. Las primeras clulas precursoras identi cadas son los hemocitoblastos, que no poseen hemoglobina y dan origen a los eritroblas-tos primitivos, los cuales contienen hemoglobina (Hb) en su citoplasma y cuentan con ncleo. Asimismo, es posible observar en esta etapa de la vida intrauterina megacariocitos y granulocitos.

Todas las clulas sanguneas derivan del tejido conjuntivo embrionario, el mesnquima. En la especie humana, el em-brin contiene cuando menos dos fuentes de clulas madre hematopoyticas distintas, constituidas por linajes celulares separados. Una de ellas se localiza en la esplacnopleura para-artica y la otra en el mesonefros aortogonadal; previamente se haba considerado al saco vitelino, extraembrionario, como el reservorio de las clulas hematoprogenitoras capaces de autorrenovacin. Los glbulos rojos primitivos morfolgica-mente reconocibles se originan primero a partir de los he-mangioblastos, los cuales son precursores mesodrmicos de los tejidos hematopoytico y endotelial. Estos eritroblastos expresan los genes de la globina embrionaria, en contraste con los genes de la globina de la hematopoyesis madura, los cuales slo se expresan en los eritrocitos sin ncleo.

Hacia la octava semana, la hematopoyesis o hemopoyesis intravascular ha disminuido de modo progresivo, y en la no-vena es ya bsicamente extravascular; el hgado es el rgano principal donde se lleva a cabo.

Entre las semanas 12 y 16 dejan de producirse hemoglo-binas fetales (Gowers I y II, Portland), con lo que predomina la produccin de hemoglobina fetal. Hasta aqu, la actividad hematopoytica sigue estando fundamentalmente relaciona-da con los eritrocitos y sus precursores; otros rganos donde se realiza esta hematopoyesis visceral son el bazo, el timo, los ganglios linfticos y los riones. A partir del quinto o el sexto

mes, cuando la actividad visceral es mayor, inicia su disminu-cin gradual hasta el nacimiento, etapa en la que el hgado y el bazo slo conservan vestigios de la importante funcin que realizaron en la vida intrauterina.

Con respecto a la hematopoyesis en la mdula sea, sta se inicia en el cuarto mes de la vida fetal: primero ocurre la de la serie leucoctica y despus la de la estirpe eritroide. Para el sp-timo mes, la mdula sea ya se encuentra ocupada totalmente por clulas de todas las series, con lo que se convierte desde entonces en el rgano hematopoytico ms importante.

En esta etapa, cualquier estmulo que haga aumentar la hematopoyesis produce un incremento de la actividad ex-tramedular en el hgado y el bazo (pues el esqueleto del producto est formado en gran parte de cartlago), lo que se mani esta en hepatoesplenomegalia. Por estas mismas ca-ractersticas del esqueleto de los recin nacidos y los lactantes, cuando es necesario practicar el aspirado de mdula sea, se pre ere realizarla en el tercio superior de la cara anterior de la tibia, ya que este sitio permite, desde el punto de vista tcnico, introducir la aguja de aspirado.

En lo que concierne a los diferentes valores de las clulas sanguneas, tanto las precursoras de la mdula sea como las de la sangre perifrica, es importante mencionar que la celu-laridad de la mdula sea en la infancia vara segn la edad en que se evala, de ah la utilidad de revisar las tablas que se han publicado al respecto, cada vez que sea necesario.

La biometra hemtica (BH) del recin nacido normal muestra una concentracin de Hb entre 14 y 16 g/dl, con tendencia a la macrocitosis; a partir del nacimiento hay una disminucin progresiva de esta cifra hasta alcanzar, al cuarto mes de vida, un valor de casi 11.5 g/dl; este cambio signi ca-tivo se conoce como anemia siolgica del lactante. Despus de permanecer estable hasta los tres a cuatro aos, se produce un aumento moderado hasta los 10 a 12 aos, cuando empie-za a ser ms alta en varones por los efectos hormonales propios de la edad. Los glbulos blancos al nacimiento muestran una leucocitosis del orden de 18 000 8000 l de predominio neutr lo; desde los tres meses de edad, la cifra normal es de 12 000 6000/l, con un 60% de linfocitos y 35% de neutr los.

En la mdula sea normal, se encuentran todas las clulas de la sangre, maduras e inmaduras, de las tres estirpes celulares: eritroide, mieloide y megacarioctica. Por otra parte, en la san-gre perifrica en condiciones normales se hallan casi siempre clulas maduras, en tanto que en situaciones particulares ( -siolgicas o patolgicas) es posible observar clulas inmadu-ras, como en la eritroblastosis fetal, o neoplsicas, como en las leucemias. La mdula sea en el adulto produce alrededor de 6 billones de clulas/kg/da: 2.5 de glbulos rojos, 2.5 de plaquetas y 1 de leucocitos. Las clulas de la mdula sea se mencionan en el cuadro 1-1.

Segn sus caractersticas de tincin, los granulocitos se dividen en neutr los, eosin los y bas los. Las plaquetas provienen de los megacariocitos, clulas grandes de la m-dula sea, de cuyo citoplasma se desprenden fragmentos que constituyen las plaquetas. Se dividen de la siguiente manera:

3Clula madre hematopoytica y hematopoyesis captulo 1

megacarioblasto, megacariocito joven, megacariocito adulto o maduro.

Las clulas maduras que normalmente circulan en el to-rrente sanguneo son reticulocitos y eritrocitos; neutr los, bandas y segmentados, eosin los, bas los, monocitos, linfocitos y plaquetas. Cuando la produccin de un tipo de clulas aumenta por razones siolgicas o patolgicas, es po-sible que se aprecien clulas menos maduras circulando. Por ejemplo, en un paciente con anemia hemoltica se advierte incremento de reticulocitos y es factible encontrar en la circu-lacin eritroblastos ortocromticos; en un individuo con infec-cin bacteriana grave, es posible observar aumento de bandas y segmentados, as como metamielocitos e incluso mielocitos.

Regulacin de la hematopoyesisHay diferentes protenas reguladoras de la hematopoyesis, algunas con una funcin muy espec ca y otras con una fun-cin general.

Eritrocitos: eritropoyetina. Plaquetas: trombopoyetina. Granulocitos: G-CSF y GM-CSF. Monocitos: M-CSF y GM-CSF.

Las interleucinas son protenas cuyos subtipos se distin-guen con nmeros arbigos, y sus funciones son menos es-pec cas que las de los factores sealados; muchas de ellas tienen distintas funciones en la hematopoyesis. Las interleu-cinas 1 y 3 son probablemente las ms importantes.

La protena estimulante de la hematopoyesis ms conoci-da es la eritropoyetina, la cual se secreta por el rin y tal vez en pequeas cantidades por el hgado. Esta hormona estimula la eritropoyesis de manera selectiva. Los pacientes con insu- ciencia renal presentan disminucin en la eritropoyetina y anemia. La administracin de sta corrige en gran parte la ane-mia de los pacientes con insu ciencia renal crnica. La eritro-poyetina y otros factores de crecimiento hematopoyticos se han logrado producir en grandes cantidades mediante tcnicas

de ingeniera gentica. Al presente constituyen medios muy tiles para regular, aumentar o estimular a la hematopoyesis.

Los factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF) o de granulocitos y macrfagos (GM-CSF) son capa-ces de aumentar la produccin de granulocitos y monocitos; adems, son capaces de aumentar la cantidad de clulas ma-dre y favorecen la circulacin de stas en la sangre perifrica. Lo anterior ha hecho que se utilicen para tratar pacientes con neutropenia primaria o en que han recibido quimioterapia, por lo que es posible aumentar las dosis de quimioterapia, destruir con mayor e cacia la neoplasia sin aumentar la duracin de la neutropenia resultante, con lo que disminuyen la inciden-cia de sepsis y la morbimortalidad en los pacientes.

Para que haya una hematopoyesis normal, es necesario que el organismo se halle en equilibrio siolgico. Asimis-mo, se requieren nutrimentos adecuados, como protenas y vitaminas, al igual que elementos como el hierro. De igual manera, para la eritropoyesis o formacin de eritrocitos, se necesita la mayora de las hormonas, sobre todo la eritropo-yetina, que se produce en el rin; la testosterona (por esta razn, los varones tienen ms eritrocitos que las mujeres), y las hormonas tiroideas. Por lo anterior, aquellos con insu -ciencia renal, o endocrina, o ambas, como hipotiroidismo o insu ciencia suprarrenal, presentan anemia.

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Cuadro 1-1Maduracin de las clulas de la mdula sea

Pronormoblasto normoblasto basfi lo normoblasto policromatoflico normoblasto ortocromtico reticulocito eritrocito

Mieloblasto promielocito mielocito metamielocito banda segmentado

Monoblasto promonocito monocito

Linfoblasto prolinfocito linfocito

Megacarioblasto promegacariocito megacariocito plaquetas

Breve historiade la hematologa I:las anemiasDr. Jos Carlos Jaime Prez

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Anemia por deficiencia de hierro(anemia ferropnica)

Resulta una irona que, aunque el hierro sea el mineral ms abundante en la Tierra, la de ciencia de hierro (DH) afecte al menos a 2000 millones de seres humanos en la actualidad, de los cuales la mitad padece anemia. La anemia microctica hipo-crmica resultante (ADH) se reconoci como DH recin en el decenio de 1930, en tanto que los efectos extrahematopo-yticos de la misma no estn todava totalmente de nidos.

Se ha especulado que la hiperostosis portica, esto es, mltiples agujeros diminutos en la cortical sea del crneo, consecuencia de la expansin del diploe, frecuente en es-queletos prehistricos, pudo haber sido la consecuencia de la ADH, sobre todo cuando el ser humano pas de cazador a agricultor y su dieta se bas en el maz, cuyo muy escaso contenido de hierro es notable.

Esta de ciencia siempre ha sido ms frecuente en los es-tratos pobres de la sociedad y lo demuestra la presencia de coiloniquia en la Mano de Lydney, escultura en bronce de un antebrazo y mano de la cultura celta, que muestra claramente las uas en forma de cuchara, tpicas de la ADH. Este signo lo describi Kaznelson en 1931.

Transcurriran siglos antes que el papel del hierro en la sntesis de hemoglobina (Hb) y la funcin del glbulo rojo fuese reconocida hasta las descripciones microscpicas de los eritrocitos por van Leeuwenhoek alrededor del ao 1700. Aos antes, William Harvey haba postulado ya su teora de la circulacin sangunea sin el bene cio del microscopio. Un momento decisivo lleg como consecuencia del trabajo des-tacado de Paul Erlich, quien, cuando era todava estudiante, desarroll los mtodos de tincin celular con anilinas, lo que permiti el estudio de la morfologa de la sangre perifrica y con ello el nacimiento de la hematologa como ciencia. Aun-que antes de Erlich ya se podan contar los eritrocitos, la me-dicin con able de la Hb fue posible hasta el siglo xx, lo que explica el retraso en la de nicin de la ADH. Es necesario tambin considerar que los recuentos de eritrocitos perma-necen casi normales en la ADH, lo cual di cult su recono-cimiento; adems, se supona que no haba de ciencia de las

sustancias abundantes en la naturaleza, como el hierro, cuya presencia en la sangre estableci Magendie en 1747 cuando calent sangre hasta obtener cenizas y demostr que los residuos eran atrados por un imn o magneto, por lo que dedujo la presencia de hierro en la sangre.

En 1902, en Basilea, Bunge escribi que el consumo habi-tual de alimentos de cientes en hierro poda conducir a ane-mia; l mismo demostr que la leche humana posee hierro en escasa cantidad, y a rm que, aunque la de ciencia diettica de este mineral era casi inimaginable, ningn alimento por s mismo contena su ciente hierro como para ser e caz en el tratamiento de su de ciencia.

En 1932, Hutchinson a rm que el hierro no se obtiene fcilmente de la dieta, y concluy que el hierro conte-nido en la Hb y sus derivados es muy mal absorbido. Sin embargo, crea, como Bunge, que este mineral en el entorno era su ciente y que la complementacin resultaba innecesa-ria. Este concepto cambiara como resultado del extenso y brillante trabajo de investigacin de la anemia en nios que desarroll Helen Mackay en Viena despus de la Segunda Guerra Mundial.

Entidades clnicas de inters histrico en la deficienciade hierro: el mal de amor y la enfermedad de las vrgenes Estos cuadros, descritos inicialmente en 1554 por Johann Lange, tambin denominados clorosis o enfermedad verde, fueron muy populares entre los mdicos de los siglos desde el xvii y hasta principios del xx. Se re eren a un cuadro de ane-mia hipocrmica en mujeres adolescentes relacionado con alteraciones gastrointestinales y trastornos menstruales. La coloracin verde claramente descrita por muchos mdicos a lo largo de esos periodos di cult explicar la clorosis como una simple ADH. Tal vez una explicacin razonable es la que expuso Crosby en 1955, quien razon que estos casos se deban a una combinacin de desnutricin protenica y de -ciencia de hierro. Ya antes, Andril haba comentado sobre la presencia de eritrocitos muy pequeos en la clorosis, la cual continu vinculndose con el desarrollo de la sexualidad en las jvenes adolescentes y la posible relacin de un trastorno


temporal de la eritropoyesis con el desarrollo de los rganos de la reproduccin.

Aunque la de ciencia de hierro no se reconoci cabal-mente como el origen de la clorosis, el hierro se us en su tratamiento durante siglos, como lo demuestra la ingestin del jarabe preparado con virutas de hierro en vino endulzado y hervido, as como la recomendacin de beber agua de la regin de Spa, en Blgica, en donde las principales enferme-dades tratadas eran la clorosis y la anemia. Esas aguas son ricas en bicarbonato de hierro. En 1832, Blaud inici el uso de pldoras que contenan 1.4 g de sulfato ferroso, en tanto que Osier pensaba que el hierro era ms e caz si se combi-naba con el arsnico que entonces estaba de moda. Sin em-bargo, Bunge consider dudoso el bene cio de estos y otrostratamientos a base de hierro en la clorosis y las anemias hipocrmicas; debido a su prestigio, su opinin retard de manera innecesaria la comprensin cabal de la ADH. Luego, sin apenas notarse, la clorosis desapareci en el siglo xix sin una razn aparente, aunque se ha especulado que se debi a una me-jora en la dieta, las circunstancias socioeconmicas y una re-duccin en la tasa de infeccin.

No se sabe la causa real de la desaparicin de la clorosis; sin embargo, en ocasiones se atienden pacientes con de -ciencia de hierro y una Hb muy reducida, sin el color verde reconocido por los mdicos de siglos atrs.

Aclorhidria y otros sndromes de la anemiapor deficiencia de hierroA nales del siglo xix, la descripcin de anemia microctica hipocrmica en mujeres de edad mediana que padecan hi-porexia y aclorhidria condujo a un gran desacuerdo con res-pecto a si este cuadro corresponda a una entidad patolgica espec ca. Este cuadro se denomin anemia simple prima-ria en 1905, por Taylor et al., para quienes la causa era pura y simplemente la mala higiene. An hoy, 100 aos despus, la relacin entre aclorhidria y de ciencia de hierro no est dilucidada de manera total y satisfactoria.

En un estado de de ciencia de hierro, las mucosas bu-cal, esofgica y gstrica presentan anormalidades, como las membranas cricofarngeas, que pueden o no desaparecer despus de la restitucin del hierro; de ello se deduce que la DH puede ser una causa de atro a gstrica y aclorhidria, y tambin estas dos ltimas pueden determinar la DH por una absorcin de ciente.

En 1931, dos publicaciones de Davies y Witts aclararon de manera de nitiva el papel que juega el hierro en la ADH del adulto. Adems, Davies, en su artculo, seal con toda cla-ridad que el papel del hierro se extenda a los epitelios y a la piel, pues los cambios en las uas, lengua y esfago de las pacientes con aclorhidria y anemia mostraban una notable mejora despus de recibir tratamiento con hierro. Davies concluy que funciones adicionales deben atribuirse al hierro en el mantenimiento general de una buena nutricin y resalt la dieta de ciente que seguan las mujeres con aclor-hidria, para concluir que las caractersticas causales incluan una dieta de ciente en hierro, la aclorhidria con malabsorcin

del mismo, y la anemia simple, por de ciencia de la Hb, con una buena respuesta a la administracin del mineral.

Ese mismo ao, 1931, Witts concluy que la anemia se deba a la incapacidad para formar Hb como resultado de la cantidad reducida de hierro en la sangre; seal que mu-chas de las mujeres que padecan la anemia ingeran hierro en cantidades insu cientes a partir de sus alimentos. Con frecuencia se relacionaba la ADH con una ditesis astnica, tal vez al presentar la primera descripcin de la enteropa-ta por gluten. En 1919 se hizo el primer reconocimiento de la relacin de anemia microctica, disfagia y membranas poscricoideas (sndrome de Plummer-Vinson/Brown-Pat-terson-Kelly).

Contribucin de Helen Mackay y anemias peditricasLa gran importancia del contenido de hierro en la dieta para prevenir la anemia microctica hipocrmica se entendi con el desarrollo de la pediatra. Hacia 1920, Helen Mackay, la primera mujer en recibir su nombramiento del Colegio Real de Mdicos de Londres, se propuso estudiar los valores nor-males de Hb en nios del este de Londres. Demostr la pre-sencia de una Hb alta al momento del nacimiento, una etapa de estabilidad a los dos meses y una disminucin gradual desde los seis meses hasta el segundo ao de vida. Aunque corrobor el aumento de peso posterior al consumo de leche y el combate de las infecciones, esto no previno la declinacin de la Hb; sin embargo, la administracin de sales de hierro a estos mismos nios produjo cambios impresionantes en la prevencin de la ADH. Tambin seal que los nios tra-tados con hierro parecan ms sanos y presentaban la mitad de los ataques infecciosos de las vas respiratorias, diarreas y ebre que los nios sin complementos. Los estudios de Mac-kay en Londres establecieron la caracterstica de los cambios de hemoglobina en la infancia temprana y que la anemia a esta edad se deba a la dieta de ciente en hierro que poda curarse con la administracin del elemento. Su recomenda-cin de dar hierro a los nios que no reciben leche materna desde los primeros meses de vida para sostener mejores ni-veles de Hb contina siendo vlida hasta el da de hoy. Enresumen, Mackay fue quien por ltimo vincul la DH con la ADH; estableci la necesidad de una dieta con hierro en can-tidades adecuadas, y de ni los complicados cambios en el tipo de Hb en la infancia. An hoy los efectos de la DH en los procesos de crecimiento, competencia inmune y la esfera cognitiva se estudian con gran empeo.

Anemias megaloblsticasAnemia por deficiencia de cobalaminao anemia perniciosaQuizs el primer caso de anemia perniciosa (AP), una anemia megaloblstica debida a la atro a de la mucosa del cuerpo del estmago por factores autoinmunitarios, lo describi Osier en Canad, cuyo paciente padeca hipoestesia de los dedos, manos y antebrazos; sus glbulos rojos eran muy grandes y su estmago se encontr atr co durante la necropsia. El aspirado

7Breve historia de la hematologa I: las anemias captulo 2

de mdula sea revel una presencia numerosa poco comn de eritroblastos, cuya cromatina mostraba un aspecto granuloso no.

Un avance signi cativo en el estudio de las anemias ocurri en 1880 cuando Paul Ehrlich, an estudiante de medicina, ide los mtodos de tincin de tejidos con las anilinas, recin descubiertas. Ehrlich ti frotis de sangre perifrica (FSP) que primero secaba con calor; de esta manera, fue capaz de hacer la distincin morfolgica entre los normoblastos en el FSP despus de la anemia aguda por hemorragia y las enormes clulas que denomin megaloblastos en sus pacientes con AP. Fue hasta 1921 que Zadek observ los megaloblastos in vivo; dos aos despus, en 1923, Naegeli describi por pri-mera vez los neutr los hipersegmentados en la AP. Casi un decenio despus, en 1932, Temka y Braun describieron los metamielocitos gigantes de la mdula sea (MO) en la AP.

De manera sorprendente, los resultados en estos pacientes se acompaaban en ocasiones de lesiones en la mdula espi-nal, las cuales describi con detalle Russell en 1900, quien denomin al cuadro degeneracin combinada subaguda de la mdula espinal. Veinte aos despus, en el Hospital Guy de Londres, Hurst con rm la relacin de la neuropata con la AP y aadi con perspicacia la vinculacin con aclorhidria en el jugo gstrico. La descripcin de los datos adicionales fue una contribucin de otros clnicos, como Cabot, quien en 1908 describi la parestesia de las extremidades en 1200 pa-cientes, de los cuales 10% tuvo ataxia. Hunter, por su parte, hizo notar la sensacin caracterstica de quemadura en la lengua.

Poco despus George Minot se interes en los aspectos dietticos de sus pacientes con AP, y lo impresion un dato constante: la exclusin de carne roja de la dieta, por lo que prescribi la ingestin de la misma y produjo mejora en al-gunos de ellos. Minot era capaz de valorar la respuesta de la MO mediante recuento de reticulocitos que le ense James H. Wright. Minot inici un esquema diettico en individuos con AP que inclua carne roja en la forma de hgado de res crudo y not un aumento en los reticulocitos entre el cuarto y quinto das, a lo que segua el aumento de la hemoglobina y los glbulos rojos. Todos sus 45 pacientes respondieron a este rgimen.

Aislamiento y purificacin de la cobalaminao vitamina B12Ms de dos decenios transcurrieron despus de los trabajos de Minot para poder aislar un compuesto rojo y cristalino que en 1948 se denomin cobalamina (Cbl), cuya estructura y metabolitos intermedios se caracterizaron por cristalografa, la cual revel la existencia de un tomo de cobalto en el centro de su estructura, por lo que en lo sucesivo se llam cianoco-balamina. La Cbl est formada por cuatro anillos pirrlicos, similar al hem, slo que en lugar de hierro contiene en el centro de la estructura, llamada ncleo corrnico, el tomo de cobalto. Estos esfuerzos los encabez Dorothy Hodgkin, quien por ello recibira el Premio Nobel de Qumica en 1964. Antes de estos sucesos se saba que la Cbl se produca en matraces de fermentacin de bacterias comunes, como

Streptomyces, de manera que se pudieron sintetizar grandes cantidades del compuesto que reemplazaron las dietas a base de hgado o sus concentrados. Cuando se pudo introducir un tomo de cobalto radioactivo (Co57) a la Cbl se dispuso de una buena prueba de absorcin, de estudios sricos basados en la dilucin del istopo radioactivo y de estudios de anti-cuerpos contra el factor intrnseco.

Aclorhidria y jugo gstricoEn 1924, Hurst demostr la ausencia de cido en el jugo gs-trico de los pacientes con AP, que anteceda a sta por aos. Adems, el volumen del jugo estaba disminuido de modo considerable y no aumentaba en respuesta a los estmulos secretores.

La aclorhidria es tan constante en la AP que su diagnsti-co se descarta con la presencia de cido en el jugo gstrico. La atro a gstrica la inform Fenwick desde 1870 en Londres, en tanto que su descripcin microscpica la hizo Faber en 1900. Wood, en Australia, en 1949, introdujo el gastroscopio exible.

El cuadro microscpico tpico se caracteriza por un in ltra-do linfoplasmoctico en la mucosa gstrica que se acompaa de la sustitucin de las clulas normales de la misma por clulas secretoras de moco. Se pueden apreciar cambios similares en individuos sanos que tambin presentan aclorhidria, pero no tienen AP; el mecanismo se desconoce.

El primero en explorar la relacin cient ca entre el jugo gstrico y el factor antianmico desconocido presente en las carnes rojas, as como la respuesta al tratamiento en la AP, fue William Castle. Despus de complicados estudios, Castle determin que haba una reaccin entre un factor intrnse-co (FI) desconocido en el jugo gstrico y un factor extrnseco (FE) tambin desconocido. Hoy se sabe que el FE es la Cbl misma y que el FI es una glucoprotena con un peso molecu-lar de 45 000 que en el varn slo secretan las clulas parie-tales del estmago. Por ltimo, en 1963, Ardeman desarroll el estudio para investigar el FI y lo midi en unidades. Por lo general, el estmago secreta 70 000 unidades de FI cada 24 h en el varn y 50 000 en la mujer; en los pacientes con AP disminuye la concentracin y cantidad de FI, y esta prdida es la causa de la AP. El FI puede sustituirse con preparados animales del mismo; sin embargo, la anemia megaloblstica (AM) recurre con frecuencia, debido a la produccin de an-ticuerpos anti-FI contra el factor heterlogo.

En 1962, Taylor describi la presencia de anticuerpos contra la clula parietal del estmago; los encontr en 75 a 90% de pacientes con AP y en un 33% de sus familiares, en tanto que los anticuerpos contra el FI los haba descrito Schwartz en 1958, quien demostr su naturaleza neutrali-zante. Estos anticuerpos sricos son de clase IgG y quiz se originan en el tejido linfoide del estmago. Aunque los pacientes con hipogammaglobulinemia son incapaces de ge-nerar anticuerpos, un 33% de ellos desarrolla AP, la cual no se puede explicar por anticuerpos contra el FI y se debe a una respuesta espec ca de inmunidad celular.

Por ltimo, en 1957, Doig hizo notar que, si a un paciente con AP se le administraba una dosis alta de esteroides, se


veri caba una reversin de los resultados patolgicos; lo pri-mero que reverta era la AM, pero poco despus se precipitaba la neuropata por la de ciencia de Cbl. La administracin de esteroides se acompaa de una mejora en la absorcin de Cbl, de disminucin del ttulo de anticuerpos contra el FI y de la presencia renovada del FI en el jugo gstrico; la biopsia del estmago demuestra la presencia de las clulas principales y las parietales. Todo lo anterior se debe a la supresin de la respuesta inmune celular dirigida contra la clula parietal y el FI. Despus de la suspensin de los esteroides se produce la recada del cuadro de AP.

Anemia por deficiencia de folatosLucy Wills y la anemia del embarazo en IndiaEntre 1924 y 1934 se produjo una serie de descubrimientos impresionantes relacionados con las anemias carenciales. Los tres ms importantes fueron el hallazgo de una cura para la AP por Minot, la descripcin del FI y del FE por Castle y el descubrimiento por Lucy Wills de una sustancia en la levadura capaz de corregir la anemia megaloblstica del em-barazo, caracterizada despus como folato.

Lucy Wills fue un gran personaje en la historia de las anemias megaloblsticas. Al principio deseaba especializar-se en psiquiatra en Londres; no obstante, se fue a Bombay, India, a investigar las anemias macrocticas del embarazo en las trabajadoras textiles. Esta anemia se prevena, describi Wills en 1930, agregando levadura a la dieta de ciente y sin vitaminas del complejo B que estas mujeres consuman. En lo sucesivo, esta anemia se tratara con extractos de levadura hasta 1945, cuando Spies sintetiz por n el cido flico.

Otra brillante doctora, Janet Vaughan, descubri que los nios con enfermedad celiaca y los adultos con malabsorcin que sufran de anemia megaloctica hipercrmica tambin se curaban con la ingesta de levadura (1932). Aos despus, en 1938, Wills encontr que los pacientes con anemia ma-croctica que no respondan al extracto de hgado se curaban con la ingestin de extracto de levadura, lo que demostraba un origen similar al de las mujeres embarazadas de Bombay.

Sntesis del cido flico y de la cobalaminaEl cido flico se aisl de la espinaca en 1941. En 1943, mientras trabajaba en los laboratorios Lederle, Stokstad lo aisl en forma cristalina y demostr que el compuesto con-sista en un anillo de pteridina, cido paraaminobenzoico y cido glutmico. El trmino folato se usa para designar los compuestos que poseen la misma actividad de vitamina, e incluye a los folatos naturales y al cido flico sinttico.

Despus de lograrse la sntesis del cido flico en 1945 se prob su e cacia en todas las anemias megaloblsticas, sobre todo en las que haban mostrado resistencia al extracto de hgado, como la anemia del embarazo, la enfermedad celiaca y el esprue. Tambin era capaz de curar de manera temporal la anemia perniciosa, que sin embargo presentaba recada sin obtenerse mejora en la neuropata.

Cuando se aisl la vitamina B12 o cobalamina, en 1948, se comprob que era el factor extrnseco de Castle y que su de ciencia, o la del cido flico, causaba los mismos cam-bios patolgicos en la mdula sea. Entonces, al disponer de los compuestos puri cados de cobalamina y cido flico, se inici el estudio de las anemias megaloblsticas a nivel bioqumico.

Deficiencia de folatosLa relacin de los folatos con trastornos de la sntesis de he-moglobina la demostr de manera convincente Vctor Herbert en el Hospital Monte Sina de Nueva York, en donde llev a cabo su muy famoso experimento en el que se someti a una dieta libre de folatos por cuatro meses; analiz los cam-bios morfolgicos en su sangre y los cambios bioqumicos por medio de estudios para la cuanti cacin de folatos. Fue as como Herbert prob que se requeran alrededor de cuatro meses para que la de ciencia de folatos condujera a la anemia megaloblstica.

Por su parte, Jack Metz demostr que el uso pro lctico del cido flico reduca la frecuencia de nacimientos pre-maturos en poblaciones con desnutricin. Mientras tanto, Chanarin aport valiosas contribuciones al conocimiento del metabolismo del folato al demostrar que una demanda au-mentada subyace en la anemia megaloblstica del embarazoy en otros trastornos de la mdula sea. Con el tiempo, Cha-narin escribira tres monografas monumentales sobre el cido flico, la ltima de ellas en 1990.

Una reaccin fundamental en la sntesis del DNA, la sn-tesis del timidilato, pudo valorarse en el laboratorio cuando Killmann, en 1964, introdujo la prueba de la supresin de la desoxiuridina en Dinamarca. Este estudio sirvi para compro-bar en lo posterior que la exposicin al xido ntrico inactiva la vitamina B12.

Todos estos estudios esclarecieron que las formas de poli-glutamato del folato son las coenzimas intracelulares activas, necesarias tambin para retener los folatos dentro de la clula.

Corolario de la deficiencia de folatosEn su trabajo como gineclogo en Liverpool en el decenio de 1960, el Dr. Brian Hibbard fue el primero en observar que la de ciencia de folato, adems de causar la anemia me-galoblstica, poda producir defectos del tubo neural en el feto. Su colega Smithells observ, ms de 10 aos despus, que las mujeres con anemia megaloblstica del embarazo tenan productos con una mayor incidencia de defectos del tubo neural. Ambos, Hibbard y Smithells, corroboraron una alta incidencia de otras complicaciones del embarazo, entre ellas el nacimiento prematuro, placenta previa y hemorragia prenatal. Un consumo mnimo de folatos en la dieta, de 400 g diarios durante la gestacin, es su ciente para brindar proteccin en la mayora de los embarazos.

La observacin de que el cido flico estimula el crecimien-to tumoral condujo a la estrategia de bsqueda de antagonistas


del folato, o antiflicos, como antineoplsicos. El primero fue la aminopterina, seguida rpidamente por el metotrexato. La demostracin por Sydney Farber de la e cacia del meto-trexato en el tratamiento de la leucemia linfoblstica aguda de la infancia abri la puerta a una amplia gama de anti-neoplsicos, cuyo mecanismo de accin consiste en interferir con el metabolismo celular normal. La accin espec ca del metotrexato es la de inhibir la enzima reductasa de dihidro-folato, que se requiere para recuperar el folato oxidado por la reaccin de timidilato del estado de dihidrofolato, inactivo desde el punto de vista metablico, a la forma tetrahidroflica, activa.

En la hiperhomocisteinemia hay un riesgo alto de enfer-medad vascular, insu ciencia renal crnica, lupus eritematoso diseminado, artritis reumatoide y enfermedad in amatoria intestinal. Excepto en la insu ciencia renal, la hiperhomo-cisteinemia comn a estas entidades patolgicas se relaciona con la de ciencia de folatos, con respuesta favorable a la te-raputicas de restitucin con cido flico.

En fecha reciente, tambin se ha vinculado la hipome-tilacin del DNA, secundaria a la de ciencia de folatos, al desarrollo del cncer de colon.

A 70 aos de la descripcin de Lucy Wills del papel de la levadura en revertir la anemia megaloblstica del embarazo, la investigacin del papel exacto del metabolismo anormal o la de ciencia de folatos en la patogenia de diversas enfermeda-des vasculares, neurolgicas y oncolgicas representa un reto importante.

Anemias hemolticas esferocticas congnitas

Introduccin Una supervivencia disminuida del eritrocito en la circulacin es el dato esencial de la existencia de una anemia hemoltica (AH). Es necesario entonces distinguir si se trata de un pro-blema adquirido o heredado.

En el grupo hereditario, sin duda, la esferocitosis (EH) sobresale por su frecuencia, en tanto que la anemia hemo-ltica autoinmune (AHAI) explica la mayora de los casos adquiridos. Estas dos enfermedades comparten muchas ca-ractersticas conocidas por los mdicos desde hace casi unsiglo, como son la ictericia y la esplenomegalia, la presencia de reticulocitos y esferocitos en el frotis de sangre perifrica (FSP), una fragilidad osmtica aumentada y una gran me-jora despus de la esplenectoma, sndrome que histrica-mente se conoca como ictericia acolrica o hemoltica. La presentacin de casos en nios sin antecedentes familiares o el inicio del cuadro en la vida adulta era causa de confusin con respecto al origen, de manera que por un buen tiem-po se dud de la existencia de las AH adquiridas. En 1945, Robin Coombs introdujo en la prctica clnica la prueba de la antiglobulina humana (AGH), que sirvi para lograr la aceptacin de la existencia de las formas adquiridas de AH al proporcionar un mtodo objetivo para distinguirlas de las hereditarias.

Los primeros casosClaudio Galeno, mdico del emperador Marco Aurelio, des-cribi el primer caso de hemlisis claramente identi cable: el de un esclavo cazador de serpientes que fue mordido por una de stas. El cuadro que describi corresponde de manera el a una hemlisis intravascular aguda.

Los primeros casos de AH descritos en lo posterior fueron los de hemoglobinuria paroxstica al fro, observados por Jo-hannis Actuarius en Constantinopla, al nal del siglo xiii, quien dio cuenta del paso de orina oscura despus de la ex-posicin a clima glido. Inicialmente se atribuy el signo a una enfermedad renal.

Hacia nales del siglo xix, los mdicos decimonnicos describieron ciertos individuos con ictericia crnica, sin pig-mentos biliares en la orina ni enfermedades hepticas, en los que con frecuencia se apreciaba esplenomegalia.

La primera descripcin de gran importancia de la EH fue una contribucin de Vanlair y Masius, en 1871, sobre una mujer con un cuadro repetitivo de ictericia, dolor en el cuadrante superior derecho y esplenomegalia. La madre y la hija de la paciente tambin tenan ictericia y esplenomegalia. La des-cripcin que se hizo de la sangre corresponde a la presencia de esferocitos, a los que llamaron microcitos, dado su di-metro de slo 3 a 4 m.

Otro avance importante se dio cuando, en 1888, Hunter distingui las anemias por su mecanismo: hemorrgicas, pro-duccin disminuida o destruccin acelerada, con presencia en las AH de pequeos microcitos perfectamente esfricos y muy teidos que apuntaban a una anemia hemoltica.

Por esos aos, entre 1890 y 1893, Wilson describi una familia con AH hereditaria: seis miembros afectados en cuatro generaciones, con profunda palidez, ictericia y esple-nomegalia. Cuando uno de estos pacientes muri, el doctor Wilson lo atribuy a una anemia letal de origen esplnico. Ms de tres decenios despus, el ltimo sobreviviente de esta familia era una mujer de 44 aos, muy ictrica y con gran esplenomegalia, cuyos eritrocitos resultaron ser muy frgiles en soluciones hipotnicas, lo que estableca el diagnstico de ictericia acolrica familiar.

Fragilidad osmtica, reticulocitos y esplenectomaUn brillante mdico e investigador francs, Chau ard, con-tribuy con dos aportaciones en el estudio de las anemias ictricas hemolticas: el descubrimiento de la fragilidad os-mtica aumentada de los eritrocitos y la descripcin de los reticulocitos. El primero de sus descubrimientos, la fragili-dad osmtica, se hizo en 1907 y corresponde a la expresin in vitro de la presencia de los esferocitos, descritos cuatro decenios atrs por Vanlair y Masius.

Parece que fue Naegli el primero que us el trmino es-ferocito, quien propuso tambin que esta clula resultaba pa-tognomnica de la ictericia hemoltica congnita, resultado de una eritropoyesis alterada en la MO. Este concepto habra de limitar seriamente el estudio de las anemias hemolticas por los siguientes 20 aos, ya que pona en duda la existencia de la forma adquirida de la ictericia hemoltica.


Poco despus de describir el incremento de la fragilidad osmtica, y una vez que hubo teido la sangre perifrica de sus pacientes con la tincin de Pappenheim, Chau ard observ eritrocitos grandes que contenan una redecilla o granulacin bas la, a la que nombr degeneracin granu-losa. Esto ya lo haba notado Ehrlich, en 1881, en algunos pacientes anmicos. En 1903, Vaughan apuntaba que dichas clulas constituan el 1% de los eritrocitos normales. En-tonces, Chau ard descubri o redescubri la reticulocitosis, aceptada despus como una caracterstica distintiva de las anemias hemolticas.

Por su parte, Georges Harem, en Londres, fue el primero en describir la anemia hemoltica adquirida en una publi-cacin de 1898, aunque consider que se originaba en un trastorno heptico.

Casi en coincidencia con Chau ard, Widal inform en 1907 y 1909 de una serie de pacientes adultos con anemia grave que no tenan antecedente personal o familiar de ic-tericia y, aunque tenan reticulocitosis, las alteraciones en la prueba de fragilidad osmtica eran mucho menos noto-rias que en los casos congnitos. Fue as como en el primer decenio del siglo xix se identi caron dos tipos de anemias hemolticas: la forma familiar o congnita, de Chau ard y Minkowski, y la adquirida, de Hayem y Widal.

Al afectarse el bazo en la mayora de los casos de anemia hemoltica, se postul que su extirpacin debera resultar be-ne ciosa en los casos graves. As, en 1911, Micheli public el primer informe de una esplenectoma exitosa en un paciente con la forma hereditaria de las anemias hemolticas, aunque hay evidencia de que Weiss ya haba efectuado la misma opera-cin 15 aos antes. Hacia 1915, Elliot dio a conocer el in-forme de una serie de 48 pacientes esplenectomizados, de los cuales murieron dos, uno poco despus de la intervencin y el otro de sepsis fulminante a las seis semanas. Los restantes 46 enfermos se curaron. El anlisis de sus resultados demostr que slo los que padecan la variedad adquirida corrigieron su fragilidad osmtica, que continu alta de manera anormal en los casos hereditarios. Hacia 1940, Damesheck y Schwartz publicaron su revisin monogr ca, la ms grande a la fecha, sobre la ictericia hemoltica adquirida. En ella propusieron que todos los casos resultaban de la presencia de hemolisinas.

A nales del decenio de 1930 se reconoca ya un cuadro de ictericia hemoltica o ictericia acolrica en la que el bazo era palpable; la anemia moderada o grave se acompaaba de re-ticulocitosis, esferocitosis y fragilidad osmtica aumentada de los eritrocitos. La variedad congnita se vea en la infancia y era de instalacin insidiosa, con una excelente respuesta a la es-plenectoma. La variedad adquirida se observaba en adultos, de inicio ms agudo, y en ella la esplenectoma no siempre culminaba en curacin.

Dacie y Mollison demostraron que los eritrocitos normales transfundidos en la AH hereditaria sobrevivan de manera normal; qued as claro que en los casos congnitos los gl-bulos rojos eran intrnsecamente defectuosos (defecto intra-celular). Los eritrocitos normales transfundidos en la forma adquirida tenan una supervivencia muy disminuida, lo cual indica un defecto extrnseco (extracelular) en la AHAI.

Nacimiento de la prueba de la antiglobulinahumana o de Coombs

Al investigar los grupos sanguneos del sistema Rh, Race de-mostr la existencia de dos tipos de anticuerpos; a los prime-ros los denomin normales o completos, pues aglutinaban directamente los eritrocitos suspendidos en solucin salina, y a los segundos, incompletos, debido a que no aglutinaban los eritrocitos de manera directa. Sin embargo, si se incuba-ban las clulas con los anticuerpos incompletos, stas no po-dan aglutinarse despus por los anticuerpos completos, por lo que a los anticuerpos incompletos se les llam tambin anticuerpos bloqueadores.

Junto con el Dr. Arthur Mourant, se uni al doctor Race el Dr. Robin A. Coombs, un joven veterinario que inici con el doctor Race los estudios sobre la naturaleza de los anticuer-pos completos e incompletos. Lo primero que determinaron fue que los incompletos eran globulinas. Una noche de junio de 1945, mientras viajaba en tren de Londres a Cambridge, Coombs concibi el principio de la prueba que lleva su nom-bre. Imagin el anticuerpo, una inmunoglobulina que cubra los eritrocitos; repentinamente imagin un segundo anti-cuerpo, una antiglobulina que se una al primero y causaba la hemaglutinacin. La prueba de la antiglobulina humana o de Coombs haba nacido.

Coombs ejecut los experimentos necesarios y public los resultados ese mismo ao de 1945. El principio de esta prueba ya lo haba descrito casi cuatro decenios antes Mo-reschi, lo que reconoci Coombs en 1953. Un ao despus, en 1946, Coombs aplic la prueba directa de la antiglobu-lina humana para detectar la sensibilizacin in vivo de los eritrocitos fetales en la enfermedad hemoltica del recin nacido. Ese mismo ao de 1946, Boorman aplic la prueba de Coombs en 17 pacientes con ictericia hemoltica fami-liar y en cinco con la forma adquirida. Slo aquellos con la forma adquirida resultaron positivos, lo que demostr que era posible hacer la distincin entre las dos variedades con esta sencilla prueba de laboratorio. En su artculo, Boorman concluy que la forma adquirida se debe a un proceso de inmunizacin, en tanto que la congnita no. Para entonces ya se utilizaba la prueba de la antiglobulina humana o de Coombs directa para detectar anticuerpos sobre el eritro-cito, y la indirecta para identi car los anticuerpos libres en el suero.

En 1950, el trmino esferocitosis hereditaria reemplaz al de ictericia hemoltica familiar y al de ictericia acolrica congnita, en tanto que el trmino enfermedad hemolti-ca autoinmune se us por vez primera en forma impresa por Young en 1951. En los siguientes 50 aos, numerosos descubrimientos contribuyeron al conocimiento actual de las anemias hemolticas, como la identi cacin de los sndromes criopticos como fenmenos autoinmunitarios; el reconoci-miento de otras causas de esferocitosis, como la enfermedad de Wilson, el sndrome de Zieve y la sepsis por clostridios; los conceptos de autoantgenos, autoanticuerpos, autoinmu-nidad, complemento, crioaglutininas, hemolisinas y AHAI por medicamentos, entre otros muchos.


Anemias hemolticas inmunes

Conocimiento de los mecanismos y fisiopatologaen las anemias hemolticas autoinmunesHacia 1888, William Hunter, en Londres, us por prime-ra vez el trmino hemoltico para describir la anemia que resultaba de la excesiva destruccin de eritrocitos. La Dra. Winifred Ashby, en 1919, demostr que los eritrocitos nor-males sobreviven por 100 das una vez transfundidos. Al contrario de lo que suceda en las anemias hereditarias, los gl-bulos rojos normales transfundidos en pacientes con anemia hemoltica adquirida autoinmune (AHAI) sobreviven por muy poco tiempo.

En Francia, entre 1908 y 1909, Widal, Le Gendre y Brul informaron de una notoria hemaglutinacin en casos de ic-tericia hemoltica adquirida. Al mismo tiempo, Chau ard y Vincent daban cuenta de la existencia de hemolisinas en pacientes con hemlisis grave. Lo anterior sugiri que en la forma adquirida de la ictericia hemoltica poda haber autoan-ticuerpos. Exista ya la descripcin clsica de los mecanismos de hemlisis en la hemoglobinuria paroxstica nocturna he-cha en 1904 por Donath y Landsteiner.

El mismo Landsteiner describi en 1903 que la sangre poda autoaglutinar por autocrioaglutininas, que complica-ban algunos casos de la llamada neumona atpica primaria, con los casos de dos de sus pacientes que desarrollaban in-tensa hemlisis. Luego, en el decenio de 1930, se describi un sndrome con un gran ttulo de crioaglutininas, hemli-sis intravascular y hemoglobinuria. Esto condujo a clasi -car las AHAI por la caracterstica trmica de los anticuerpos:en AHAI por anticuerpos fros y AHAI por anticuerpos calientes. A lo anterior se agreg la clasi cacin en AHAI primaria, cuando no se identi ca una causa aparente, y secun-daria, cuando se lograba identi car un problema subyacente, como los linfomas, las inmunode ciencias o las enfermedades autoinmunitarias.

En el decenio 1960 se reconoci que algunos medicamen-tos, de manera notable el antihipertensor metildopa, podan desencadenar una AHAI de tipo caliente. En lo subsecuente, muchos otros medicamentos se han vinculado con AHAI por mecanismos que en general caen dentro de tres variantes: el medicamento o sus metabolitos alteran el sistema inmu-nitario; el frmaco puede afectar los antgenos eritrocticos que provocan la produccin de anticuerpos contra el glbulo rojo; por ltimo, los eritrocitos pueden ser daados por an-ticuerpos dirigidos slo contra los frmacos, comportndose en este caso el glbulo rojo como un espectador inocente. Un cuarto mecanismo es la combinacin de los dos ltimos.

Los factores genticos en ocasiones pueden desempear un papel en la AHAI, que se ha documentado en ms de dos decenas de pares de hermanos o gemelos.

Hacia nales del decenio de 1940 empezaron a encontrar-se en la literatura mdica informes de pacientes con AHAI y trombocitopenia; primero por Fisher, en 1947, y por Evans, en 1949, lo que se conoce como sndrome de Fisher-Evans,

que consiste en una AHAI ms una prpura trombocitopnica inmune. Tambin se describi una inmunopancitopenia, por Baumgartner, en 1956.

Los principales hallazgos en la sangre de pacientes con AHAI son dos: la autoaglutinacin y la eritrofagocitosis, en la que en el FSP se ven monocitos con eritrocitos en su interior, descrita primero por Hargraves en 1941. Adems, es posible observar esferocitos en la AHAI, descritos por Christopher y Bentley en 1908 y redescubiertos por Damesheck en 1938. El descubrimiento de la prueba de la antiglobulina humana por Robin Coombs ya se ha descrito en este captulo.

En cuanto a los datos serolgicos y su signi cado en las AHAI, Dameshek en 1938 y 1940 describi de manera clara la presencia de hemolisinas en el suero de pacientes con AHAI adquirida aguda. Sin embargo, no existan todava las tcnicas necesarias para demostrar su presencia. stas llegaran en 1945-1946 gracias a Coombs y al importante informe de Boorman, que describi que cinco pacientes con AH adqui-rida tenan una prueba de Coombs positiva, en tanto que 28 con AH congnita dieron negativo con la misma prueba.

Otro importante dato fue el de Sturgeon, quien en 1947 inform la existencia de anticuerpo libre en suero, adems del pegado a los eritrocitos que poda ser eluido al calentar los eritrocitos a 56C. En 1950, van Loghem comunic el fenmeno de prozona, es decir que en presencia de un exceso de anticuerpo la reaccin de la antiglobulina humana poda inhibirse.

Los estudios posteriores se enfocaron a de nir la natura-leza y la especi cidad de las inmunoprotenas que se encuen-tran cubriendo los glbulos rojos en la AHAI. Se determin que haba otras molculas adems de las gammaglobulinas, las cuales despus, en 1957, fueron identi cadas por Dacie como fracciones del complemento en cantidades no he-molticas. En 1983, Lachmann demostr, en pacientes con enfermedad crnica por crioaglutininas (CHAD), que las fracciones del complemento eran C3d y C3g.

Con respecto a la especi cidad de los autoanticuerpos, que en el decenio de 1950 se aceptaban como inespec cos, Race y Sanger demostraron en 1954 que muchos se dirigen con-tra los antgenos del sistema Rh, aunque otros de numerosos grupos sanguneos se han identi cado despus. En cuanto a los autoanticuerpos fros, los dirigidos contra el sistema I/i son los ms importantes.

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Anemia: consideracionesgenerales y clasificacin

Dr. David Gmez Almaguer

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DefinicinEs la disminucin de la concentracin de hemoglobina, el hematcrito, y/o el nmero de glbulos rojos, por debajo de los valores considerados normales para la edad, el gnero y la altura a la que se habita. Se puede de nir desde el punto de vista funcional como la presencia de una masa de eritrocitos insu ciente para liberar la cantidad necesaria de oxgeno en los tejidos perifricos. La falta de eritrocitos se traduce en fal-ta de hemoglobina, por lo que la anemia se de ne con ms frecuencia como la disminucin en la concentracin de la hemoglobina (Hb) estimada en gramos por decilitro de san-gre (g/dl).

Fisiopatologa y cuadro clnicoEl cuadro clnico de la anemia es un re ejo del grado de hi-poxia hstica, la causa y la patogenia de la misma. La capacidad reducida del transporte de oxgeno moviliza los mecanismos siolgicos compensadores diseados para prevenir o ami-norar los efectos de la anoxia hstica. Aunque los glbulos rojos tambin transportan el dixido de carbono (CO2) y distribuyen xido ntrico en el organismo, estos dos ltimos factores no parecen estar afectados en el paciente anmico, en el que permanecen normales. La hipoxia hstica ocurre cuando la presin de oxgeno en los capilares es demasiado baja para proporcionar su ciente oxgeno para las necesida-des metablicas de las clulas. En un individuo sano, la masa de eritrocitos debe proporcionar a los tejidos 250 ml/O2/min. Debido a que se pueden transportar 200 ml de O2 por cada litro de sangre, y a que el gasto cardiaco en un adulto de 70 kg es de 5000 ml/min, 1000 ml/min estn disponibles para los tejidos, es decir, hay una reserva siolgica adicional a las necesidades basales de 750 ml/min.

Hay diversos mecanismos compensadores que se ponen en marcha en el paciente anmico, entre ellos una disminu-cin del consumo de oxgeno por cambios metablicos (efecto Pasteur), lo que puede no suceder en pacientes con cncer (efecto Warburg); la reduccin de la a nidad que tiene la hemoglobina por el oxgeno, manifestado por la desviacin a la derecha de la curva de disociacin del oxgeno de la he-

moglobina; el incremento en el riego tisular por cambios en la actividad vasomotora y la angiognesis; un aumento en el gasto cardiaco, el cual en una persona previamente sana no se incrementa hasta que la hemoglobina cae por debajo de los7 g/dl; aumento en la funcin pulmonar; produccin aumen-tada de eritrocitos, al doble o triple en los cuadros de hemorra-gia aguda, y de cuatro a seis veces y en ocasiones hasta en 10 veces, en los casos crnicos; este ltimo efecto es mediado por el aumento en la eritropoyetina, hormona cuya sntesis es in-versamente proporcional a la concentracin de hemoglobina.

La anemia se presenta por diversas causas o mecanismos, en la que el comn denominador es la falta de eritrocitos circulantes, lo que se debe a uno de tres factores:

De ciente produccin. Destruccin (hemlisis) o prdida de sangre. Combinacin de los factores anteriores.

La falta de eritrocitos circulantes impide la entrega su- ciente de oxgeno a los tejidos, lo que ocasiona debilidad, cefalea, mareos, astenia, palpitaciones, taquicardia y palidez; en casos graves, el paciente presenta lipotimia, estado de choque, hipotensin, angina de pecho e insu ciencia cardiaca. A los sntomas generales pueden agregarse otros relacionados con la causa de la anemia, por ejemplo, ictericia en la hemlisis;esplenomegalia en la leucemia; pica, coiloniquia, cada de ca-bello en la de ciencia de hierro; ebre y prpura en leucemias agudas y anemia aplsica, entre otros.

Cuando la anemia es de instalacin lenta o crnica, los sntomas son ms sutiles y de aparicin gradual, ya que el or-ganismo pone en funcionamiento una serie de mecanismos compensadores que permiten la adaptacin. Por otra parte, cuando la anemia es aguda, un descenso moderado en la he-moglobina produce sntomas con rapidez, como hemlisis o hemorragia aguda.

Clasificacin La anemia se puede clasi car desde el punto de vista del tama-o y la cantidad de hemoglobina que contiene cada eritrocito,


caso en el que se trata de una clasi cacin morfolgica; tambin es posible clasi carla desde el punto de vista de la causa que la produce, en cuyo caso se habla de una clasi cacin causal.

Clasificacin morfolgicaSe basa en la medicin de los ndices eritrocitarios: volumen globular medio (VGM), hemoglobina corpuscular media (HCM) y la concentracin media de hemoglobina globular (CMHG). Segn estos valores, las anemias pueden ser:

Normoctica normocrmica (VGM y HCM normales)En este grupo se encuentra la anemia por hemorragia aguda, las anemias hemolticas y la anemia por falla de la mdula sea.

Microctica hipocrmica (VGM, HCM y CMHG bajos)La anemia por de ciencia de hierro (anemia ferropnica), la talasemia y el saturnismo o intoxicacin por plomo se inclu-yen en este grupo.

Macroctica normocrmica (VGM alto y HCM o CMHG normal)El mejor ejemplo de este grupo corresponde a la anemia megaloblstica. En ocasiones, la mielodisplasia, la hemlisis crnica y la anemia aplsica presentan este tipo de ndices eritrocitarios.

Clasificacin causal1. Anemia secundaria a falta de produccin por falla de la

mdula sea. Anemia aplsica. Aplasia pura de serie roja. Mielodisplasia.2. Anemia secundaria a un defecto en la sntesis del DNA.3. Anemia megaloblstica (de ciencia de vitamina B12 y ci-

do flico).4. Anemia secundaria a defecto en la sntesis de globina. Talasemia5. Anemia secundaria a defecto en la sntesis del hem. De ciencia de hierro6. Anemia secundaria a destruccin aumentada de eritrocitos.

Esferocitosis hereditaria Drepanocitosis De ciencia de la deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato Hemoglobinuria paroxstica nocturna Anemia hemoltica microangioptica Anemia hemoltica autoinmune o isoinmunitaria

7. Anemia por causas diversas. Anemia de enfermedades crnicas (inhibicin txica) Anemia de la insu ciencia renal Hipoendocrinopatas Mieloptisis Mielo brosis Anemia del embarazo

Estudios especiales en pacientescon anemia

Como resulta obvio, el estudio inicial del enfermo incluye una biometra hemtica, tambin conocida como citometra o citologa hemtica. La biometra indica la cantidad de he-moglobina, eritrocitos y hematcrito, as como los ndices de eritrocitos, la cifra de leucocitos y el recuento de plaquetas.

El estudio de la morfologa de la sangre perifrica (frotis o extensin de sangre perifrica) permite conocer el recuento diferencial de leucocitos y observar la forma de eritrocitos, leucocitos y plaquetas.

En algunos casos, la biometra es su ciente para llegar al diagnstico o bien acercarse al mismo con gran certeza. Por ejemplo, la presencia de anemia microctica e hipocrmica, leucocitos normales y plaquetas poco altas en un paciente con hemorragia crnica por hemorroides con rma prctica-mente que se trata de una anemia por de ciencia de hierro. Por otra parte, en un paciente grave con ebre, ictericia y alteraciones neurolgicas, la presencia de anemia, eritroci-tos destruidos (esquistocitos, cascocitos) y trombocitopenia importante sugiere mucho el diagnstico de prpura trom-bocitopnica trombtica. Como es posible apreciar, la bio-metra hemtica es el estudio ms importante para iniciar la bsqueda de la causa de una anemia.

Los reticulocitos son glbulos rojos jvenes que se carac-terizan por una red o malla formada por lamentos de RNA, restos de las fases nucleadas, lo que indica su produccin reciente por la mdula sea. No se observan en un estudio sistemtico como la biometra, ya que se necesita una tincin especial con azul de cresilo brillante para que sean evidentes. La cifra normal se expresa como porcentaje y se halla entre 0.5 y 1.5%. El incremento de reticulocitos indica un aumento de la produccin de eritrocitos por la mdula sea. El au-mento ms importante se produce en el caso de las anemias hemolticas, ya que la destruccin de los eritrocitos y la hipoxia hstica por la anemia estimulan una serie de factores, como eritropoyetina, interleucinas, etc., que obligan a la mdula sea normal a aumentar su produccin de manera notable. Con esto, debe quedar claro que, al medir el porcentaje de reticu-locitos, es posible apreciar de manera aproximada cunto es la produccin diaria de eritrocitos, e indica o complemen-ta la idea del origen de la anemia. En el caso de dao a la mdula sea, por ejemplo, en la anemia aplsica, la cifra de reticulocitos se encuentra disminuida; por el contrario, en un paciente con de ciencia de hierro y reticulocitos bajos al inicio o al momento del diagnstico, la aplicacin de hierro oral o parenteral debe relacionarse con aumento en la cifra de reticulocitos (una semana despus, aproximadamente), lo que con rma que el diagnstico fue correcto.

Estudio de la mdula seaLa mdula sea siempre se estudia cuando la historia clnica y otros estudios, como biometra, reticulocitos, parmetros qumicos, etc., no aclaran la causa de la anemia. Otra indi-cacin es la presencia de bicitopenia o pancitopenia, ya que

15Anemia: consideraciones generales y clasificacin captulo 3

estas alteraciones con frecuencia obedecen a un defecto de la mdula sea.

El estudio no es sistemtico, por lo que primero debe lle-varse a cabo la historia clnica, la exploracin fsica cuidado-sa, el anlisis de la biometra, la determinacin de reticulocitos y el examen de la sangre perifrica. Si estos y otros estudios no aclaran el diagnstico hay que considerar una biopsia por as-pirado de la mdula sea. Por lo general, conviene contar con la opinin previa de un hematlogo antes de decidir el estu-dio. El estudio de la mdula sea es complicado y no, por lo que en general lo debe realizar un mdico con gran experiencia y preparacin, usualmente un hematlogo. Se debe recordar que se hacen dos estudios para valorar la mdula sea: uno es el aspirado y el otro la biopsia. En el primero, se observa la citologa na celular y en el segundo la celularidad y es-tructura panormica. El estudio por aspirado suele resolver la mayora de los casos, en tanto que la biopsia es muy til en la con rmacin de enfermedades, como la anemia aplsica y la in ltracin medular en los linfomas. En algunos centros, siempre se practican ambos estudios de modo sistemtico, si bien esta prctica es evidentemente molesta para el paciente y aumenta los costos.

Otros estudiosExisten otros estudios tiles; por ejemplo, la determinacin de bilirrubinas permite corroborar la sospecha de hemlisis, ya que en general se incrementa la bilirrubina indirecta. El aumento de la deshidrogenasa lctica sugiere anemia me-galoblstica, hemlisis o una neoplasia hematolgica grave, como una leucemia aguda.

La cuanti cacin de los componentes qumicos sangu-neos permite detectar aumento de creatinina o la urea, y/o de las globulinas, que se incrementan con frecuencia en el caso del mieloma mltiple.

ConclusinComo se ha descrito, cada caso se debe estudiar tomandoen cuenta el principio bsico de conocer de modo adecuado a

cada paciente desde el punto de vista clnico. Se debe pedir de manera razonada y ordenada cada estudio, desde los ordina-rios hasta los especiales. Recurdese que en muchas ocasiones la anemia slo es una manifestacin de alguna otra enferme-dad, como insu ciencia renal, un tumor, una infeccin crnica, hipotiroidismo, etc., por citar algunos ejemplos.

Los estudios especiales slo deben solicitarse cuando se cuente con cierta seguridad y orientacin. Para citar un ejemplo, sera incorrecto pedir la cuanti cacin de hierro o ferritina srica en un enfermo con anemia macroctica, o bien pedir que se cuanti que la vitamina B12 o los folatos en un paciente con anemia microctica e hipocrmica que presente hemorragia oculta en heces ya demostrada.

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Interpretacinde la biometrahemticaDr. Carlos Almaguer Gaona

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IntroduccinLa biometra hemtica es uno de los estudios que con ms frecuencia se solicitan al laboratorio, tanto en los pacientes ambulatorios como en los hospitalizados; asimismo, es el primer examen al que se enfrenta el clnico en la valoracin diagnstica de un paciente. Aunque se considera como un solo examen de laboratorio, en realidad valora tres estirpes celulares, cada una con funciones diferentes entre s pero que comparten un origen comn en la mdula sea: eritrocitos, leucocitos y plaquetas. En la actualidad, la biometra hemtica consiste en la cuanti cacin de 15 parmetros. La interpre-tacin clnica de los ms importantes se analiza en las guras 4-2 a 4-9.

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