Metabolismo del hemo

Hemo: Anillo TETRApirrolico (4), que tiene un ión Fe2+ unido covalentemente a 4 Nitrógenos (1 de cada grupo pirrólico)

Sintesis del HEMO

1) Succinil CoA + Glicina = Acido aminolevulínico (Ala) (ENZIMA: ALA SINTASA)Primero se forma un intermediario (alfa amino - beta cetoadípico) unido a la enzima, a través de una base de Schiff entre la glicina y el piridoxal fosfato que tiene la enzima. Tiene la actividad enzimática MAS BAJA de toda la sintesis del hemo, por eso es la más regulable.

2) 2 ALA = 1 PBG (Porfobilinógeno) (ENZIMA: ALA-DEHIDRASA o PBG sintasa)Une dos moléculas de ALA. De una de esas, queda "colgando" un residuo PROPIÓNICO, y su N forma el enlace covalente del anillo pirrólico. En cambio, de la otra queda un residuo de ACETATO y su N queda como grupo amino sin unirse a nada. Se liberan dos aguas. El PBG ya tiene forma de un pirrol.

3) 4 PBG = Uroporfirinógeno III (ENZIMA: PORFOBILINÓGENO DEAMINASA o Uroporfirinógeno I sintetasa)Esta enzima está asociada a otra proteína (Uroporfirinógeno III cosintetasa) que hace que se forme Uro III y NO su isómero Uro I. Además, utiliza un cofactor, que es el DIPIRROMETANO, formando por 2 PBG. Eso permite unir los 4 PBG que van a formar al Uro III. Cuando se unen, queda formado un intermediario de 6 PBG que se llama HIDROXI METILBILANO, que se transforma en Uroporfirinógeno III por ciclación, que ya se va pareciendo más al hemo (tiene 4 nucleos pirrólicos, pero sus residuos todavía son unicamente de acetato y propiónico)Importante: Estos 4 pirroles, estan unidos por puentes metileno (osea, sin dobles enlaces), que se forman entre los Carbonos del ALA que tenian unido el grupo amino y originariamente pertenecian a la Glicina. Por eso la enzima se llama deaminasa, porque para poder unirlos entre si, primero tiene que volar a los aminos.

4) URO III = COPROPORFIRINÓGENO III (ENZIMA: Uroporfirinógeno decarboxilasa)Es una reacción de DECARBOXILACIÓN OXIDATIVA. Los grupos acetato se transforman en metilos. Osea, ahora sólo tengo residuos propiónicos y metilos. La reacción ocurre en este sentido D - A - B - C. A medida que le mete los metilos, se van a ir formando intermediarios, que van a ir teniendo cada vez menos grupos acetilos, hasta llegar al COPRO III que no tiene ninguno. Intermediarios: Hepta, hexa, penta (...porfirinógeno) (7, 6 y 5 son la cantidad de residuos P + A que tiene el anillo...)

5) COPROPORFIRINÓGENO III = PROTOPORFIRINÓGENO IX (ENZIMA: Coproporfirinógeno oxidasa)También es una reacción de decarboxilación oxidativa, en la que 2 de los 4 grupos propiónicos, se convierten en grupos vinilo (Los del anillo A y B) En el medio del camino Propiónico --- Vinilo, se forma un intermediario, beta hidroxi propiónico.

6) Protoporfirinógeno IX = PROTOPORFIRINA IX (Enzima: Protoporfirinógeno oxidasa) Se OXIDAN los enlaces metilenos que unian entre si a los anillos pirrólicos, y ahora se forman ahi enlaces METENILOS (osea, con doble enlace, perdieron H, el O2 es el aceptor)

7) Protoporfirina IX = Hemo o Hematina (Enzima: FERROQUELATASA)Incorpora en átomo de Fe en el centro de la P IX... Si está en estado ferroso se forma hemo, si está en estado ferrico, hematina. Se ha propuesto que estas últimas 3 enzimas (pasos 5, 6 y 7) estarian formando un único complejo multienzimático.Si no hay suficiente hierro, la ferroquelatasa mete Zn. Osea, un aumento de protoporfirina IX con Zn, indica ferropenia.

IMPORTANTE: PORFIRINÓGENOS Y PORFIRINASLos porfirinógenos (PG) aparecen a partir del Uroporfirinógeno, que se formaba por 4 PBG.Las porfirinas (PN) aparecen en el anteúltimo paso, antes de ponerle el Fe. PRINCIPAL DIFERENCIA:PG tiene 4 anillos pirrólicos unidos por enlace metileno (osea, sin doble enlace)PN idem, pero con enlace metenilo (con doble enlace)Dato: Estos dobles enlaces, le dan una particularidad especial a las porfirinas, porque cuando vemos como absorbe la luz, observamos que a 400 nm es su máx absorbancia. Si disolvemos una porfirina en un acido fuerte y lo iluminamos en el rango UV, emite fluoresencia.

Regulación de su sintesis

Acciones sobre la ALA-sintasaCuando el hemo está a muy altas concentraciones:Inhiben su actividad enzimática, la transcripción de su gen, su pasaje desde el citosol a la mitocondria.Cuando está a concentraciones más bajas:Inhibe la traducción de su ARNm, su procesamiento y disminuye su vida media y estabilidad.

La 3º enzima de la vía (PBG-deaminasa) también puede ser inhibida por hemo. En cambio sobre la 2º enzima (ALA-dehidrasa) casi no tiene importancia.

Asimismo, cualquier causa por la que baje la cantidad de hemo, me "des-inhibe" a la ALA-sintasa.

Las hormonas esteroideas también me estimulan a la ALA-sintasa

La GLUCOSA inhibe la sintesis del hemo.

Diferencias entre la sintesis del hemo en el hígado y celulas eritroides

En estas últimas celulas la FERROQUELATASA Y LA PBG-D son las enzimas limitantes (en hígado era la ALA-sintasa y después le seguia la PBG-Deaminasa)Además, el hemo en estas celulas regularía su sintesis controlando la cantidad de Fe que entra en la célula. En el higado, en cambio, regula más "la cantidad de enzima trabajando".

PORFIRIASEs cualquier enfermedad en la que esté alterado este camino de síntesis del hemo.

Porfirias agudas

Dentro de este grupo, metemos a las porfirias que se producen por alteracion de cualquier paso ANTES DE LA SINTESIS DE PORFIRINÓGENOS (Recordemos que el primero que aparecía es el Uroporfirinógeno III)Por lo general, se acompañan del siguiente patrón: Muy activa la ALA-sintasa, disminuida la PBG-D y por lo tanto se acumula mucho ALA y PBG que se excretan por orina.

PAI (Porfiria aguda intermitente)Mutado el gen del PBG-D, no funciona la enzima. Se empiezan a agotar el hemo, lo cual activa a la ALA-sintasa, pero la biosintesis está trabada, entonces se acumula mucho PBG y ALA.Tratamiento: Con hematina, para que se baje un poco la actividad de la ALA-sintasa

Coproporfiria hereditariaNo funciona la enzima Coproporfirinógeno III (Su producto es el protoporfirinógeno IX)Entonces se acumula Copro III. Además, pasa lo mismo que en el caso anterior. Se empieza a acabar el hemo y las primeras enzimas sintetizan mucho ALA y PBG. La acumulación de Uro y Copro produce fotosensibilidad.

Porfiria jaspeadaNo funciona la enzima Protoporfirinógeno oxidasa (cuyo producto era Protoporfirina IX). Entonces se acumula el protoporfirinógeno, y por la causa que antes, ALA Y PBG. Las porfirinas acumuladas producen fotosensibilidad.

Porfirias no agudas

Porfiria eritropoyética congénita

El defecto está en la URO-Cosintasa, que era una proteina asociada a la PBG-D y permitia la formacion de Uro III y NO de Uro I. Hay un exceso de Uro I, que no puede terminar formando hemo. Además, por acumulación de ese Uro I se produce fotosensibilidad.

Porfiria cutanea tardíaNo funciona la enzima Uroporfirinógeno decarboxilasa (que pasaba de Uro III a Copro III) Entonces se acumula Uro III y intermediarios, que al pasar a "porfirinas" producen fotosensibilidad.

Protoporfiria eritropoyéticaDeficit en la ferroquelatasa. Se acumula su sustrato, Protoporfirina IX, que se excreta o va al higado y forma cálculos. Por esta razón es que NO hay acumulación de ALA, PBG, etc. También hay fotosensibilidad.

Plumboporfiria (Intoxicación con plomo)El plomo afecta muchas enzimas, ppalmente, la ALA-dehidrasa, PBG-D y ferroquelatasa. Se acumula protoporfirina y se excreta ALA y Coproporfirina.

Catabolismo del hemo

Se produce por la HEMOXIGENASA, oxida al hemo, para lo que necesita de NADPH y O2.El NADPH se oxida a NADP, cediendo su electrón a la cadena del citocromo P450 (no fosforilante) y el O2 se termina reduciendo a agua. El otro átomo de O (reactivo) se mete en el hemo y rompe el enlace entre los anillos A y B, liberando CO. Ahi se forma la BILIVERDINA.

Balance:HEMO + O2 + NADPH = BILIVERDINA + FE3 + CO + NADP

Después la enzima BILIVERDINA REDUCTASA, reduce el doble enlace entre los anillos B y C (central), formando un simple enlace.

Reacción de Van Der BerghSe hace reaccionar los 2 tipos de bilirrubina con ACIDO SULFANÍLICO DIAZOTADO.La conjugada reacciona, porque tiene "muy expuesto" el enlace metileno con el que reacciona el reactivo.La no conjugada no reacciona, porque sus puentes de Hidrógeno "tapan" ese enlace. Sólo reacciona si se le agrega etanol también.

Metabolismo del hierroAbsorción

- Máx en el duodeno- Para poder ser absorbido, el Fe libre tiene que pasar de ferrico a ferroso. Para eso actúa la ferrireductasa duodenal y el pH ácido del estómago. También puede ser absorbido como hemo, y adentro de la célula una hemoxigenasa libera el Fe.- Transportador al enterocito: Transportador de metales divalentes I (DMBT I)- Una vez adentro, se vuelve a oxidar por la FERROXIDASA. Ese Fe3+ puede ser depositado como ferritina o liberado a la sangre unido a la transferrina. Pero para poder pasar a la sangre, tiene que volver a estado ferroso, catalizado por la FERRITINA REDUCTASA y luego, volver a oxidarse en la sangre, porque la transferrina lo transporta en estado ferrico. Esto último es catalizado por la ferroxidasa tipo I (ceruloplasmina), la tipo II y la HEFAESTINA.

¿Cómo regulamos cuanto Fe dejamos pasar a la sangre?Porque los ARNm del DMBT I, la ferritina y el receptor de transferrina tienen IREs (elementos respondientes al hierro) que produce consecuencias diferentes en cada ARNm.Si hay mucho Fe, se aumenta la traducción del de ferritina, y se degrada el de los otros dos. Estos procesos estan mediados no por el Fe directamente, sino a través de unas proteinas llamadas IRP 1 y 2 que estan unidas al mensajero.

Y finalmente se distribuye...

Dato: Cuando hay demasiado Fe, también se empieza a acumular en forma de hemosiderina, cuya acumulación daña los organos y produce HEMOCROMATOSIS.