HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA

Violeta Malo de Molina Zamora

Servicio de Digestivo. HUIGC

Las Palmas de GC, 2 junio 2005

Caso clínico

Bebedor grado tóxicoEx ADVI (ADVP durante 2 meses) hace 15 años

Fumador ocasional de marihuana

No antecedentes médico-quirúrgicos ni consumo de fármacos

Asintomático

Antecedentes personales

Enfermedad actual

♂ 39 años

Caso clínico

Hb 15.9 Hto 46 Plaquetas 209.000Leucos 12.900 VSG 8

GOT 81, GPT 184, GGT 154, hierro 235

Glucosa, Urea, Cr, Na, K, ácido úrico, colesterol, triglicéridos, Bilirrubina

Aporta esta analítica

IgM VHA (-), HBsAg (-), Ac VHC (+)

Caso clínico

¿Qué hacemos?

Estudio de hipertransaminasemia

Caso clínico

Hb 17 Hto 49 Plaquetas 209.000Leucos 12.900 VSG 5Índice de quick 100%

Glucosa 132, Triglicéridos 294, GOT 80, GPT 207, FA 143, GGT 186

Sideremia 216, IST 68%, ferritina >1000

Ceruloplasmina, alfa1 antitripsina, Ac anti LKM, mitocondriales,

ANA, TSH, T3, T4, proteinograma, AFP

Ac VHC (+) genotipo 4c/4d CV 3,5 millones/ml

Hemograma y coagulación

Bioquímica

Serología

Caso clínico

¿Cómo está el hígado?

Hepatopatía por VHC + alteración parámetros hierro

¿Es la sobrecarga de hierro 2ª?

¿Qué hacemos?

Caso clínico

Homocigoto C282Y/C282Y gen HFEEstudio genético

Biopsia hepática

Cirrosis hepática activa con amplia siderosis tanto en células de Kupffer como en hepatocitos,

macrófagos portales y epitelio de conductos biliares

Caso clínico

Cirrosis hepática 2ª a Hemocromatosis hereditaria

e infección por VHC

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA

Antecedentes

1865 Trosseau. 1º caso AP

1889 Von Recklinghausen. “Hemocromatosis”. Trastorno sanguíneo que producía hiperpigmentación en la piel.

1935 Sheldon. Monografía de 311 casos. Defecto congénito metabolismo del hierro

1960 MacDonald Desorden nutricional asociado al alcoholismo

1976 Marcel Simon. HAR 6p en la región HLA-A3

1996 Feder. Gen HFE

Definición

Grupo de trastornos genéticos caracterizados por aumento en la absorción intestinal y depósito de hierro en el organismo

Mayoría: mutación gen HFE80-90% homocigotos paramutación C282Y

Proteína HFE

Causas de sobrecarga de hierro

Hemocromatosis hereditarias

ASOCIADA AL GEN HFE No asociadas al gen HFE

H juvenil (Cromosoma 1q), H asociada receptor transferrina 2 o ferroportina 1, H. africana

Sobrecargas de hierro secundarias

Enfermedades hematológicas

Talasemia mayor, A. sideroblásticas, a.

hemolíticas crónicas, a, aplásicas… Sobrecarga parenteral de hierro: transfusiones de

hemoconcentrados, hierro iv, hemodiálisis, Enfermedades hepáticas crónicas

Hepatitis B y C, enfermedad hepática

alcohólica, EHNA, PCT

Miscelánea Hemocromatosis neonatal, Atransferrinemia, Aceruloplasminemia

Patogenia

Absorción: Normal: 1mg hierro/d HH: 3-6 mg/d 0,5g/año

Proteína HFE

Patogenia

Epidemiología

Enfermedad genética más frecuente en Occidente Portadores 10% Prevalencia de HH: 1/200-400 europeos

caucásicos Europa:

Norte: 80-90% C282Y-C282Y Cuenca mediterránea: 50-70% C282Y-C282Y

España: 16 hospitales. Grupo de la HH de la AEEH

Mayoría asintomáticos 40 – 50 años 10 ♂: 1♀

C282Y H63D %

+/+

-/+

-/-

-/-

-/+

-/-

83,3%

5%

5%

Genotipo gen HFE

Clínica

Afectación orgánica irreversible

Sobrecarga férrica con síntomas incipientes

Sobrecarga férrica leve (2-5 g) y sin síntomas

Predisposición genética

Clínica MAYORÍA:

ASINTOMÁTICOS Síntomas inespecíficos: astenia, artralgias…

Hepática Hepatomegalia, 30 – 50% hipertransaminasemia,

Cirrosis Hepatocarcinoma (x 20-200) Potenciación hepatopatía alcohólica

Endocrino Diabetes mellitus. Célula beta. 40% Hipogonadismo. Pérdida líbido, impotencia, osteopenia Hipotiroidismo

Clínica

Cutánea: (70%) hiperpigmentación

Cardíaca (30%) Miocardiopatía:

Arritmias auriculares y ventriculares Insuficiencia cardíaca

Articular (20-30%) Artropatía de 2ª y 3ª articulación MCF

Clínica

Susceptibilidad a infecciones V. vulnificus L. monocytogenes Y. enterocolitica y pseudotuberculosis

Aumento neoplasias extrahepáticas ?

Diagnóstico

1. Pruebas serológicas

2. Estudio genético

3. Biopsia hepática

4. Flebotomía cuantitativa

5. Pruebas de imagen

Diagnóstico

1. Pruebas serológicas: Índice Saturación Transferrina

Manifestación fenotípica más temprana, +S IST > 45% en ♂ y IST > 40% en ♀ IST > 50%: S: 0.92, E:0.93, VPP 0.86

Ferriteninemia Depósitos de hierro Menos S que IST, No Específica Valores > 300 ηg/ml en ♂ y > 200 ηg/ml en ♀ En HH confirmada, Si > 1000 ηg/ml: fibrosis hepática

Sideremia

AlcoholismoReactante de fase aguda:Hepatitis virales, EHNA,

Neoplasias, artritis reumatoide

Diagnóstico

2. Estudio genético C282Y/C282Y o C282Y/H63D

Confirmación diagnóstica si sobrecarga férrica por ↑ IST o ferritina, tinciones o biopsia hepática

Cribado familiar (único)

Cribado poblacional

Diagnóstico

3. Biopsia hepática Diagnóstico: si test genético negativo y

para exclusión otras causas hepatopatía Pronóstico: Grado fibrosis, cirrosis

Exceso hierro hepático: • Mínimo: ≈ 1,5 g (CHH > 30 μmol/g) • Moderado: 2–5 g (CHH > 100 , ferritina ≈ 500)• Importante > 5 g (CHH > 200, ferritina ≈ 750)

CHH (μmol/g)

• Normal: < 25 μmol/g ó < 1400 μg/g• Si > 71 μmol/g : HH o sobrecarga postransfusional

Diagnóstico

Limitaciones 30-50% homocigotos C282Y no tienen

expresión fenotípica: Solo 85% de homocigotos C282Y y ↑

CHH tienen IHH >1,9 Algunos pacientes con sobrecarga

férrica no por HH pueden tener IHH >1,9

Entre IHH 1,5-1,9: no diferenciar entreHH homo-heterocigota

IHH = CHH (μmol/g) /edad paciente• Si IHH > 1,9 HH homocigota y postransfusionales (10% es <)• Si IHH < 1,5 heterocigotos y hemosiderosis 2ª (OH)

Diagnóstico

Utilidad Cuando test genético no está

disponible Cuando pruebas serológicas son

anormales y el test genético es negativo

Determinar el grado de daño histológico y número flebotomías necesarias.

IHH = CHH (μmol/g) /edad paciente• Si IHH > 1,9 HH homocigota y postransfusionales (10% es <)• Si IHH < 1,5 heterocigotos y hemosiderosis 2ª (OH)

Diagnóstico

4. Flebotomía cuantitativa

Depósitos de hierro: ♀: 750 mg ♂: 1000 mg

1 Flebotomía: 200-250 mg de hierro Si no HH anemia tras 4-5 flebotomías

Sintomático Asintomático Familiares 1º grado

IST en ayunas + ferritina

IST <45% y ferritina Ø

IST >45% y ferritina elevada

PARAR Genotipo

C282Y/C282YC282Y/H63D Heterocigoto C282Y

o no C282Y

< 40 años, ferritina <1000 y GOT/GPTØ

> 40 años Y/O ferritina >1000

o GOT/GPT elevadas

Biopsia hepática para CHHe histopatología

Flebotomía terapeutica

Excluir otras enfermedades hepáticas o hematológicas

± biopsia hepática

+±

1. Enfermedad hepática no explicada con alteración de marcadores hierro séricos2. DM – 2 con

• Hepatomegalia• Hipertransaminasemia• Enfermedad cardíaca• Disfunción sexual precoz

3. Artropatía atípica, cardiopatía o disfunción sexual en ♂ precoces

1. Alteración de marcadores de hierro sérico en analítica rutina2. Hallazgo casual de hipertransaminasemia inexplicada/ atenuación hepática en TC

AASLD, Hepatology 2001; 33:1321

Tratamiento

La deplección hierro ANTES de cirrosis/miocardiopatía o diabetes reduce la morbimortalidad

MEJORA

Malestar y fatigaHiperpigmentación

HipertransaminasemiaDolor abdominal

Requerimientos insulinaDisfunción cardíaca

HepatomegaliaRiesgo 1ª HDA x VE

NO MEJORA

ArtropatíaDiabetes ID

Hipogonadismo/impotenciaCirrosis

Riesgo HCC (30%)

Tratamiento

Flebotomías 500 mL = 200 – 250 mg hierro semanales Determinar Hb antes de cada flebotomía (caída

Hto no > 20% inicial) Determinar ferritina cada 10-12 flebotomías Interrumpir cuando ferritina < 50 ηg/mL. Si ferritina

< 25 ηg/mL: deficiencia de hierro Mantenimiento: ferritina 25 -50 ηg/mL

¿En asintomáticos, a qué edad comenzar?

Tratamiento

Si contraindicación: Anemia, ICC grave hipoproteinemia:

Desferroxiamina 20-40 mg/kg/d en PC sc o im Extraen 10-20 mg/día

Dieta: evitar suplementos vitamina C y alimentos ricos en hierro

Tto de la ICC, cirrosis y/o diabetes Tto de ↓ líbido-cambios sexuales 2º Cirrosis hepática avanzada: THO

Tratamiento

Sobrecargas hierro secundarias

Flebotomías Diseritropoyesis o anemia hemolítica:

desferroxiamina No siempre útil la ferriteninemia en el seguimiento

Pronóstico

Sin tto, la supervivencia 5 años: 18% 10 años: 6%

Si tratamiento antes de cirrosis , diabetes o miocardiopatía

Niederau C, Fischer R, Sonnenberg A. Survival and causes if death in cirrhotic and noncirrhotic patients with primary

hemochromatosis. N Engl J Med. 1985;313:1256-1262.

Caso clínico

Inició flebotomías terapéuticas Inicialmente c/2 semanas c/ mes c/ 3 meses

Informe al médico de familia para cribado familiar.

Caso clínico

Actualmente Impotencia Diabetes mellitus tipo 2 no ID Necrosis avascular de cadera

Pendiente de iniciar IFN pegilado + ribavirina

Hemograma: Hb 16.9, Hto 49%, plaq 230.000, IQ 100%Bqm: glucosa 146, GPT 62, colesterol 312, IST 22%, ferritina 20 Urea, creatinina, iones, Bb, AFP, GOT, FA, GGT, proteinograma

Ecografía abdomen: Hígado de morfología y ecoestructura normal, sin LOES.Vena porta, bazo, páncreas y riñones sin alteraciones.

“Más vale prevenir…”En la hemocromatosis…

GRACIAS