HEMOGLOBINOPATÍASRodrigo Guirao Pérez

Definición

Son alteraciones cualitativas o cuantitativas de la globina, secundarias a mutaciones genéticas, cuya consecuencia puede ser una modificación estructural (hemoglobinopatías estructurales) o

una disminución de la síntesis de una cadena globínica estructuralmente normal (talasemias).

Constituyen el grupo de trastornos genéticos más

frecuentes en todo el mundo.

HEMOGLOBINOPATÍAS Son defectos de la hemoglobina que, en su gran mayoría, se

transmiten con la herencia :

Hemoglobinopatías congénitas

Existen también un grupo reducido que pueden aparecer en el curso de ciertas enfermedades:

Hemoglobinopatías

adquiridas.

Hemoglobinopatías congénitas

Se deben a mutaciones en los genes que codifican la síntesis de cadenas de globina, y su consecuencia puede ser:

1. Síntesis de una hemoglobina anómala, estructuralmente diferente a la hemoglobina normal:

Hemoglobinopatías estructurales

2. Disminución de la síntesis de hemoglobina normal.

Talasemias

3. Ambos defectos simultáneamente.

Hemoglobinopatías talasémicas

4. Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal.

PHHF

Prevalencia y distribución geográfica

Es del 7 % en la

población mundial.

Las variantes de la hemoglobina,

particularmente las que se acompañan de

trastornos clínicos y las talasemias, son

habituales.

En el continente africano, y en

varios países del Caribe y de Centro y Sudamérica, hay regiones con una prevalencia muy

alta de hemoglobina S

En México, se han descubierto algunos sitios con alta prevalencia de portadores de hemoglobina S y de talasemia beta. También se han descubierto 3 nuevas variantes de la molécula: Las hemoglobinas México, Chiapas y Colima.

La HbS y la HbC afectan a la raza blanca

y su incidencia es variable endiferentes regiones del área

mediterránea como, porejemplo, Grecia, Chipre, surde Italia, Sicilia, España y

Portugal

La HbS presenta unaincidencia de entre un 40% y 50% en algunas regiones de África, el

25% en Turquía,Arabia Saudí, Israel y

sur de la India, y el 32% en algunas zonas muy

restringidas delsur de Europa (Sicilia,

Chipre, Grecia).

En las hemoglobinopatías estructurales, las mutaciones del gen beta son más frecuentes que las del gen alfa, y ambos genes son

alelos entre si, por lo que;

Pueden compartir dos mutaciones diferentes:

Doble heterocigoto

O dos mutaciones idénticas:

Homocigoto

Cuando solo uno de los alelos presenta la mutación:

Estado heterocigoto

La transmisión hereditaria de las hemoglobinopatías es, en general, autosómica codominante, lo que significa que un individuo

heterocigoto expresa tanto la hemoglobina normal como la mutada.

50% HIJOSSONPORTADORES

50% HIJOSSON PORTADORES,

25 SANOS Y25 ENFERMOS

I. HEMOGLOBINOPATÍAS ESTRUCTURALES

Obedecen a una alteración en la secuencia de los aminoácidos de una de sus cadenas globínicas (estructura primaria) cuya consecuencia puede ser una alteración de las propiedades moleculares (físicas o químicas).

En su gran mayoría, este cambio estructural carece de repercusión clínica (sufijo patía).

De las que presentan expresividad clínica, el denominador común es la anemia hemolítica.

Se conocen alrededor de 1.000 hemoglobinopatías diferentes, que en realidad, representan solo entre el 10-

15% de las teóricamente posibles.

Las 4 principales debido a su frecuencia e importancia clínica son:

HbS, HbC, HbE, HbD Punjab

La hemoglobina estructural de mayor importancia clínica sin duda es la

HbS, ya que supone un grave problema de salud pública en muchos

países.

El mecanismo genético de las hemoglobinopatías estructurales puede ser de 4 tipos:

Las mutaciones pueden afectar a cualquiera de las

cadenas de globina; cadena

alfa, cadena beta, gamma o delta.

A) Sustitución de un aminoácido

por otro en algún sitio de la

cadena polipeptídica.

HbS o HbC

B) Deleción de un fragmento de la secuencia de

aminoácidos. Hb Gun Hill

C) Alargamiento de la cadena

polipeptídica.

D) Fusiones de cadenas. Hb

Lepore

Nomenclatura de las Hb anormales

A las variantes de la hemoglobina se les identifica por:

1. Un nombre propio

2. Una designación científica

Nombre propio

Cuando se efectuaron las primeras investigaciones, se les asignaba el nombre de alguna letra del alfabeto, reservando la letra A para la Hb adulta, la letra F para la Hb fetal y la S para la Hb de la anemia de hematíes falciformes, aludiendo a la primera letra del nombre en inglés: Sickle cell anemia.

Esta nomenclatura funcionó hasta 1956 ya que se advirtió de que muy pronto serían insuficientes las letras del abecedario y decidieron suspender hasta la letra J.

Desde entonces, las nuevas variantes de la hemoglobina

pueden designarse por medio de:

a) La familia en donde se descubrió la anomalía.

b) Pueblo, ciudad, estado, país del caso índice.

c) El hospital o centro médico en donde se realizó el descubrimiento.

d) El nombre de alguna montaña, río, bahía,

estuario u otro sitio a veces relacionado

con el lugar de residencia del caso índice.

(Chesapeake)

Designación científica

Se basa en 4 características.

1. La cadena polipeptídica afectada.

2. Sitio de la cadena donde ocurrió la sustitución del aminoácido (s).

3. El número del segmento de la hélice involucrada.

4. Tipo de mutación observada

Hb S : Beta 6 (A3) Glu Val

Que puede interpretarse como una variante de la cadena beta que afecta al aminoácido número 6, ubicado en la tercera porción

del segmento helicoidal A. Esta variante está causada por la sustitución del aminoácido normal en ese sitio (ácido glutámico)

por valina.

Clasificación de las hemoglobinopatías estructurales

La repercusión de una mutación estructural sobre las propiedades fisicoquímicas y funcionales de la Hb depende del tipo de aminoácido mutado y de su localización en la cadena globínica.

Según ello, las hemoglobinopatías estructurales pueden clasificarse en 5 grandes grupos según sea el efecto de la mutación:

1. Hemoglobinopatías con alteración de su carga superficial.

2. Hemoglobinopatías inestables.

3. Hemoglobinopatías con afinidad alterada por el oxígeno.

4. Metahemoglobinemias

5. Hemoglobinopatías talasémicas.

1. HEMOGLOBINOPATÍAS CON ALTERACIÓN DE SU CARGA SUPERFICIAL

Constituyen las hemoglobinopatías estructurales más frecuentes y las

que más fácilmente pueden detectarse en la práctica clínica.

Las mutaciones se hallan próximas a la

superficie de la hemoglobina

(superficiales) y la mayoría de las veces se acompañan de una

alteración de su carga eléctrica.

Es por eso que pueden identificarse fácilmente mediante

electroforesis, diferenciándose de

las Hba (normal) por su diferente movilidad.

Algunas de ellas producen un

descenso de la solubilidad de la

hemoglobina, con formación de estructuras

interaeritrocitarias paracristalinas.

Su manifestación clínica más característica es la:

ANEMIA HEMOLÍTICA

Destacan como de mayor interés clínico la:

HbS y HbC

A) HEMOGLOBINOPATÍA S (HbS)

Este tema será expuesto ampliamente por mi compañera Estivalis López Selvas.

B) HEMOGLOBINA C

Es en frecuencia la segunda hemoglobinopatía después de la HbS.

Se caracteriza por la sustitución del ácido glutámico de la posición 6 de

la cadena beta por lisina.

Prácticamente es exclusiva de la raza negra que se localiza

preferentemente en la región centro occidental del continente africano.

Su presencia en individuos de raza blanca es infrecuente y debido a su falta de expresividad clínica, suele

pasar desapercibida.

Va acompañada de una alteración de la carga eléctrica superficial del eritrocito y de una disminución de la

solubilidad, por lo que la hemoglobina tiende a cristalizarse.

El estado homocigoto se caracteriza por:

Una ligera anemia hemolítica

crónica con esplenomegalia

La vida media del eritrocito esta disminuida y en la circulación se forman microesferocitos.

El estado heterocigoto no produce trastorno alguno.

2. HEMOGLOBINOPATÍAS INESTABLES

Se caracterizan por tener reducida su solubilidad y por su tendencia a precipitar, formando cuerpos de inclusión intraeritrocitarios, conocidos como cuerpos de Heinz-Ehrlich, que por su rigidez son incapaces de atravesar la microcirculación esplénica.

Los eritrocitos afectados pierden su membrana y eventualmente son atrapados y destruidos en el bazo.

Se han descrito más de

150 hemoglobinas inestables

diferentes

Tipos de mutaciones que pueden ser causa de inestabilidad de la hemoglobina

Mutación Consecuencia Ejemplo

1. Mutaciones en la cavidad del hemo

Pérdida del grupo hemo Hb HammersmithHb Koln

2. Sustitución de residuos internos con diferente grado

de polaridad

Alteración estructural Hb BristolHb Volga

3. Mutaciones de la hélice alfa

Alteración conformacional

Hb DuarteHb Madrid

4. Alteraciones en las zonas de contacto alfa-1 beta-1

Disociación de las cadenas de globina

Hb PhillyHb Tacoma

FisiopatologíaLos cuerpos de Heinz, junto con las alteraciones morfológicas que producen, disminuyen la deformabilidad eritrocitaria y constituyen la principal causa de hemólisis.

El bazo tiende a eliminarlos mediante un proceso llamado pitting, que cuando los cuerpos de inclusión son muy numerosos o muy grandes, producen una lesión irreversible en la membrana eritrocitaria

Eliminándose así, rápidamente los eritrocitos de la circulación.

Cuadro clínico

La intensidad de los síntomas depende de la variedad y oscila entre ausentes, leves, moderados y graves.

Las formas graves se inician en la infancia.

Los sujetos con síntomas moderados presentan:

Esplenomegalia

Episodios de ictericia

Hemólisis

Algunas variantes se identifican después de una crisis hemolítica, a menudo consecutiva a:

Proceso infeccioso

Administración de un medicamento antioxidante

Por ello, estas hemoglobinopatías constituyen una de las causas de las llamadas: Anemias hemolíticas medicamentosas.

Diagnóstico Se heredan en forma autosómica dominante. La inestabilidad de la molécula de hemoglobina se puede

demostrar en el laboratorio con:

1. Prueba de precipitación con isopropanol

2. Prueba de desnaturalización con calor

3. Observando cuerpos de Heinz en los extendidos de sangre.

Tratamiento

La mayoría de los individuos afectados no requieren tratamiento.

Debe evitarse en lo posible el contacto con medicamentos oxidantes.

En caso de anemia hemolítica intensa, está indicada la esplenectomía, con lo que puede conseguirse una mejoría del cuadro clínico en aproximadamente el 50% de los casos.

3) HEMOGLOBINOPATÍAS CON ALTERACIÓN DE LA AFINIDAD POR EL OXÍGENO

Sustitución de un aminoácido en el punto de contacto entre las cadenas alfa y beta, lugares críticos para el cambio conformacional, imprescindible para la fijación reversible del oxígeno molecular y el mantenimiento del equilibrio oxi-hb y desoxi-hb.

De acuerdo con la naturaleza de la mutación pueden observarse aumentos o disminuciones de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno.

Se heredan con carácter autosómico dominante, siendo la forma homocigota, al igual que otras hemoglobinopatías estructurales, incompatibles con la vida.

a) Aumento de afinidad al oxígenoSe observa en algunas variantes de la hemoglobina, como en la Gun Hill. La

curva de disociación de la oxihemoglobina se observa desviada a

la izquierda.

Cuando la liberación de oxígeno a los tejidos está disminuida, la reducción de la presión parcial de oxígeno origina aumento de la producción de eritropoyetina y, como

consecuencia, POLIGLOBULIA

Estos pacientes suelen tener una vida normal y no requieren tratamiento, pero conviene identificarlos para evitar el tratamiento innecesario de su eritrocitosis o

el establecimiento de diagnósticos erróneos como los de padecimientos mieloproliferativos o eritroctosis secundarias.

b) Hb con afinidad disminuida para el oxígeno

Son mucho menos frecuentes, y suelen asociarse a anemia y

cianosis.

La curva de disociación de la oxihemoglobina está

desviada a la derecha.

La cianosis se debe al exceso de hemoglobina desoxigenada

presente en los territorios capilares de la piel y mucosas.

Tratamiento

El carácter benigno de estas hemoglobinopatías conlleva el que, en la gran mayoría de casos, no sea necesario ningún tipo de tratamiento.

Éste solo debe plantearse cuando la intensa poliglobulia se asocia con un síndrome de hiperviscocidad, en cuyo caso será necesario recurrir a la extracción de sangre y a la hidratación.

4) METAHEMOGLOBINEMIAS

Estas hemoglobinas se caracterizan por la presencia del hierro del hemo en estado férrico (Fe+++) en vez de estar en estado ferroso (Fe++).

Son mutaciones que se caracterizan casi siempre por una sustitución del aminoácido histidina, situado en la cavidad del hemo, por la tirosina.

La tirosina al poseer una carga negativa y al estar unida al hierro estabiliza su forma oxidada e impide la unión reversible al oxígeno.

Debido a ello, la cadena afectada por la mutación pierde su capacidad funcional y la hemoglobina se comporta como metahemoglobina, de ahí el nombre de hemoglobinas M.

5) HEMOGLOBINOPATÍAS TALASÉMICAS

La mutación responsable del cambio estructural produce también una disminución de la síntesis de la cadena de globina por lo que junto a la posible alteración debida a la mutación estructural, coexiste un síndrome talasémico que a veces constituye la manifestación clínica principal.

Un ejemplo característico de esta hemoglobinopatía es la HbE

II. TALASEMIAS Bajo el nombre de “talasemia” se incluyen un grupo muy heterogéneo

de alteraciones congénitas cuya característica común es un defecto en la síntesis de una o varias cadenas de globina normales.

Se distinguen con el nombre de la cadena o cadenas de globina cuya síntesis está reducida, de acuerdo con esto hay: talasemia alfa, beta, delta, gamma.

Contrastan con las hemoglobinopatías estructurales ya que estas son resultado del defecto estructural heredado en una de las cadenas de globina que produce hemoglobina con características físicas o funcionales anormales.

Frecuencia

Constituyen el trastorno genético de observación más frecuente ya que el 3% de la población mundial es portadora de los genes de la talasemia beta.

Estos son particularmente prevalentes en los habitantes de Italia y Grecia.

En África, Medio Oriente, India, Burma y el sudeste de Asia, la frecuencia también es elevada.

Frecuencia La beta talasemia no es infrecuente en México. En el caso

de las personas con eritrocitos microcíticos o hipocrómicos, con o sin anemia, es aconsejable:

1) Investigar primero deficiencia de hierro.

2) En caso de excluir esta deficiencia, investigar beta talasemia.

Un estudio efectuado en mestizos mexicanos demostró que la deficiencia de hierro es 11.5 más frecuente que la beta talasemia, y que esta última es 1.3 más frecuente que las anemias macrocíticas megaloblásticas.

ALFA TALASEMIA

Son cuatro los genes que controlan la producción de la globina alfa y la cantidad de genes faltantes o anormales determina

la severidad de la enfermedad.

El principal mecanismo por el que se producen las alfa talasemias es la deleción

o pérdida total de un gen.

Las diversas formas clínicas de talasemia alfa son comunes en los países del sudeste de Asia, en

China y Filipinas. En menor proporción se encuentra en afroamericanos y en habitantes de la costa del

Mediterráneo

Perdida de un solo gen alfa: PORTADOR SILENCIOSO

En este caso no existe manifestación clínica. El cuadro hematológico es normal o con algunos cambios leves

como una disminución del volumen globular medio (microcitosis), y de la concentración media de hemoglobina (hipocromía)

El diagnóstico definitivo sólo se puede establecer analizando el ADN.

Perdida de dos genes alfa:

TALASEMIA ALFA MENOR O RASGO TALASÉMICO

Los hallazgos hematológicos antes descritos se acentúan. Los eritrocitos son ligeramente microcíticos e hipocrómicos y la cifra

de Hb es normal baja o ligeramente inferior a los valores de referencia.

Se observa poiquilocitosis. Diagnóstico de certeza se realiza mediante análisis de ADN.

Perdida de tres genes alfa:

Constituye la denominada Enfermedad de Hb H.

Resulta de un estado doble heterocigoto producido por una deleción que remueve ambos genes de α-globina en uno de los cromosoma 16 y de una deleción en uno de los genes de α-globina en el otro cromosoma 16, resultando en una condición tipo (--/-α).

El exceso de cadenas β de globina

precipita y forma una hemoglobina

anormal característica:

La hemoglobina H (Hb H),

un tetrámero de β globina (β4).

Signos y síntomas

El recién nacido en apariencia es normal, pero al final del primer año de edad presenta esplenomegalia y anemia.

Esta anemia es también microcítica e hipocrómica, con cifras de Hb entre 9 y 12 g sobre dL.

Hay reticulocitosis El desarrollo corporal de estos enfermos habitualmente es normal y el

pronóstico es bueno.

Durante las crisis hemolíticas, que se desarrollan durante o después de infecciones agudas con fiebres altas, la hemoglobina puede llegar a disminuir significativamente y los pacientes pueden desarrollar shock y fallo renal.

Aún cuando la esplenectomía eleva la hemoglobina significativamente, no se recomienda porque la mayoría de los pacientes tienen un nivel aceptable de hemoglobina mientras se encuentren compensados.

Perdida de cuatro genes alfa:

HIDROPESÍA FETAL

Es la denominada talasemia grave o mayor en la cual se produce la muerte del feto durante la gestación o en el periodo que sigue al parto.

De manera casi exclusiva se encuentra en el sureste de Asia y algunas islas del Mediterráneo.

Esta enfermedad es incompatible con la vida del individuo.

Como la síntesis de la cadena alfa falla, la HbA y la HbF disminuyen y en su lugar aumentan la Hb de Bart (cuatro cadenas gamma), que tiene una extraordinaria afinidad por el O2, y casi no lo suministra a los tejidos, causando asfixia y muerte.

GRADO MANIFESTACIONES

Perdida de 1 gen a Paciente sano. No presentaManifestaciones clínicas ni anemia.

Perdida de 2 genes a(Talasemia menor)

El paciente puede presentar una ligera anemia.

Perdida de 3 genes a(Enfermedad deHemoglobina H)

El paciente presenta anemia con glóbulos rojos de menor tamaño.

Perdida de 4 genes a(Talasemia mayor o

grave)

Produce la muerte del feto durante la gestación o después del parto.

BETA TALASEMIA Este tema será expuesto ampliamente por mi compañero

Miguel Marroquín

Bibliografía

Sans-Sabrafen J. HEMATOLOGIA CLINICA. 889 pags. 5 ª ed. 2006. Hematología

Ruiz Argüelles G. J, Fundamentos de Hematología. 2da Edición. Editorial Medica Panamericana. México 1998.

Cuellar A. H. Fundamentos de Medicina – Hematología. 5ta Edición. Editorial corporación para investigaciones biológicas. Medellín, Colombia 1998.