Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes

Jacques Bernuau

Hôpital Beaujon, Clichy

Virus non ou peu hépatotropes : quels virus ?

• non - A

• non - B ( non - D)

• non - C

• non - E

Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes

• physiopathologie

• herpes virus

• virus non herpétiques

Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie Ia

• virus très cytopathogènes

Herpesvirus (très) cytopathogènes et maladies hépatiques aiguës

virus tropisme

hépatocytaire

lésions

hépatiques

IHA

HSV1 +++ nécrose H +++

HSV2 +++ nécrose H +++

VZV

Adenovirus

+ / ++

+ / ++

nécrose H

nécrose H

+(+)

+

Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie II

• virus faiblement cytopathogènes

• infection infra-clinique très fréquente

• manifestations cliniques initiales non spécifiques (+++ fièvre)

• manifestations hépatiques inconstantes, le plus souvent infra-cliniques

• exceptionnellement, hépatite aiguë sévère, voire insuffisance hépatique aiguë

Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope et faiblement cytopathogène :

physiopathologie III

Question : comment une hépatite aiguë sévère ou une insuffisance hépatique aiguë peut-elle se développer au cours d’une infection par un virus peu ou pas hépatotrope et faiblement cytopathogène ?

Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie IV

cofacteurs d’agression hépatique aiguë

. effet cytopathogène par de la multiplication virale (immunosuppresseurs, autres ??) (HSV, VZV, adenovirus)

. syndrome d’activation des macrophages.

. ischémie hépatique par envahissement sinusoïdal par des cellules malignes viro-induites(lymphomes EBV induits)

. hépatotoxicité des médicaments (contemporains)

Rôles possibles des médicaments dans les hépatites aiguës dues à un virus non ou peu

hépatotrope : physiopathologie V

. aspirine, AINS inhibition mitochondriale (Σ Reye)

. immunosuppresseurs augmentation de la multiplication virale

. paracétamol *, AINS, hépatocytoxicité +++ herbes médicinales

* même à doses normales, mais prolongées (> 5-7 jours) , et surtout chez les consommateurs chroniques d’alcool

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Watkins, P. B. et al. JAMA 2006; 296: 87-93.

Serum Alanine Transferase vs Time on Study

Hospitalizedpatients, no viralinfection (A, B, C)

4g paracetamol per os , daily, up to 14 days

Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes

• physiopathologie

• herpes virus

• virus non herpétiques

Herpesvirus : classification et tropisme cellulaire

virus Cellules épithéliales lymphocytes

• Herpes simplex HSV1 +++ non HSV2 +++ non VZV +++ non

• CMV + +++

• herpes virus humains HHV6 + T CD4 HHV7 ? T CD4 HHV8 ? B

• EBV +++ (ORL) B

Herpesvirus et maladies hépatiques

virus tropisme hépatique lésions hép. IHA

HSV1 +++ nécrose H ++

HSV2 +++ nécrose H ++

VZV + / ++ nécrose H +

CMV + inflammation ?

HHV6 + nécrose H +

HHV7 ? ? ?

HHV8 ? ? ?

EBV - inflammation ±

Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2

• rarissime (par rapport à VHA et VHB) , mais curable

• maladie due à l’effet cytopathogène viral, donc sensible au traitement antiviral

• malades objectivement immunodéprimés ou « normaux » !! femmes enceintes

• primo-infection ou réactivation

• mauvais pronostic si IHA

Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2

• symptômes:

terrain : immunodéprimé (chimiothérapie, corticoïdes..), femme enceinte, nouveau-né, sujet en apparence normal

fièvre > 38°5 C (malgré antipyrétiques) (90%)

transaminases > 50 N, bilirubine < 100 µmol/L

leucopénie inconstante

éruption vésiculeuse très inconstante

Diagnostic la suspicion clinique * suffit pour traiter

sérologies : non (peu) contributives

isolement viral (sang, foie) : PCR

histologie hépatique nécrose hépatocytaire focale non systématisée

noyau globuleux, inclusions

infiltration inflammatoire variable (+++ modérée ou absente si nécrose étendue)

* surtout si contexte herpétique ( partenaire, enfant )

Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2

• Si hépatite herpétique suspectée acyclovir IV en urgence

• diagnostic différentiel : hépatite A• si diagnostic écarté , arrêt de l’acyclovir• si diagnostic confirmé

efficacité possible: guérison sans séquelles mortalité élevée (50%) si forme sévère

– insuffisance hépatique– terrain

transplantation urgente : rarissime (et mauvais résultats)

Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2

Hépatite aiguë due à VZV I

• chez l’adulte, rarissime (par rapport à VHA et VHB) , mais curable

• maladie due à l’effet cytopathogène viral, donc sensible au traitement antiviral

• même raisonnement que pour HSV

• absence possible de toute éruption +++++

• mauvais pronostic si IHA

Hépatite aiguë due à VZV II

• diagnostic précoce +++

- contexte contaminant (enfant malade)

- fièvre > 38°5 C + douleur épigastrique sans cause

• consommation fréquente de paracétamol

• hôpital (vite) , acyclovir IV

• Beaujon (en 10 ans) : 5 cas, 2 DC

Hépatites à CMV: immunocompétents

Fièvre > 95 %

Myalgies 30-50 %

Adénopathies 70 %

Pharyngite 30 %

Éruption cutanée 20 %

Splénomégalie 30 %

Hépatomégalie 15-20 %

Ictère < 5 %

Formes asymptomatiques > 95%

Hépatites à CMV: immunocompétents

Prévalence > 95%

Aminotranférases > N 90%

Phosphatases alc. > N 60%

Gamma GT > N 75%

Bilirubine 15%

Prothrombine < 1%

Hépatites à CMV: immunocompétents

• infiltrats mononucléés +++

• granulomes ++

• lésions hépatocytaires

– nécrose +

– inclusions virales ±

• lésions des cellules biliaires +

Lésions hépatiques

Hépatites à CMV : diagnostics

• Infection active

PCR

• Hépatite à CMV

histologie hépatique non indispensable

immunohistochimie ±

• prévalence élevée : 30-70%

• 3 problèmes particuliers1. réplication asymptomatique

2. diagnostic des lésions tissulaires

3. prévention chez les séronégatifs

Hépatites à CMV : immunodéprimés (sujets allogreffés)

1. virémies asymptomatiques2. fièvre, anomalies des tests hépatiques3. date de survenue

• > 10 jours

4. facteurs de risque• donneur CMV + / receveur CMV –• sérum anti-lymphocytaire

5. association à un rejet chronique (possible cofacteur)

6. prévention : valaciclovir / ganciclovir7. traitement curatif : ganciclovir

Hépatites à CMV: immunodéprimés

Hépatite à EBV: manifestations

maladie Âge moyen

Nécrose hépatocytaire

Diagnostic

MNI aiguë bénigne

12-25 discrète EBNA +

MNI fatale 10 étendue (50%)

cause du DC (40%)

EBNA +

PCR sérum et foie

Markin RS, Liver 1994

Foie et EBV : syndromes lymphoprolifératifs (SLP) liés à EBV

maladie nécrose hépatique

génome

EBV

SLP lié à l’X oui

(DC 50%)

+

SLP post -transplantation

rare +

lymphome malin non hodgkinien

possible * +

* infiltration massive du foie par des lymphocytes, ischémie

Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes

• physiopathologie

• herpes virus

• virus non herpétiques

Virus non herpétiques à ADN

• Adénovirus hépatite clinique exceptionnelle

enfants après greffe de moëlle

IHA rarissime (ribavirine ?)

• Parvovirus B19 pas de multiplication intra-hépatocytaire

hépatite clinique et IHA exceptionnelles

anémie aplastique possible

Hépatites fulminantes et parvovirus B19

manifestations Parvo B19

(n=4)

VHA

(n=9)

Autres

(n=9)

âge moyen (mois) 22 41 17

ictère 0 7/9 6/9

encéphalopathie 3/4 9/9 9/9

ALAT 7170 1531 1074

bilirubine (µmol/L) 54 461 372

survie / décès

. sans TH 4 / 0 * 1 / 3 1 / 4

. après TH - 5 / 0 4 / 0

?fièvre-paracétamol 4 - ?? 9 - ?? 9 - ??

Sokal et al: Lancet 1998 * tous listés pour TH urgente

Virus non herpétiques à ARNvirus Nécrose

hépatocytaireIHA

• coxsackie ? exceptionnelle

• paramyxovirus oui H. cellules géantes ?

• flavivirus - fièvre jaune

- dengue• alphavirus - chikungunya

oui

peu (seul)

pas/peu (seul)

oui

non *

exceptionnelle

* défaillance multiviscérale souvent associée

Hépatites aiguës associées aux infections par Arbovirus (ARN) Ia

• Dengue ( flavivirus ) maladie du voyageur

traitement recommandé (OMS) : paracétamol

cause fréquente d’IHA (Asie, Antilles) (NAC)

Acute severe hepatitis and IgM + antibody to dengue fever virus

28 year woman, 6 days after returning from India ; fever

(40° C) and headaches ; paracetamol, 3 g daily, 4 days

on admission, serum ALT > 100xN , factor V 50%, no clinical encephalopathy ; IgM anti-dengue virus +

IV N-acetylcysteine recovery

Factors associated with increased serum alanine aminotransferase levels during the

French Guiana Dengue Epidemic of 2005-06

Dumortier C, Djossou F, Bernuau J, Flahault A, Leport C

Infect Dis Clin Pract 2010; 18: 411-45

Infect Dis Clin Pract 2010; 18: 411-45

. 162 malades hospitalisés

. Dengue, IgM +

. 99 adultes ; 64 avec ALAT > 2N- cofacteurs : paracétamol > 5 jrs, alcool

. 63 enfants * ; 24 avec ALAT > 2N- cofacteurs : surdoage en paracétamol

* un enfant décédé

Hépatites aiguës associées aux infections par Arbovirus (ARN) Ib

• Dengue

• Chikungunya (alphavirus)

• Fièvre jaune (vaccination préventive)) jungle, mais aussi banlieues (Asie, Amér. Sud)

paracétamol (et alcool …)

IHA et Insuffisance rénale aiguë

Chikungunya virus epidemic in Saint Benoit, La Réunion Island : an epidemiologic study of a

cluster of acute liver diseases

J. Bernuau 1, W. Rakotoarivonina 2, M. Weber 2, Y. Jacques-Antoine 2, M. Lemarinel 2, F. Binois 3,

S. Massoulier 4, Asselah T 1, A. Abergel 4

1. Liver Unit, Hopital Beaujon, Clichy, France 2. Saint Benoit Clinic, Saint Benoit, La Réunion, France

3. CH, Saint Benoit, La Réunion, France4. Hepatogatroenterology, Clermont- Ferrand, France

In : Liver International, 2006 (abstract)

Taux élevés de

. alcoolisme

. diabète

. obésité

. HTA

800 000habitants

The Saint Benoit study : patients with s-AT > 20 N (Jan. – Feb. 2006) I

• mean age, 60 ; males (13 / 24) 54 %• CHIK infection (13/16) 76 % • recent ingestion of paracetamol 70 %

(therapeutic doses prior to admission

for several days, overdose in few )• chronic alcohol drinkers 41 % • chronic cardiovascular disease 41 %

The Saint Benoit study : acute hepatic failure and deaths (Jan. – Feb. 2006) II

• 6/24 (clinical encephalopathy, 25 % s-AT > 4 000 U/L, Pro. Ratio < 40%)

• shock , 5/6 21 %• fatality rate , 11/24 46 %• fatal acute hepatic failure, 4/6 * 66 %• fatalities with Chik infection, 3/10 33 %

* cirrhosis, 1 / 6

Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes

Conclusion I

Toute maladie virale aiguë initialement fébrile, est « traitée » par hydratation (parfois insuffisante) et antipyrétique, avant tout le paracétamol.

Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes

Conclusion II

Quand une hépatite aiguë sévère, voire une insuffisance hépatique aiguë avec encéphalopathie clinique, complique une infection par un virus non ou peu hépatotrope, la responsabilité du paracétamol doit toujours être envisagée et conduire à l’administration , par voie IV, de N-acétylcystéïne .

Hépatites fulminantes de cause

indéterminée : rôle des herpesvirus* Présence de génome viral dans le foie

HF non A-non E

(n = 50)

Transplantés

HSV1 0 0

HSV2 0 0

VZV 0 0

CMV 6% 13%

HHV6 0 0

EBV 4% 10%

* Mason et al. Hepatology 1996; 24: 1361-65