HEPATITIS C UNIDAD CENTINELA HEPATITIS DRA. SUSANA CEBALLOS HOSPITAL SAN ROQUE.
Hepatitis C en Niños Dra Adriana Afazani “12º Reunión Anual Unidades Centinela Para Hepatitis...
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Hepatitis C en Niños
Dra Adriana Afazani
“12º Reunión Anual Unidades CentinelaPara Hepatitis Virales”
Buenos AiresNov.2003
HEPATITIS C EN PEDIATRIACaracteristicas de la infección
Enfermedad leve o asintomática Remisión espontánea en <10% Leve alteración de la ALT Baja carga viral* Fibrosis ↑con tiempo evolución Cirrosis poco frecuente
*Fluctuaciones de la viremia
Factores de riesgo ≠ de los adultos
Transmisión perinatal
Historia Natural
Presencia de severa fibrosis/cirrosis
Tratamiento óptimo NO bien definido
En pediatría
Historia NaturalModo adquisición del virusComplicaciones
HEPATITIS C EN NIÑOSEpidemiología
Prevalencia global = 3% (0,1 – 5%)En Pediatría = 0,2 – 0,4 % (CDC)(r: 0 – 14,5)
< 12 años >12 años
Seroprevalencia – fuente infecciónVertical = 5% Transfundidos =10/20% - 50/95%Sin factores riesgo=0% - 14,5%Contactos fliar adulto= 0% - 6,5% niños = 2,2% - 3,7%
Hepatitis C – Transmisión vertical
Factores de riesgo
Hitoshi 2001
Grado ViremiaAlta 8 / 46 (> 10⁶ copias / ml) Baja 0 / 27 (< 10⁶ copias / ml)
p= 0,019n= 73
Infección vertical = Persistencia anti HCV >18 meses y/oRNA–HCV PCR (+) repetida por lo menos x 2 separadas3 - 4 meses en niños >2 meses de edad
Coinfección HIV 14% ( 9% - 100%)
Riesgo global 5 %HCV(+) = 5% - 10%RNA-HCV(+)= 9% -50%
Italia 5,6%Japón 6,9%Otros 3,1%
DEV (si / n o)8,6% / 3,4%
Hepatitis C – Transmisión verticalFactores relacionados
Genotipo
Enfermedad activa
Procedimientosinvasivos
PartoVaginal =4,3%
Cesárea = 3,0%Yeung 2001,Hepatology
Complicaciones Parto
REM >6hsHealy 2001
Viremia10⁵ - 10⁶ copias/ml
Madre RNA HCV ⊕HIV ⊖ = 6,2%
HIV ⊕ = 15,8% Dore,BNJ 1997
Transmisión vertical
PartoVaginal = 4,3%Cesárea = 3,0%
AlimentaciónPecho - Fórmula similares
RNA HCV PCRen leche materna
KumarJHepatol’98
Yeung et al.Hepatology 2001
HEPATITIS C EN NIÑOS
Infección HCV Vertical
020406080
100120
Transaminasasn= 90
TovoJID 2000 Hallazgos clínicos
n= 104VIREMIA
Persistente Intermitente No detectableNº niños 54 44 6Edad (meses) 49,5 45,8 62,7ALT 43 / 49(88%) 32 / 38(84%) 1/3 (33%)HIV materno 29 / 49(59%) 26 / 44(59%) 4/5 (80%)Viremia materna 17 / 23(74%) 25 /32(78%) 3/3(100%)
77.1
45.5
31.9
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
> 2 años
TG
P U
I/ m
l
Persistente Intermitente no detectable
Transmisión madre - hijo
Viremia transitoria sin infección
Infección aguda ↑ALT - RNA HCV ⊕
⋎ resolución espontánea precóz⋎ resolución espontánea tardía⋎ enfermedad hepática progresiva
Evolución viremia
HEPATITIS C EN NIÑOS
HEPATITIS C EN NIÑOS
Transmisión Madre Hijo - EvoluciónResti, Jara et alJMedVirol 2003
1990 – 1999n = 705 centros
europeos
Seguimiento = >24 meses62 / 70
Cronicidad 81%RNA HCV ⊕ ALT =N 10%
ALT = ↑ 71%Asintomática
11 niños biopsia = leve
ViremiaPCR HCV ⊖ 13 / 62
ALT = normal(< 30 meses)
ALT ↑= 93% (1er año)
anti -HCV⊕62 niños
HEPATITIS C EN NIÑOSEvolución
Jara,ClinInfectDis 2003
7 centros Europeos
n= 224 niñosRNA HCV ⊕
Tiempo evolución = 18 años
Anti HCV ⊕Asintomáticos = 87%ALT ↑ = 48%
ALT = NPCR = ⊖
6%
Biopsia 92p - Fibrosis< 15 años = 1,5 ± 1,3> 15 años = 2,3 ± 1,2
Infección HCV Biopsia
Años de evolución Estadio
Estadio / años = progresión ( puntaje Metavir )
Progresión = 0,142 / año
Cirrosis ( media = 28 años )
Fibrosis significativa > 10 años
Guido M- 2003AmJGastroenterol
HEPATITIS C - FIBROSIS
SexoGenotipo
Ruta infección No correlaciónGrado fibrosis
n= 112
HEPATITIS C EN NIÑOS Guido M. JHepatol 2001
Grado Fibrosis F 0 F1 F2 F3-4
Nº niños (%) 25(22,3) 57(50,9) 24(21,4) 6(5,3)Edad infecc. (años) 7 4 9 4 10 5 2010 Duración HCV(años) 4,0 7 8 16
Fibrosis significativarequiere más de 10 años
Fibrosis
Progresión de fibrosis n = 13 niños con biopsias secuenciales
Progresión 7/ 13
Años entre biopsias = 1 a 17 años
Fibrosantes : rápidos medios lentos
La estimación teórica no concuerda con la evolución individual
Fibrosis significativa>de 10 años evolución
3 niños,trasmisión verticalCirrosis descompensada4, 6 y 11 años de vida
BirnbaumNEJM2000
HEPATITIS C EN NIÑOS
HEPATITIS C EN NIÑOSHEPATITIS C EN NIÑOS
Histología:Histología:< necroinflam.< necroinflam.< fibrosis< fibrosis
>posibilidad de respuesta>posibilidad de respuestaal tratamientoal tratamiento
HCCHCC
con qué tratarcon qué tratar
CirrosisCirrosis
EvitarEvitar
Pocos efectos adv sPocos efectos adv s
HábitosHábitos : alcohol - drogas : alcohol - drogas
20 ó 30 años
RN
a quién tratara quién tratar
Evolución
< edad a la< edad a lainfeccióninfección
mayor
expectativa
de vida
Tratamiento
NiñoNiño AdultoAdulto
cuando tratarcuando tratar
HEPATITIS C EN NIÑOS Tratamiento
❖ Baja remisión espontánea < 10% ❖ Prevenir la progresión de la enfermedad severa en años ❖ Posibilidad desarrollo de cirrosis y HCC
Objetivo: Suprimir la viremia Normalización de ALT curación
HEPATITIS C EN NIÑOSHEPATITIS C EN NIÑOS
Tratamiento
Criterios de inclusión
Mayores de 2 años Anti – HCV positivo RNA HCV positivo ALT elevados Biopsia : fibrosis
Hepatitis C
Riesgos de la terapia
Tratamiento
Interferón alfa en niños
Dosis = 80 19% teórica
Neutropenia 64%Trombocitopenia 12%< Peso 64%Trast. Crecim. 46%
Aparición LKM 1 7%
Trastorno crecimiento
Afecta igual Prepúber Púber
100% recuperan en 1 a 2 años
HEPATITIS C EN NIÑOS
Jara,P
HEPATITIS C EN NIÑOSInterferón Monodroga
Jacobson, JPGN 2002
Revisión ´90 - ´0020 trabajos y 22 abstracts
Edad: 2 – 21 añosPCR positiva
n 366 tratados
TR fin tto 54% TRS 36%
Genotipo 1 n 71 RS 27% NR 48% Rec. 25%
Genotipo No 1 n 20 RS 70% NR 15% Rec. 15%
n 105 controles remisión espontánea = 5%
Tratamiento con Interferón
Evolución viremia
n= 43
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0102030405060708090
100
basal 4to mes 12meses
24%
49%
22,5%
6 mesesPost IFN
n=40
MadridLa Paz
HEPATITIS C EN NIÑOS
Factores de respuesta sostenida
Respuesta sostenida
Genotipo 1
No 1
38 / 148 25,6 %
29 / 45 57,7 %
HEPATITIS C EN NIÑOSTratamiento Interferon
Ribavirina + IFN en niñosChristenssonClinInfectDis2000 Lackner JPGN 2000
n= 11 niñosex - oncológicos
IFN= 5MU/m2, 3 v x semRiba= 15mg /Kg /dia
Anemia hemolítica 1 /11
Genotipo nº Resp.Sostenida (+ 12 meses) 3a 5 TODOS1b 4 21a 1 04 1 0
n=12 niñosex - oncológicos
IFN= 6MU/m2, 3 v x semRiba= 15mg /Kg /dia
Anemia hemolítica 4 /12
48 sem.
Resp. Sostenida 6 / 12
Resp. Sostenida 7 / 11
HEPATITIS C EN NIÑOS
HEPATITIS C EN NIÑOSIFN + Ribavirina
n = 59 niñosKelly,Hepatology 2001
IFN = 3 MU/ m2 / 3v x semRibavirina = 8 mg/Kg /dia 12 mg/Kg /dia 15 mg/Kg /dia
33% 35% 45%
Respuesta
IFN= 3MU / m2 3v x semRibavirina 15 mg /Kg. /dian= 12
Respuesta completa sostenida 70 %
vs. 18 % con IFN como monoterapia
12 meses
BoñorosiJHepatol 2001
HEPATITIS C EN NIÑOSIFN + Ribavirina
Wirth, Hepatology 2002 41 niñosRNA HCV ⊕
Edad: 2 – 16 años
Efectos AdversosAnemia= Hb 1,3gr( no susp. Tto)Hipertiroidismo = 10.7% Pérdida peso = <5% del peso basal Crecimiento <1,6 cm para Pc50
FuenteParenteral 16Vertical 21Desconocida 4
IFN = 3 – 5 MU/m2 3 v x sem.RBV = 15 mg/ Kg / dia
12 meses
HEPATITIS C EN NIÑOSIFN + Ribavirina
Wirth, Hepatology 2002
41 niñosRS global = 61%
Genotipo 1 = 18 / 34 RS 52,9%Genotipo 2 – 3 = 7 / 7 RS 100%
RESP ALT normal 66,6%ALT elevada 58,6%Parenteral 56,3%Vertical 66,6%Desconcida 50%
HEPATITIS C EN NIÑOS
Peg IFN + Ribavirina
Tratamiento
Peg IFN = 1 μg /Kg / semanaRibavirina = 15 mg/ Kg / díaDuración: G1 – 4 = 48 semanas G2 – 3 = 24 semanas
Respuesta fin ttoG1-4 = 71%
G3 = 100%
Jara P. 2003
Fuente vertical = 69% sanos = 80%Leucemia = 20%
RS (6 m post tto) G3 = 100%G1 – 4 = 72%
n= 30 pac. (3 – 16 años)
Factores Predictivos Respuesta
Carga viral bajaViremia 12 sem.
HEPATITIS C EN NIÑOSTratamiento
Peg IFN + RBV
Efectos Adversos•Anemia= Hb 1,4gr( no susp.RBV)• Neutropenia<1000 = 20% ( Peg) •Hipertiroidismo = 7% •Pérdida peso = 5% del peso basal •Crecimiento <1,6 cm para Pc50
Suspensión tratamiento 3 / 30 pac
Jara P 2003
HEPATITIS C EN NIÑOS
Hospitales Garrahan – Posadas – Niño San Justo – Mendez
Buenos Aires
1990 - 2002
HEPATITIS C EN NIÑOSEnero 1990 – Diciembre 2002
IgG anti-HCVn= 94 niñosEdad m = 8 años
Sexo V = 49 M = 45
Fuente Infección Vertical = 42 Transfusión = 47 Hemodiálisis = 28Desconocido = 3
Forma de PresentaciónHepatitis = 4/ 94 Hepatomegalia = 15/ 94 Hepatoesplenom.= 4/ 94ALT elevadas = 39/ 94
Enfermedad de BaseIRC= 28p (30%) Diálisis 2 8 p Tx renal 17 p
Hematológicos = 10p (10,6%)HIV materno = 42 (45%)Otros = 14 p (14,9%)
HEPATITIS C EN NIÑOS
anti – HCV⊕ n= 94pac.
RNA HCV PCR 54 niñosNested PCR 10 niños 64 ( 68%)
GENOTIPOn= 25 pac. ➯
1 a = 10 pac.1 b = 10 pac.2 a = 1 pac.3 a = 4 pac.
≫ 1 = 80%
Transmisión madre - hijo1990 – 200242 niños HCV+
F= 24 pM= 19 p
Edad al Diagnóstico< 2 años = 1- 13 meses 25 pac.x = 3,5 meses mediana= 2m>2 años = 2 – 14 años 18 pac. x = 6 años mediana = 3 años
Antecedentes Maternos DEV = 20 Pareja DEV = 8 Transfusiones = 3 HIV + HCV = 26
HEPATITIS C EN NIÑOS
Transmisión madre - hijon = 4 2 niños
Forma de Presentación
Asintomática
ALT ↑ = 19 pac.
ALT (N) = 21 pac.
Catastro = 33 pac.
Exámen Fisico al Diagnóstico
Normal = 35 pac.
Hepatomegalia = 5 pac.
Hepatoesplenomeg. = 3 pac.
HEPATITIS C EN NIÑOS
Infección en niñossubestimada
HEPATITIS C EN NIÑOSTransmisión madre - hijo
42 / 94 niños
Antecedentes materno*DEV = 20Pareja DEV = 8Transfusiones = 3s/factores riesgo = 11 *coinfección HIV+HCV = 22
Genotipo 10 / 42 G 1 = 7p. 1 a = 5 1 b = 2 G3a = 3
Serologíaanti HCV = 42 niñosHCV PCR = 34 niñosNegativo = 16 / 34Positivo = 18 / 34
PCR ⊖ en seguimiento10 / 18 niños< 2 años = 82 - 5 años = 4> 5 años = 1
Media 23 meses
Niños HIV+HCV= 17Seguimiento: 7 p HIV⊖ 4 HIV⊖ /HCV ⊖ 2 HIV⊖ / HCV ⊕
HEPATITIS C EN NIÑOS
05
101520253035404550
3 6 9 12 18 24 30 40
meses
TG
P =
UI
/ ml
RNA – HCV PCR
( + )
( + ) ()()
SL: femenina, RNT / PAEG, cesárea, madre HIV (-), Fuente ?, Genotipo 1a crecimiento normal, leve hepatomegalia primeros meses,sin signos de hepatopatía crónica.
()
Anti- HCV positivo
Transmisión Madre - Hijo
Transmisión Madre -Hijo
0
5
10
15
20
25
30
3 6 9 18 24 34
meses
TG
P U
I /
ml
CD: varón, RNT / PAEG, cesárea, no pecho, madre HIV (+), vía infección sexual,Genotipo 1b. Niño asintomático, crecimiento normal
Anti HCV
RNA HCV PCR
()
()() ()()
()
()
()
() () () HIV PCR ()
HEPATITIS C EN NIÑOS
HEPATITIS C EN NIÑOSEvolución
Tiempo medio de seguimiento 6años
anti-HCV ⊖
8,5%
ALT = normalPCR ⊖
anti-HCV ⊕
38,6 % 33,8% 20%
ALT = normalPCR ⊕
anti-HCV ⊕
ALT = ↑PCR ⊕
anti-HCV ⊕
n= 94 pac
HEPATITIS C EN NIÑOSBiopsia Hepática
64 / 94 pacientesRNA HCV PCR ⊕
Tiempo de evolución enfermedad
r = 1 a 14 añosm = 6,5 años Estadio 1 = 17 p. (61 %)
Estadio 2 = 1 p. (3,5%)Estadio 3 = 5 p. (18 %)Estadio 6 = 1 p. (3,5%)Sin datos= 2p.
26 / 64 Biopsia
21
11
5
13
8
21
6
0
5
10
15
20
25
HEPATITIS C EN NIÑOSTratamiento - Respuesta
IFN 5MU/m² / 3 v x sem = 4 m 3MU/m² / 3 v x sem = 8m
basal 6ºm IFN12 mfin IFN
>6 mPost-IFN
viremia
⊕ ⊕ ⊕
⊖ ⊖ ⊖28 %
RS
⊕
HEPATITIS C EN NIÑOSRespuesta Tratamiento
n= 21 niños
Seguimiento 7 años
13 p. PCR ⊕tiempo evoluciónde la enf. 5 años
8 p. PCR ⊖tiempo evoluciónde la enf. 7 años
Genotipo 11 a = 2pac.1 b = 8pac.
10 pac. PCR ⊕ 3 pac. PCR ⊖
2 pac. PCR ⊕6 pac. PCR ⊖
Fin IFN
NO HCC
RS = 28%R = 38%
HEPATITIS C EN NIÑOS
Transmisión Madre – HijoScreening embarazadaSeguimiento niño
Enfermedad fibrótica, lenta y progresivaVía y genotipo no influyen
Tratamiento ➛ curación
Tener en cuenta
HEPATITIS C EN NIÑOSTratamiento - Conclusiones
Peg IFN + RBV Jara, 2003 30 pac.RS
genotipo 1 – 4= 72% genotipo 3 = 100%
Faltan estudios controlados de tratamientos combinados
Respuesta global sostenida IFN monodroga
genotipo 1 = 27% genotipo NO1 = 36%
IFN + RBV Kelly, Hepatology 2001
RS= 33% al 45% Werth, Hepatology 2002 41 pac.RS genotipo 1 = 52%
genotipo 2-3= 100%
Fin