Hepatotoxicidad por Hepatotoxicidad por farmacosfarmacos

introducciónintroducción

F que induce a una lesión hepática F que induce a una lesión hepática →es la →es la razón más frec p’ el retiro de la fab de F razón más frec p’ el retiro de la fab de F aprobado, y se considera por mas 50%de casos aprobado, y se considera por mas 50%de casos falla hepática aguda en U.S.A.falla hepática aguda en U.S.A.

Más de 75% de casos de rxs idiosincráticas por Más de 75% de casos de rxs idiosincráticas por F → transplante de higado o muerte.F → transplante de higado o muerte.

Esfuerzos por el Inst Nac de Salud y la FDA Esfuerzos por el Inst Nac de Salud y la FDA han sido dirigidos a mejorar la comprensión de han sido dirigidos a mejorar la comprensión de de estas ocurrencias p’ mejorar estos de estas ocurrencias p’ mejorar estos resultados. resultados.

Hepatotoxicidad por fármacosHepatotoxicidad por fármacos Numerosos F son capaces de producir hepatotoxicidad. Numerosos F son capaces de producir hepatotoxicidad. sustancias de abuso y productos de herbolario.sustancias de abuso y productos de herbolario. Sistemas imperfectos de identificación de reacciones Sistemas imperfectos de identificación de reacciones adversas. Las comunicaciones prodadversas. Las comunicaciones prod→→ representan <l representan <l 10% del 10% del total de las producidas.total de las producidas. Dificultad de detección en los EE.CC. fx estimada de 1 caso Dificultad de detección en los EE.CC. fx estimada de 1 caso

por cada 10.000-100.000 pacientes tratados.por cada 10.000-100.000 pacientes tratados. Identificación inequívoca tardía.Identificación inequívoca tardía.

Incidencia estimada de 10 a 400 pacientes/1.000.000 Incidencia estimada de 10 a 400 pacientes/1.000.000 habitant.habitant. Mortalidad superior al 10% de los casos graves.Mortalidad superior al 10% de los casos graves. Diagnóstico difícil sin criterios específicos u orientativos. Diagnóstico difícil sin criterios específicos u orientativos.

Criterios de hapatotoxicidad Criterios de hapatotoxicidad Periodo de latencia: de 5 a 90 días desde el comienzo Periodo de latencia: de 5 a 90 días desde el comienzo

de la administración y no más de 15 días después de la de la administración y no más de 15 días después de la suspensión (en daño hapatocelular) o de 30 ( en suspensión (en daño hapatocelular) o de 30 ( en reacciones de colestasis).reacciones de colestasis).

Comportamiento clínico, bioquímico e histológico similar Comportamiento clínico, bioquímico e histológico similar al comunicado anteriormente para ese fármaco.al comunicado anteriormente para ese fármaco.

Mejoría tras la supresión del fármaco.Mejoría tras la supresión del fármaco. Exclusión de causas alternativas mediante la realizaciónExclusión de causas alternativas mediante la realización

de un estudio detallado. Ej hepatitis viralde un estudio detallado. Ej hepatitis viral Factores de riesgo: alcoholismo, gestación, mayor Factores de riesgo: alcoholismo, gestación, mayor

edad.edad. Recaida si se administra de nuevo el medicamento deRecaida si se administra de nuevo el medicamento de

forma accidental.forma accidental.

Clasificación de la hepatotoxicidad (I)Clasificación de la hepatotoxicidad (I)Hepatotoxicidad intrínseca:Hepatotoxicidad intrínseca:

Inherente al fármaco o a alguno de sus metabolitos.Inherente al fármaco o a alguno de sus metabolitos.Reacciones dependientes de la dosis y que afectan a laReacciones dependientes de la dosis y que afectan a lamayoría de los sujetos expuestos.mayoría de los sujetos expuestos.Puede haber variabilidad en los sujetos expuestos debida aPuede haber variabilidad en los sujetos expuestos debida afactores metabólicos de origen genético (polimorfismos enzi- factores metabólicos de origen genético (polimorfismos enzi- máticos) o ambientales (malnutrición, inducción enzimática).máticos) o ambientales (malnutrición, inducción enzimática).Periodo de latencia suele ser breve.Periodo de latencia suele ser breve.La intoxicación por paracetamol es el ejemplo más clásico La intoxicación por paracetamol es el ejemplo más clásico

Clasificación de la hepatotoxicidad (II)Clasificación de la hepatotoxicidad (II)

Hepatotoxicidad idiosincráticaHepatotoxicidad idiosincráticaReacciones impredecibles, ligadas a la suceptibilidad indivi-Reacciones impredecibles, ligadas a la suceptibilidad indivi- dual del sujeto, independientes de la dosis y de aparición dual del sujeto, independientes de la dosis y de aparición infrecuente por lo que sólo se detectan cuando el fármaco infrecuente por lo que sólo se detectan cuando el fármaco está comercializadoestá comercializado.. Subtipo 1Subtipo 1.. Formación de metabolitos anómalos a través de pasos Formación de metabolitos anómalos a través de pasos

metabólicos inusuales que pueden estar determinadosmetabólicos inusuales que pueden estar determinadosgenéticamente. Sería el caso de una combinación genéticamente. Sería el caso de una combinación desfavorable de desfavorable de polimorfismos enzimáticospolimorfismos enzimáticos potenciada por factores externos (alcohol).potenciada por factores externos (alcohol).

Periodo de latencia variable y recaída tardía.Periodo de latencia variable y recaída tardía.

Hepatitis inducida por isoniacidaHepatitis inducida por isoniacida es el principal es el principal ejemploejemplo..

Clasificación de la hepatotoxicidad (III)Clasificación de la hepatotoxicidad (III)Subtipo 2Subtipo 2 Por hipersensibilidad o de patogenia inmune .Por hipersensibilidad o de patogenia inmune .

El fármaco o alguno de sus metabolitos interaccionan El fármaco o alguno de sus metabolitos interaccionan con proteínas celulares dando lugar a neoantígenos quecon proteínas celulares dando lugar a neoantígenos queinducen una reacción inmune, humoral o celular.inducen una reacción inmune, humoral o celular.

Se acompañan de erupción cutánea, adenopatías, Se acompañan de erupción cutánea, adenopatías, fiebre, linfocitos atípicos en sangre periférica y fiebre, linfocitos atípicos en sangre periférica y eosinofilia.eosinofilia.

Periodo de latencia de 1 a 5 semanas.Periodo de latencia de 1 a 5 semanas. No suelen aparecer tras la primera administración.No suelen aparecer tras la primera administración. Menos frecuentes que las anterioresMenos frecuentes que las anteriores

Hepatitis por halotanoHepatitis por halotano es el ejemplo característico es el ejemplo característico..

Mecanismos de hepatotoxicidad (I)Mecanismos de hepatotoxicidad (I)El hecho clave de hepatotoxicidad es la muerte celular,El hecho clave de hepatotoxicidad es la muerte celular,bien por inducir una bien por inducir una pérdida directa de la viabilidad fisio- pérdida directa de la viabilidad fisio- lógica de la célulalógica de la célula o por hacerla más suceptible al ataque o por hacerla más suceptible al ataquedel sistema defensivo intrínseco del organismo:del sistema defensivo intrínseco del organismo:Muerte celular por apoptosisMuerte celular por apoptosis; hay integridad de la ; hay integridad de la membrana, fagocitosis de los apoptosomas y no hay membrana, fagocitosis de los apoptosomas y no hay reacción inflamatoria local.reacción inflamatoria local.Muerte celular por necrosis;Muerte celular por necrosis; hay fragmentación de la hay fragmentación de la membrana, el contenido intracelular se vierte al medio y membrana, el contenido intracelular se vierte al medio y hay reacción inflamatoria intensa.hay reacción inflamatoria intensa.En general, el daño directo suele producir necrosis y la En general, el daño directo suele producir necrosis y la sensibilización al efecto de las citocinas hace que actúensensibilización al efecto de las citocinas hace que actúenmecanismos de apoptosis. mecanismos de apoptosis.

Mecanismos de hepatotoxicidad (II)Mecanismos de hepatotoxicidad (II)Disfunción mitocondrial, con aumento de la permeabilidadDis función mitocondrial, con aumento de la permeabilidad

y activac ión y liberación de fac tores proapoptóticos del y activac ión y liberación de fac tores proapoptóticos del

tipo de caspasas y citocromo c y apertura de los porostipo de caspasas y citocromo c y apertura de los poros

mitocondriales con despolarizac ión de la mitocrondria ymitocondriales con despolarizac ión de la mitocrondria y

gran deplección de ATP.gran deplección de ATP.

Sens ibilizac ión al efecto letal del TNF-alfa. NormalmenteSens ibilizac ión al efecto letal del TNF-alfa. Normalmente

el hepatoc ito expresa en su membrana abundantes recep-el hepatoc ito expresa en su membrana abundantes recep-

tores para esta c itoc ina, concretamente los de tipo 1tores para esta c itoc ina, concretamente los de tipo 1

(sTNF-r 55) que activan diversas cascadas intracelulares,(sTNF-r 55) que activan diversas cascadas intracelulares,

algunas de ellas proapoptóticas.algunas de ellas proapoptóticas.

Mecanismos de hepatotoxicidad (III)Mecanismos de hepatotoxicidad (III)

El estrés oxidativo que depende, sobre todo, de radicalesEl estrés oxidativo que depende, sobre todo, de radicaleslibres de oxígeno (RLO) participa también en el daño dellibres de oxígeno (RLO) participa también en el daño delhepatocito.hepatocito.Los RLO se liberan en las mitocondrias, también porLos RLO se liberan en las mitocondrias, también porefecto de la actividad CYP2E1 que es una isoforma muyefecto de la actividad CYP2E1 que es una isoforma muy““porosa” y su desacoplado funcionamiento deja escaparporosa” y su desacoplado funcionamiento deja escaparRLO de las reacciones oxidativas que cataliza.RLO de las reacciones oxidativas que cataliza.La sobrecarga de metales pesados (hierro, cobre) en los La sobrecarga de metales pesados (hierro, cobre) en los hepatocitos potencia el efecto lesivo de los RLO.hepatocitos potencia el efecto lesivo de los RLO.El estrés oxidativo induce peroxidación lipídica y oxidaciónEl estrés oxidativo induce peroxidación lipídica y oxidacióndel ADN y de los grupos tiol de las proteinas. del ADN y de los grupos tiol de las proteinas.

Mecanismos de hepatotoxicidad (IV)Mecanismos de hepatotoxicidad (IV)

Para neutralizar los RLO se consumen los depósitos de Para neutralizar los RLO se consumen los depósitos de

glutation reducido (GSH), que es la principal defensaglutation reducido (GSH), que es la principal defensa

antioxidante de la célula.antioxidante de la célula.

La deficiencia de GSH colabora a aumentar la sensibiliza-La deficiencia de GSH colabora a aumentar la sensibiliza-

ción al TNF-alfa y, por sí sola y si es muy intensa, induceción al TNF-alfa y, por sí sola y si es muy intensa, induce

directamente necrosis celular.directamente necrosis celular.

Fármacos que producen colestasisFármacos que producen colestasis Aislada:Aislada: Captopril, CelecoxibCaptopril, Celecoxib Estrógenos, Heparina, RisperidonaEstrógenos, Heparina, RisperidonaInflamatoria:Inflamatoria: Amoxicilina-clavulánico, AtorvastatinaAmoxicilina-clavulánico, Atorvastatina Clorpromacina, Infliximab,Clorpromacina, Infliximab, Ticlopidina, Tiobendazol, VenlafaxinaTiclopidina, Tiobendazol, VenlafaxinaColestasis ductopénica ó colangiolítica:Colestasis ductopénica ó colangiolítica: DextropropoxifenoDextropropoxifeno FlucloxacilinaFlucloxacilina

Esteatosis por fármacosEsteatosis por fármacos

Microvesicular:Microvesicular:

Acido valproíco, Didanosina, EstavudinaAcido valproíco, Didanosina, Estavudina

TetraciclinasTetraciclinas

Macrovesicular:Macrovesicular:

Glucocorticoides, ZidovudinaGlucocorticoides, Zidovudina

Esteatohepatitis / FosfolipidosisEsteatohepatitis / Fosfolipidosis

Amiodarona, Perhexilina,Amiodarona, Perhexilina,

Estrógenos, TamoxifenoEstrógenos, Tamoxifeno

Fármacos que pueden producir Fármacos que pueden producir granulomas hepáticosgranulomas hepáticos

Acido 5-aminosalicílicoAcido 5-aminosalicílico

AlopurinolAlopurinol

CarbamecepinaCarbamecepina

FenilbutazonaFenilbutazona

HidralacinaHidralacina

NorfloxacinoNorfloxacino

QuinidinaQuinidina

QuininaQuinina

Alteraciones vasculares hepáticas Alteraciones vasculares hepáticas inducidas por fármacosinducidas por fármacos

Enfermedad venooclusiva:Enfermedad venooclusiva: Azatioprina, Busulfán, 6-TioguaninaAzatioprina, Busulfán, 6-Tioguanina Alcaloides pirrocilidínicosAlcaloides pirrocilidínicosPeliosis hepatis:Peliosis hepatis: Azatioprina, 6-TioguaninaAzatioprina, 6-Tioguanina Esteroides AnabolizantesEsteroides AnabolizantesHiperplasia nodular regenerativa:Hiperplasia nodular regenerativa: Azatioprina, BusulfánAzatioprina, BusulfánEsclerosis hepatoportal:Esclerosis hepatoportal: Metotrexate, Azatioprina, Vitamina AMetotrexate, Azatioprina, Vitamina ATrombosis portal:Trombosis portal: EstrógenosEstrógenos

Tumores hepáticos producidos por fármacosTumores hepáticos producidos por fármacos

Hiperplasia nodular focal: EstrógenosHiperplasia nodular focal: Estrógenos

Adenomas: EstrógenosAdenomas: Estrógenos DanazolDanazol

Carcinoma hepatocelular: EstrógenosCarcinoma hepatocelular: Estrógenos Esteroides AnabolizantesEsteroides Anabolizantes

Angiosarcoma: Hormonas sexualesAngiosarcoma: Hormonas sexuales Cloruro de vinilo (tóxico Cloruro de vinilo (tóxico

industr) industr)

Plantas medicinales y toxicidad hepáticaPlantas medicinales y toxicidad hepática

Heliotropium, Crotolaria, Necrosis centro-Heliotropium, Crotolaria, Necrosis centro-

Senecio vulgaris, lobulillar y Enfer-Senecio vulgaris, lobulillar y Enfer-

Symphytum officinale medad venooclusiva.Symphytum officinale medad venooclusiva.

Camellia sinensis Hepatitis y ColestasisCamellia sinensis Hepatitis y Colestasis

(Té verde)(Té verde)

Rhemmus pursiana Hepatitis ColestásicaRhemmus pursiana Hepatitis Colestásica

(Cáscara sagrada)(Cáscara sagrada)

Cassia angustifolia Hepatitis AgudaCassia angustifolia Hepatitis Aguda

(Sen)(Sen)

Teucrium chamaedrys Necrosis centrolobulillarTeucrium chamaedrys Necrosis centrolobulillar

(Camedrio)(Camedrio)

Hepatotoxicidad por drogas de abusoHepatotoxicidad por drogas de abuso

Extasis. (Metilenodioxianfetamina):Extasis. (Metilenodioxianfetamina): Deshidratación, Hipertermia, Sobreesfuerzo car-Deshidratación, Hipertermia, Sobreesfuerzo car- diaco, Convulsiones; Rabdomiolisis, Coagulo-diaco, Convulsiones; Rabdomiolisis, Coagulo- patías e insuficiencia renal.patías e insuficiencia renal.

Cocaina: Hiperestimulación simpática con sequedad deCocaina: Hiperestimulación simpática con sequedad de boca, sudoración, midriasis, hiperreflexia, palpi-boca, sudoración, midriasis, hiperreflexia, palpi- taciones, hiprtensión, cefaleas y riesgo de com-taciones, hiprtensión, cefaleas y riesgo de com- plicaciones cardiacas como infarto de miocardio, plicaciones cardiacas como infarto de miocardio,

accidentes cerebrovasculares y muerte súbita accidentes cerebrovasculares y muerte súbita por parada respiratoria o cardiaca.por parada respiratoria o cardiaca.

Caracteristicas histológicas de la Caracteristicas histológicas de la lesión hepática por F.lesión hepática por F.