HERENCIA MITOCONDRIAL.Distinguir origen mitochondrial y DNA mitocontrial.Mitocondrias tienen DNA propio sin intornes, y es circular que codifica para 37 genes, todo lo que este contenido en el es codificante, intrones son secuencias no codificantes, por lo tanto todo es codificable.

RNA todos estn vinculados con la cadena respiratoria, la mitocondria para funcionar requiere de su propio RNA, mitocondrias al tener esta particularidad d que carece de itnrones, ese DNA es suceptible a muchas mutaciones. Todo lo que hay codifica todo puede afectar pues todo codifica.

Sujeto a multiples lesiones por que se generan radicales libres, carece de mecanismos de reparacin

Tiene alta capacidad para generar mutaciones.

Nosotros no tenemos tantas enferemdades de origen mitocondrial. Aunque lleve todas la de perder por no tenr intrones ni mecanismos de reparacin y es suceptible a muchas mutaciones.

No existe solo una cadena de DNA por mitocondria, y tenemos mas mitocondrias.

Enfermedades mitocondriales, defectos en la cadena respiratoria mitocondrial, nica via metabolica en la celula regulada por genoma mitocondrial y genoma nuclear.Ataxia de friederich, autosmica recesiva base dna nuclear.DNA mitocondrial con enfermedad: herencia mitocondrial.

Herencia mitocondrial: quien hereda las mitocondrias es el ovulo, por lo tanto herencia mitocondrial solo se hereda por parte materna.

Mitocondrias sanas o mitocondrias con DNA mutado.

Cuando tengo poblacin homognea de mitocondrias eso significa que son HOMOPLASMICAS. Todas las mitocondria son iguales para la normalidad o para la mutacion.

HETEROPLASMIA: poblaciones mixtas, mitocondrias sanas y enfermas en un mismo indiivduo.

La mujer hereda las mitocondrias, las mitocondrias se replican por fision binaria pero se dividen como caigan en cada hija. La celula no tiene capacidad de contar las mitocondrias, las separa como puede, si hay poblacin mixta se separa como puede.

La mujer heteroplasmica sus ovulos sern heteroplasmicas en diferente proporcin por divisiones azarosas, quien sabe cuantas tendr sanas y cuantas afectadas.

Si genero un ovulo homoplasmico de puras mitocondrias enfermas ser afectado el nio o heteroplasmico la afectacin no ser severa.

La expresividad clnica esta directamente relacionada con el porcentaje de heteroplasmia.

La teora del humbral, se requiere por lo menos 60-70% de poblacin mitocondrial con mutacion en la cadena respiratoria para tener

CARACTERISTICAS:. Solo ovulos transmiten sus mitocondriasSe transmite a travs de la lnea maternaHombres y mujers afectadosExpresividad variable: homoplasia vs heteroplasmia.

Sospecha clnica: ves multiples rganos afectados con gasto de energa alto.SNC, CORAZON, MUSCULO, OIDO, GLANDULAS ENDOCRINAS, OJO.

Dato:Fibras rojas rasgadas en musculo por afeccin muscular. Acido lctico elevado.

NEUROPATIA OPTICA DE LEBERPenetrancia 10% mujeres hombres 50% Enfermedad mitocondrial neurodegenerativa causada por un defecto en la cadena. LHON, NOHL. Hombres.Mutacion en DNAmt: 11,778. 3460 y 14,484

Alteracion en gens MTND1,4 Y 6. Reduccion de transferencia de electrones y la sntesis de ATP.El estrs oxidativo ndice apoptosis de las clulas portadoras de las mutaciones reduciendo visin.FR: cigarro alcohol, nutritivas, enfermedades intercurrentes, deficiencia de vitamina b12 o acido flico.Inicio: 15-35 en hombres.Manifestaciones clnicas:Inflamacion de la papila pticaTortuosidad vascularTangiectasias periapapilaresMicroangiopatiaEscotomas centrales en estudio del campo visual.

DX.Tomografia de coherencia ptica, discromatopsia test de snellen, comprobaciond e estudios moleculares mutacion ADNmt.

MOSAICO.Dos o mas lneas celulares genticamente distintas que provienen del mismo cigoto, Microquimerismo secundario a transplante: no es mosaico es donacin de clulas de otra persona.

Presencia en un individuo de tejido de 2 o mas lneas celulares que difieren genticamente pero que provienne de un solo cigoto.

Depende de la mitosis.

3 mosaicos: confinado a clulas germinales que en un ovario o testculo hay sanos y mutados.

Sospecha clnica. Somtico. Caractersticas de mosaico.Mosaico somaticoAnomalias segmentarias.Alteraciones pigmentariasHipero o hipoplasia en regiones localizadas del cuerpo.Patron asimtrico.Patron atenuado de alguna enfermedad.

Ejemplos.NF1 segmentaria. Solo abarca una zona especifica del cuerpo. Manchas con leche neurofibromas subcutneos o plexiformes. Verificar que sea segmentaria y que no esta en otra parte. Ver TAC de ala de esfenoides.

Mosaico germinal.Padres sanos mas de dos hijos afectados con autosmica dominante o ligada al x. No hay historia de familiar de enfermedad. El portador es el padre.

Osteogenesis imperfecta tipo 2, lo mas probable es que sea de novo pero hasta el 6% hay un mosaico germinal y puede tener otro hijo con osteogenesis.APERT: < 1%DMD: 6%

MC CUNE ALBRIGHT

Locus: 20q13.2-3,Mutacion de gen GNAS Ganancia de funcin.Incidencia de 1 100,000.Predominio en mujeres.Otras mutaciones: R201C y 201H, relacionadas con mutaciones en ARG 201.Acromegalia, Cushing, hipertiroidismo, displasias.Incremento en sntesis hormonal por protena G que actua a nivel glandular.

Triada clsica:Displasia fibrosa poliosttica.Pigmento caf con leche. Desde nacimiento no cruzan lnea media.Hiperfuncin del sistema endocrino: pubertad precoz Menstruacin 6-7 aos, exceso de estrgeno.

Displasia fibrosa poliostotica, reemplazo de heueso por tejido fibroso puede conducir a fracturas y deformidad.Crecimiento anormal a menudo mas prominente en rea craneal, facial, huesos largos y columna vertebral.Sintomas neurolgicos por compresin de nervios.

Otras manifestaciones:Quistes, tumores en ovarios, hiperfosfatemia, tiroides.

Diagnostico.-Clinico.Radiografia simple, gammagrafa osea, tac, resonancia.EcografiaPCR mutaciones somaticas en GNAS1

Tratamiento multidisciplinarioBifosfonatos, calcio y vitamina d.

Proteus.

DESORDENES GENOMICOS O SINDROME DE GENES CONTIGUOS

Anormalidades cromosmicas deleciones y duplicaciones en los cuales cada uno de los genes involucrados contribuyen al fenotipo de forma independiente.Generalmente son regiones flaqueadas por LCRs ( Low copy repeats).Meiosis puede ocurrir una mala alineacin.

Deleciones que abarcan muchos genes que pudieran pertenecer a enfermedades cromosmicas. Como prader willi y angelman, pero la patologa de ellas esta dada por la impronta, por el silenciamiento materno o paterno. Por eso no se consideran desordenes genmicos.

Todos siempre pierden la misma regin. QUE TIENEN EN PARTICULAR QUE SE DELETAN? Son regiones de baja copia, LCRs. Repetidos en tndem de baja copia. Estas regiones no codifican para nada, son regiones repetititvas ricas en genes,.

Sindrome Williams. Autosomica dominante. 7q11.23 region que se deleta. Talla baja con retraso mental, hipercalemia idioptica, estenosis supravalvular aortica, RM moderado,amigables, voz ronca. Distrofias menores, boca ancha, patrn estelar del iris. Predisposicion por la msica, lenguaje muy desarrollado.Elastina y MK1- voz, msica comportamiento.Esta delecin no se puede ver por cariotipo.Fish, ondas de fluorescencia por complementariedad. Sonda control que ve si hay o no el cromosoma, y zona de inters 7q11.23.

LCRs, tenemos dos que delimitan cada gen. Regiones repetitivas de cada cromosoma, son iguales todos. EN meiosis en padres, en la profase en la recombinacin entre homologos de la misma persona, por eso hay recombinaciones entre ellos antes de recombinar con otro gameto. Reconocen las secuencias como homologas para poder alinearse.Si se alinean mal por ejemplo los dos 7 por que los LCR son iguales, empieza la recombinacin y ya no hay nada, ese fragmento se pierde o se adquiere al otro cromosoma y lo deleta.

Sindromes genmicos por delecin o por duplicacin por mal apareamiento a nivel de la meiosis en esos cromosomas.

En Williams estamos obligados a pedir cariotipo en los papas, para buscar inversin: regin de un cromosoma se rompi giro 180 y se volvi a poner en el mismo lugar. 25% de los padres tienen inversin.va a hacer una recombinacin errnea tratando de ponerse en su lugar.

WILLIAMS. LCR mal apareado que causan replicaciones o deleciones.

SINDROME DE PHELAN MC DERMID22q13 sindrome de genes contiguos.CariotipoCromosoma 2 en anillo los dos brazos distales, volvindose inestable por lo que se cierra. SHANK3 metabolismo de magnesio a nivel de SNC. Funcion de SHANK3 nivela glutamanto a nivel de SNC.

Pestanas largasOrejas grandes y acopadasAutismo, bruxismo, agresividad, mordindose las uas.FISH: en cromosomas o interfase. Para ver si esta la sonda.EMPA. Identificar mas de 15 sndromes por delecin o duplicacinLo normal es que todos los productos gnicos estn en el centro, si estuvieran duplicados por arriba del azul o por debajo de la roja delecin.

MLPA: Amplificacin Mltiple de Sondas Dependientes de Ligacin Duplicacin y delecin.

Sindrome Velocardiofacial, DiGeorge, delecin 22q11.TBX1 forma arterias del corazn, musculo, huesos y glndulas. Cardiaco.COMT: catecol y metiltransfersa, hgado riones sangre y hormonas. Trastorno psiquitrico.Segunda causa de retraso de desarrollo de enfermedades cardiacas.Dsicapacidades en desarrollo10-15% presentan tetraloga de fallot.Delecion de 3 Megabases.

Mayores: malformacioens cardiacas, fascies caracterstica,s anomalas en paladar, deficiencia inmune trastorno cognitivo.Menores: retraso en crecimiento, hipocalcemia, otitis, problemas aprendizaje, dificultad para alimentacin.Paladar fisurado, hipoparatiroidismo.Nariz piriforme, catch 22: cardicac, abnormal fascies, thymic aplasia, cleft palate,

DX.FISH: Hibridacion fluorescente in situ.BH: deficiencia en el sistema inmunolgico.RX.Ecocardiografia.

TX.Depende de las necesidades del paciente. multidisciplinario

Sindrome de Miller Dieker.17P13.3 mivcrodelecion de novo por traslocacion de padres.LIS1.Falla del cerebro migracin anmala de las neuronas dejando liso el cerebro. Eplilepsia, retraso mental, retraso en desarrollo, respiracin.Microcefalia, puente nasal deprimido, frente prominente, orejas de implantacin baja, labio superior delgado. Mal pronostico muerte 2 aos de vida.