Herramientas para el médico de Familia en Enfermedades Minoritarias y Genéticas

Enrique José Gamero de LunaPatricia Montenegro Lafont

GT Medicina Genómica Personalizada y EERRSEMERGEN

EJ Gamero

OBJETIVOS

Mejorar las competencias delmédico de familia en el manejodel paciente con enfermedadesminoritarias y/o genéEcas

EJ Gamero

COMPETENCIAS DEL MEDICO DE FAMILIA

IDENTIFICACIÓN DE INDIVIDUOS

ASESORAMIENTO PRECONCEPCIONAL

TECNICAS DE DIAGNÓSTICO

PRENATAL

SEGUIMIENTO DE PACIENTES CON EERR

IDENTIFICACIÓN DE PROBLEMAS PSICOSOCIALES

CONOCER LOS TEST GENÉTICOS

CONOCER LOS RECURSOS ON LINE

CONOCER LOS SERVICIOS DE

GENÉTICA

CONOCER LAS LIMITACIONES

PROPIASEJ Gamero

CONTENIDO

Manejar preguntas y conceptos

Identificar pacientes

Paneles de Genes

Farmacogenética

Sospechar EEMM

Recursos en red

BioéticaEJ Gamero

Hb9.5VCM60HCM18Hema:es6.5 x10,5x109

Caso1

!Rasgotalasémico(β-talasemia)

Conceptosgenerales

Brazocorto

Brazolargo

centrómero

CromáHda

Telómero

Conceptosgenerales

Gen

Conceptosgenerales

Conceptosgenerales

Dominante

Recesiva

Dominante

Recesiva

Autosómica

LigadaaX

Mitocondrial

Monogénica

Poligénica

Conceptosgenerales

Conceptosgenerales

Caso1

Caso1

Jorge40añosSuhermanode42HeneCCRMLH1

Caso2

Caso2

2ºcausademuerte!5%hereditarioProtooncogen:Oncogen+GenesSupresores

Cáncerhereditario

CarcinomaColo-rectal•  Lynch

•  Sospecha:criteriosdeAmsterdam100%.MLH1-2•  Mutacióndealtoriesgo!FCCanualdesdelos20aMLH1-2

+EcograLaTVycitología+Ca125desdelos30a•  TTO:colectomíatotalvs.subtotal+colonoscopiaanualHisterectomíacondobleanexectomiasiyacumpliódeseoreproducHvo

•  PAF:•  Sospecha:>100poliposdesdepubertad•  Mutacióndealtoriesgo!FCCanualdesdelos12a.genAPC

+FGCtrasapareceradenomadecolon+ECOSroides

•  TTO:ColectomiatotaldesdeA.ObjeHvaradenomas.B.Pubertad(profilaxis)

Mama–OvarioBRCA•  Mutaciónaltoriesgo!RMyMamogragaanualdesdelos25a

ECOTV+Ca125c/6-12mdesdelos35ahastasalpingooforectomía•  TTO:Mastectomíabilateral+salpingooforectomíaprofilácHcas

Cáncerhereditario

Mamayovario

≥2casosxfamiliaNeoMama<50años/Bilat/varón/+ovarioenuna

Lynch NeoColon<50añosox2enunpaciente≥2familiares1ºo2ºgrado:Neocolon,recto,endometrio1familiar1ºo2ºgradoconNeoColon+1familiarconunorelacionado:endometrio,deovario,gástrico,páncreas,urétery/opelvisrenal,tractobiliar,intesHnodelgado,tumorcerebral,adenomassebáceosoqueratoacantomas

MEN ≥2/3(adenomahipofisario,hiperparaHroidismoprimerio,neuroendocrinosdigesHvos)≥2diagnósHcosimplicadosen2familiares1ºo2ºgrado≥1CarcinomamedulardeHroides(MEN2)≥1casoFeocromocitoma≥1casoParaganglioma

Melanoma ≥2familiares1ºo2ºgradoconMelanomaMelanoma+cáncerdepáncreasMelanomax2enunpaciente

Cáncerhereditario

Cáncerhereditario

Panelesdegenes

TestsgenéScosdirectoalconsumidor

1.  Monogénicos2.  Eficacia-toxicidadfármacos3.  Estadoscomplejos(CV,osteoporosis)

Pro Contra

AccesibilidadPromociónconocimiento

Alarmavs.hiperTranquilidadCascadadepruebas

Autonomíavs.Precaución

*ConsensoSEOM+SEMERGEN+SEMFYC+SEMG

TestsgenéScosdirectoalconsumidor

hops://seom.org/informacion-sobre-el-cancer/consejo-geneHco/unidades-consejo-geneHco

Centrosdereferencia

ENFERMEDADES MINORITARIAS

< 2.000

< 50.000

CESP: Enfermedades crónicamente debilitantes opotencialmente mortales y las cuales Eenen tan pocaprevalencia que se necesitan esfuerzos especialescombinados para combaErlas

< 200.0005:10.000

1: 2.000

0,5 º/ºº

EJ Gamero

6-8%EJ Gamero

15-20/CUPO

45% de los afectados fallecen

antes de los 5 años

>40% sin ttº o no adecuado

80%

75%

5 % con ttº específico

EJ Gamero

25%

65%

EJ Gamero

RETARDO DIAGNÓSTICO

CRONICIDAD

COMPLEJIDAD

INCOMPRENSION

EJ Gamero

100% de las ocasiones la rara es la enfermedad no la persona

EJ Gamero

Seco Sauces MO et al.. Prisma Social 2017; 17:374-95EJ Gamero

EJ Gamero

CLASIFICACION

• DISMORFISMOS

• CUTÁNEA

• SN

• METABOLICA

• INMUNIDAD

• MULTISISTEMICA

• TUMORES HEREDITARIOS

GENODERMATOSIS

S. NEUROCUTÁNEOS

S. NEURODEGENERATIVOS

SINTESIS à ERRORES INNATOS METABOLISMODEGRADACIONà ENF. LISOSOMALESENERGIAà ENF. MITOCONDRIALES

ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Enrique J Gamero

Dolor

Déficit motores

Déficit sensoriales

Déficit intelectuales

Déficits comportamiento

Alteraciones cutáneas y de la forma

Afectación mulEorgánica

• Hipotonias• Debilidad• Parálisis• Ataxias• Epilepsias /coreas• Neuropatias M/S• Ictus-like• Regresion• Disautonomia

• Neuropatias sensitivas• Ojos

CataratasOftalmoplejias/ptosisRetinopatia

• OidosVertigos/inestabilidadSordera

• Espectro autista• Retraso mental• Inmvolucion

MemoriaComportamiento social

• Trastornos mentales

• Trastornos inmunitariosEnfermedades inflamatorias crónicas (reumatismos, EIII)Enfermedades autoinmunes (conectivopatías)

• Enfermedades metabólicas y endocrinas• Enfermedades por deposito• Trastornos degenerativos• Trastornos proliferativos- tumores hereditarios

• Dismorfismos• Alteraciones de la pigmentación

y queratinización• Genodermatosis

Enrique J Gamero

Signos y síntomas mal definidos

DOLORDEBILIDAD -

INTOLERANCIA AL EJERCICIO

AFECTACIÓN MULTIORGÁNICA

AFECTACIÓN DE ORGANOS NO

RELACIONADOS

DISMORFISMOS REGRESIÓNCURSO

PROGRESIVO Y FLUCTUANTE

EJ Gamero

COMPLEJIDAD

EM

EC

M/AC

ER

EJ Gamero

CLASIFICACION

ENFERMEDADES SIGNOS SINTOMAS

MARCADORES

CIE HPO

EJ Gamero

HPOOntogenia de Fenotipos Humanos

https://hpo.jax.org/app/EJ Gamero

HPO: Ontogenia de Fenotipos Humanos--- https://hpo.jax.org/app/

winged scapula

hLps://www.mendelian.co

EJ Gamero

www.orphanet.es

WWW.OMIN.ORG

Estas preparando una revisión para un araculo sobre la enfermedadde Pompe ¿Qué recurso uElizarías para profundizar en elconocimiento de la enfermedad?

a) Scitable

b) Nature GeneOcs Review

c) GeneReviews

d) GeneOcs Home Reference

e) ClinVar

EJ Gamero

¿Qué recurso de internet le aconsejarías a un estudiante demedicina interesado en comenzar su aprendizaje engenética humana?

a) Human Genetics Resources del NCBI

b) Genetics Home Reference

c) OMIN

d) GeneReviews

e) Orphanet

EJ Gamero

ArVculos de Revisión

PubMed

Trends in GeneEcshXp://www.cell.com/trends/geneOcs/home

Nature Reviews GeneEcs: hXps://www.nature.com/nrg/

JAMA (Genomics and Precision Health): https://sites.jamanetwork.com/genetics/

Enrique J. Gamero

https://www.nlm.nih.gov/portals/researchers.html

CaracterísOcas clínicas

DiagnósOco clínico y genéOco

Pruebas de diagnósOco

Manejo

Consejo genéOco

RESUMENRevisiones de temas

/actualizaciones

PubMed

Trends in GeneOcs

Nature GeneOcs review

JAMA geneOcs

DivulgaOvo / Escolar Scitable

Estudio clínico

Genetics Home Reference

GeneReviews

OMIN

Orphanet

MedGen

ClinVar

PHARMGKB

Registro / Investigación

DICE-APER

Face2Gene Mendelian

Enrique J. Gamero

FARMACOGENOMICA

• FarmacogenéEca:Estudio de las diferenciasgenéOcas que influencianla variabilidad individualen la respuesta afármacos.

• Farmacogenómica:IdenOficación de nuevasdianas terapéuOcasmediante herramientasgenómicas.

Me he realizado un test genéEco para fármacos con este resultado:

q gen ABCB1 SNP c.3435C>Tq gen CYP2C19 SNP rs6413438 (c.680C>T),

genoEpo CT

¿Esto influye en alguno de los fármacos que tomo?

¿Tiene que ver con que las pasEllas que me mandó no me hayan servido?

EJ Gamero

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Cox2

ISRS

Asma

Arritmias

Esquizofrenia

DM

Migraña (aguda)

Migraña (profilaxis)

Artritis reumatoide

Osteoporosis

Incontinencia

Alzheimer

Oncologia

TASA DE EFICACIA POR GRUPOS TERAPEÚTICO

Adaptado de Spears et al. Trends in Molecular Medicine 7(5) 2001EJ Gamero

20 %

6ªRAM

Organización General del Genoma

Intrones23%

Exones2%

Heterocr8%

otro DNA14%

DNA repetitivo53%

Ensembl Release 97 (July 2019).GRCh38.p12EJ Gamero

TANDEM

Satélite

Minisatelite

micosatelite

DISPERSO

LINE

SINE

SNP

EJ Gamero

hXps://www.genome.gov/es/geneOcs-glossary/Polimorfismo

Nombres AlternaEvos SNP Nomenclatura

17: 8115607 (GRCh38) 17p13.1. NM_001165960.1(ALOXE3):c.830G>A (p.Arg277His)

EJ Gamero

Me he realizado un test genético para fármacos con este resultado:

q gen ABCB1 SNP c.3435C>Tq gen CYP2C19 SNP rs6413438 (c.680C>T),

genotipo CT

¿Esto influye en alguno de los fármacos que tomo?

¿Tiene que ver con que las pastillas que me mandó no me hayan servido?

EJ Gamero

Glicoproteina P gen

ABCB1/MDR1,

SNP 3435C>T

RESISTENCIA

TOXICIDAD

Modificada de Herrero MJ et al. PracOcal PharmacogeneOcs and Single NucleoOde Polymorphisms (SNPs) in Renal TransplantaOon. Current Issues and Future DirecOon in Kidney TransplantaOon 2013. Publisher: InTech, Editors: Thomas Rath, pp.287-307EJ Gamero

Me he realizado un test genéEco para fármacos con este resultado:

q gen ABCB1 SNP c.3435C>Tq gen CYP2C19 SNP rs6413438 (c.680C>T),

genoEpo CT

¿Esto influye en alguno de los fármacos que tomo?

¿Tiene que ver con que las pasEllas que me mandó no me hayan servido?

EJ Gamero

https://www.pharmgkb.org

AtorvastaEn

• FDA obliga a poner los folletos unrecuadro de “Atención” diciendoque “antes de prescribir estemedicamento es recomendable (y enalgunos casos “es obligatorio”)hacer el test genético X”.

• El médico ha de advertir al pacientede que debería hacerse el testgenético, y de hecho en muchoscasos se hace firmar al paciente deque ha sido informado de ello, puessi luego hay problemas dereacciones adversas o fallosterapéuticos, el paciente no puedaponer un pleito al médico por nohaberle advertido.

• ADVERTIR

• INFORMAR

• HACER

CONSENTIMIENTO INFORMADO ESCRITO

EJ Gamero

Table of Pharmagenomic

Biomarkers in Drug Labeling

ÁREA TERAPÉUTICA FÁRMACOS GENES y MARCADORES

Anestesiología 23 6Cardiología 18 9Estomatología 1 1Dermatología 3 5Endocrino 7 2Gastroenterología 15 8Ginecología 7 5Hematología 23 12Errores del metabolismo 7 7Infeccioso 35 10Neurología 27 11Oncología 156 49Psiquiatría 36 2Neumología 9 4Reumatología 9 5Toxicología 2 2Trasplante 1 1Urología 5 1

Total 385 140EJ Gamero

EJ Gamero

Cardiología EndocrinoChlorpropamideGlimepirideGlipizideGlyburideRosuvastatinTolazamideTolbutamide

CarvedilolClopidogrelHydralazineIsosorbide DinitrateIsosorbideMononitrateMetoprololNebivololPrasugrelProcainamidePropafenonePropranololQuinidineRivaroxabanTicagrelor

DigestivoEsomeprazoleLansoprazoleMetoclopramideOmeprazoleOndansetronPalonosetronPantoprazoleRabeprazoleSulfasalazine

GinecologíaHematolDrospirenone and Ethinyl EstradiolWarfarina

CeftriaxoneChloroquineDasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir, RitonavirErythromycin and SulfisoxazoleHydroxychloroquineIsoniazid, Pyrazinamide, and RifampinNalidixic AcidNitrofurantoinPrimaquineQuinine SulfateSulfadiazineSulfamethoxazole and Trimethoprim

Neumol

Psiquiatría

Neurol

Trasplante

CarbamazepineClobazamDextromethorphan DiazepamDonepezilGalantamineLacosamideOxcarbazepinePhenytoinValproic Acid

AmitriptylineAmoxapineAmphetamineAripiprazoleCitalopramClomipramineClozapineDesipramineDesvenlafaxineDoxepinDuloxetineEscitalopramFluoxetineFluvoxamineImipramineNefazodoneNortriptylineParoxetineRisperidoneTrimipramineVenlafaxineVortioxetine

Formoterol

Indacaterol

Azathioprine CarisoprodolCelecoxibFlurbiprofen

Reumatol

FesoterodineMirabegronTamsulosinTolterodine

Infeccioso

Urología

Mycophenolic Acid

CodeineLidocaine and TetracaineMepivacaineTramadol

Anestesia

EJ Gamero

EJ Gamero

Julio 2015

EJ Gamero

Julio 2015

EJ Gamero

Y para la gente ¿Qué?

BIOETICAy

LEGISLACIÓN

CONSEJO GENÉTICO

JusticiaBeneficencia

No maleficenciaAutonomía

EJ GAMERO

CONSEJO vs ASESORAMIENTO

PROCESOACTO

INFORMATIVO

ENTREVISTA POSTERIOR

PRUEBA

ENTREVISTA PREVIA

EJ Gamero

ENTREVISTA POSTERIOR

PRUEBA

ENTREVISTA PREVIA

INFORMACIÓN SOBRE EL DIAGNÓSTICO

POSIBILIDAD DE TRANSMISIÓN GENERACIONAL

OPCIONES DE PRUEBAS

POSIBILIDADES DE TRATAMIENTO

ARBOL GENERALÓGICO

PERTINENCIA DE LA PRUEBA

TIPO DE PRUEBA

INFORMACIÓN CLÍNICA Y PSICOSOIAL

INFORMACIÓNAPOYO

EJ Gamero

¿CÓMO ESTÁ REGULADO?

Profesión reconocida, acreditada

+

Experiencia previa

Formación de grado

+

Máster

SIN REGULACIÓNLa Ley 14/2007, de 3 de julio, de

Investigación biomédica

Orden SSI/2065/2014 de 31 de octubre

“deben ser profesionales adecuadamente formados”

“Centros autorizados”EJ Gamero

La Ley 14/2007, de 3 de julio, de InvesEgación biomédica

• Define y regula por primera vez en nuestro ordenamiento jurídico el consejo genético:

“procedimiento destinado a informar a una persona sobre las posiblesconsecuencias para él o su descendencia de los resultados de un análisiso cribado genéticos y sus ventajas y riesgos y, en su caso, paraasesorarla en relación con las posibles alternativas derivadas delanálisis.Tiene lugar tanto antes como después de una prueba o cribadosgenéticos e incluso en ausencia de los mismos”.

EJ Gamero

La Ley 14/2007, de 3 de julio, de InvesEgación biomédica

Art. 55 :

• “1. Cuando se lleve a cabo un análisis genético con fines sanitarios será preciso garantizar al interesado un asesoramiento genético apropiado, en la forma en que reglamentariamente se determine, respetando en todo caso el criterio de la persona interesada.

• 2. El profesional que realice o coordine el consejo genético deberá ofrecer una información y un asesoramiento adecuados, relativos tanto a la trascendencia del diagnóstico genético resultante, como a las posibles alternativas por las que podrá optar el sujeto a la vista de aquél”.

EJ Gamero

5.3.10.2 El proceso de consejo genéOco y de realización de análisis genéOcos con fines sanitarios debera ser efectuado por personal cualificado y debera llevarse a cabo en centros acreditados que reúnan los requisitos de calidad que reglamentariamente se establezcan al efecto, tal como establece el arVculo 56 de la Ley 14/2007, de 3 de julio, de InvesOgación biomédica.

5.3.10.4 a) La indicación de los análisis genéEcos debe vincularse sistemáEcamente al consejo genéEco, respetando, en todo momento, la libre autonomía del individuo y requiriendo su consenEmiento expreso y por escrito, una vez haya sido perOnentemente informado. EJ Gamero

Otras disposiciones de interés

LOPD 3/2018. Ar7culo 9. Categorías especiales de datos.Disposición adicional 17a. Tratamientos de datos de salud.• los tratamientos de datos de carácter personal que se realizan en

el ámbito hospitalario y, en parOcular, los relacionados con lagesOón de las historias clínicas o la invesOgación clínica, incluyendatos de salud, considerados datos sensibles o especialmenteprotegidos y, como tales, Oenen un régimen de garanaas másreforzado.

EJ Gamero

Otras disposiciones de interés

Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica

• Artc. 9 limites del consentimiento informado y consentimiento por representación

RD 1716/2011, de 18 de noviembre: Biobancos y muestras biológicaspara investigación

EJ Gamero

La Ley 14/2007, de 3 de julio, de InvesOgación biomédica

• Capítulo II del Título V, relaOvo a los “análisis genéOco y tratamiento de datos genéOcos de carácter personal”.

LEYES AUTONÓMICAS

• Comunidad Valenciana• Orden de 3 de marzo de 2005, de la Consell de Sanidad, por la que se regulan los

disposiOvos organizaOvos que realizan consejo genéOco en cáncer.• Decreto 143/2008, de 3 de octubre, del Consell, por el que se regulan los biobancos.

• Andalucía• Ley 11/2007, de 26 de noviembre, reguladora del consejo genéOco, de protección de

los derechos de las personas que se sometan a análisis genéOcos y de los bancos de ADN humano en Andalucía.

EJ Gamero

CONCLUSION

EJ Gamero

MAPA DE COMPETENCIAS DEL MEDICO DE FAMILIA

EJ Gamero

ENFERMEDADES RARAS …PERO NUMEROSAS

EJ Gamero

RECURSOS EN RED

EJ Gamero

Revisiones de temas /actualizaciones

PubMed

Trends in GeneOcs

Nature GeneOcs review

JAMA geneOcs

Divulgativo / Escolar Scitable

Estudio clínico

Genetics Home Reference

GeneReviews

OMIN

Orphanet

MedGen

ClinVar

PHARMGKB

Registro / InvesOgación

DICE-APER

Face2Gene Mendelian

Enrique J. Gamero

FARMACOGENETICA

EJ Gamero

BIOETICA

Ley 14/2007, de 3 de julio, de InvesEgaciónbiomédica

Orden SSI/2065/2014 de 31 de octubre

LOPD 3/2018

Ley 41/2002, de 14 de noviembre,autonomía del paciente

RD 1716/2011, de 18 de noviembre:Biobancos y muestras biológicas parainvesEgación

LEYES AUTONÓMICAS

EJ Gamero