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Biología Molecular Mayo-2016

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR (FOB)

MONOGRAFIA:

A continuación.. Esta enfermedad se trata de un trastorno hereditario autosómico dominante del metabolismo de las proteínas. Esta condición se caracteriza por bajos niveles de una sustancia similar a la grasa llamada colesterol en la sangre. La gravedad de los signos y síntomas que experimentan las personas con FHBL varían ampliamente. Las personas más afectadas de forma ligera tienen algunos problemas con la absorción de las grasas de la dieta y no hay signos y síntomas relacionados . Muchos individuos con FHBL desarrollan una acumulación anormal de grasas en el hígado llamada esteatosis hepática o hígado graso . En los individuos más severamente afectados , hígado graso puede progresar a enfermedad crónica del hígado (cirrosis ) . Los individuos con FHBL grave tienen mayor dificultad para absorber las grasas , así como vitaminas liposolubles como la vitamina E y vitamina A. Esta dificultad en la absorción de grasa conduce a exceso de grasa en las heces ( esteatorrea ) . En la infancia , estos problemas digestivos pueden resultar en una incapacidad para crecer o aumentar de peso a la tasa esperada ( retraso del crecimiento ) .

La hipercolesterolemia es el nivel de colesterol elevado en sangre, esto nos indica que será un nivel de colesterol sanguíneo de 200 a 239 mg/dl lo que nos indica un valor de limite muy alto y 240 mg/dl lo cual es importante pues así se diagnostica una hipercolesterolemia.

La descripción anterior ya que esta enfermedad consiste en la mutación del gen que codifica la proteína del receptor de LDL.

Esta mutación se localiza dentro de un área en específico: El brazo corto del cromosoma 19.

Existe una gran heterogenicidad genética y molecular para la HF, con varios loci responsables, siendo el más frecuente el gen del receptor de LDL (rLDL) localizado en el brazo corto del cromosoma 19, seguido del gen de la apo B-100 en el cromosoma 2 y en menor medida por defectos en una proteína transportadora (PCSK 9) y formas de hipercolesterolemia autosómica recesiva como HAR, la sitosterolemia y la deficiencia de la hidroxilasa del colesterol 7α

Cuando existe hipercolesterolemia en la familia, un colesterol LDL en niños en al menos dos ocasiones mayor de 135 mg/dl o un colesterol total mayor de 200 mg/dl son valores compatibles con el diagnóstico de HF. El diagnóstico de HF se debe establecer antes de los 6 años de edad porque los consejos saludables van a ser más fáciles de seguir si se realizan antes de la adolescencia.

En el caso de la HF homocigota, las concentraciones de colesterol son extremadamente altas desde el nacimiento, generalmente superiores a 500 mg/dl, pudiendo alcanzar los 1000 mg/dl. Suelen presentar xantomas tendinosos, tuberosos y cutáneos antes de los 10 años de edad y es

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR


frecuente la aparición de enfermedad cardiovascular (enfermedad valvular aórtica e infarto de miocardio) en la primera década de la vida. Ambos padres deben tener una HF heterocigota.

Comenzare con la principal problemática en esta enfermedad: LDL

Este receptor es una proteína de membrana que capta e internaliza las partículas del mismo. Cada proteína tiene una estructura o base que lo forma y en este caso el receptor/proteína es formado por 839 aminoácidos. Al haber una una mutación en la coificacion de la proteína, se ven afectados los aminoácidos que lo forman; Si esta alteración es por causa genética, la proteína no va a ser formada correctamente y van a disponer de una menor cantidad de receptores va a producir que el colesterol no pueda entrar a las células, de tal manera que habrá una acumulación en las paredes arteriales a causa de la permanencia de colesterol en el torrente sanguíneo. Existen dos variantes de adquisición: Heterocigota y Homocigota

El usuario al padecer de hipercolesterolemia puede desarrollar posibles patologías cardiovasculares. Las mutaciones se dividen en cinco clases de comportamiento fenotípico..

1. ALELOS NULOS. El defecto impide la fabricación de ninguna proteína inmunoprecipitable. Se trata de mutaciones graves, con cifras muy elevadas de colesterol en sangre.

2. ALELOS DEFECTUOSOS PARA EL TRANSPORTE. El receptor fabricado no será trasladado a la membrana celular.

3. ALELOS DEFECTUOSOS PARA LA UNIÓN. Las lipoproteínas LDL no podrán unirse al receptor celular.

4. ALELOS DEFECTUOSOS PARA LA INTERNALIZACIÓN. No transportan las LDL hacia el interior de la célula.

5. ALELOS DEFECTUOSOS PARA EL RECICLADO. Impiden que los receptores LDL internalizados, regresen de nuevo a la superficie celular, para iniciar de nuevo el proceso de captación del colesterol LDL.

CAMBIOS GENETICOS

Este gen proporciona instrucciones para hacer dos versiones de la proteína apolipoproteína B: una versión corta llamada apolipoproteína B-48 y una versión más larga conocida como apolipoproteína B-100. Ambas proteínas son componentes de lipoproteínas, que transportan las grasas y colesterol en la sangre.

La mayoría de las mutaciones genéticas que conducen a APOB FHBL causan las dos versiones de la apolipoproteína B a ser anormalmente corto. La gravedad de la enfermedad depende en gran medida de la longitud de estas dos versiones de la apolipoproteína B. versiones acortar gravemente no pueden asociarse con lipoproteínas y transportar las grasas y colesterol. Las proteínas que son sólo ligeramente acortados conservan alguna función, pero con menor eficacia pareja con lipoproteínas. En general, los signos y síntomas de FHBL son peores si las dos versiones de la apolipoproteína B se



acortan seriamente. Leves o no hay signos y síntomas se presentan cuando las proteínas son sólo ligeramente más corta. Todos estos cambios en las proteínas conducen a una reducción de la apolipoproteína funcional B. Como resultado, el transporte de grasas de la dieta y el colesterol se reduce o ausente. Una disminución en el transporte de grasa reduce la capacidad del cuerpo para absorber las grasas y las vitaminas solubles en la grasa de la dieta.

Aunque las mutaciones de genes APOB son responsables de la mayoría de los casos de FHBL, las mutaciones en algunos otros genes representan un pequeño número de casos. Algunas personas con FHBL no han identificado mutaciones en cualquiera de estos genes. Los cambios en otros genes no identificados, es probable que participan en esta condición

Los genes identificados, son responsables de la enfermedad y corresponden a genes implicados

En el metabolismo del colesterol : LDL (LDLR, APOBE, PCSK9…)

El gen LDLR: Proporciona instrucciones para hacer una proteína llamada receptor de lipoproteínas de baja densidad . Este receptor se une a partículas llamadas lipoproteínas de baja densidad (LDL) , que son los principales portadores de colesterol en la sangre.

Personas con mutaciones en el gen LDLR tienen niveles de colesterol en sangre muy alto. A medida que el exceso de colesterol circula por el torrente sanguíneo , se deposita de forma anormal en los tejidos como la piel , los tendones y arterias que suministran sangre al corazón (arterias coronarias) . Una acumulación de colesterol en las paredes de las arterias coronarias aumenta considerablemente el riesgo de sufrir un ataque al corazón de una persona .

La mayoría de las personas con hipercolesterolemia familiar heredan una copia alterada del gen LDLR de un padre afectado y una copia normal del gen del otro padre . Estos casos están asociados con un mayor riesgo de enfermedad cardíaca temprana , por lo general a partir de cuarenta o cincuenta años de una persona. En raras ocasiones, una persona con hipercolesterolemia familiar nace con dos copias mutadas del gen LDLR . Esta situación se produce cuando la persona tiene dos padres afectados , cada uno de los cuales pasa una copia alterada del gen . La presencia de dos mutaciones resultados LDLR en una forma más severa de la hipercolesterolemia que generalmente aparece en la infancia.

Ubicación Citogenética : 19p13.2 , que es el brazo corto ( p ) del cromosoma 19 en la posición 13.2

Lugar Molecular: 11.089.362 pares de bases a 11.133.830 en el cromosoma 19 ( Homo sapiens anotación de salida 107, GRCh38.p2 ) ( NCBI )



El gen APOE: proporciona instrucciones para hacer una proteína llamada apolipoproteína E. Esta proteína se combina con grasas (lípidos ) en el cuerpo para formar moléculas llamadas lipoproteínas . Las lipoproteínas son responsables para el envasado de colesterol y otras grasas y llevarlas a través del torrente sanguíneo . El mantenimiento de los niveles normales de colesterol es esencial para la prevención de los trastornos que afectan a los vasos sanguíneos y del corazón (enfermedades cardiovasculares ), incluyendo infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.

Ejemplo.

1. La mayoría de las personas con este trastorno tienen dos copias del alelo APOE E2 , llevando a los investigadores a concluir que el alelo e2 juega un papel crítico en el desarrollo de la enfermedad. Hiperlipoproteinemia tipo III se caracteriza por el aumento de los niveles sanguíneos de colesterol, ciertas grasas llamadas triglicéridos , y moléculas llamadas beta- lipoproteínas de muy baja densidad ( VLDL - beta ) , que transportan el colesterol y lipoproteínas en la sangre. Una acumulación de colesterol y otras sustancias grasas puede conducir a la formación de tumores de la piel pequeñas , amarillo , llamados xantomas, y el desarrollo de Aterosclerosis.

2. Las personas que portan al menos una copia del alelo e4 de la APOE los tienen una mayor probabilidad de desarrollar aterosclerosis , que es una acumulación de depósitos de grasa y tejido de la cicatriz -como en el revestimiento de las arterias . Este estrechamiento progresivo de las arterias aumenta el riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular.

Las variantes de la apolipoproteína E se han estudiado ampliamente como factores de riesgo para muchas condiciones diferentes. Factor de riesgo potencial para la degeneración macular relacionada con la edad, una enfermedad ocular que es la principal causa de pérdida de visión entre las personas mayores en todo el mundo .

Ubicación Citogenética : 19q13.2 , que es el brazo largo ( q ) del cromosoma 19 en la posición Lugar Molecular: 44.905.749 pares de bases a 44.909.395 en el cromosoma 19 ( Homo sapiens anotación de salida 107, GRCh38.p2 ) ( NCBI )



El gen PCSK9: Se proporcionan instrucciones para hacer una proteína que ayuda a regular la cantidad de colesterol en la sangre. El colesterol es una sustancia cerosa , parecida a la grasa que se produce en el cuerpo y obtiene a partir de los alimentos que provienen de animales .

La proteína PCSK9 parece controlar el número de receptores de LDL son particularmente abundantes en el hígado, el órgano responsable de la eliminación de la mayoría exceso de colesterol del cuerpo.

Estas mutaciones cambian un bloque de construcción de proteínas sola (aminoácido) en la proteína PCSK9. Los investigadores describen las mutaciones responsables de la hipercolesterolemia como "ganancia de función" porque parecen aumentar la actividad de la proteína PCSK9 o dar la proteína de una nueva función, atípico.

La proteína PCSK9 hiperactiva reduce significativamente el número de receptores de lipoproteínas de baja densidad en la superficie de las células del hígado. Los investigadores especulan que la proteína alterada puede causar estos receptores que se descomponen con mayor rapidez de lo habitual. Con un menor número de receptores para eliminar las lipoproteínas de baja densidad de la sangre, las personas con mutaciones de ganancia de función en el gen PCSK9 tienen niveles muy altos de colesterol en sangre. A medida que el exceso de colesterol circula por el torrente sanguíneo, se deposita de forma anormal en los tejidos como la piel, los tendones y arterias que suministran sangre al corazón (arterias coronarias). Una acumulación de colesterol en las paredes de las arterias coronarias aumenta considerablemente el riesgo de sufrir un ataque al corazón de una persona.

Ubicación Citogenética: 1p32.3 , que es el brazo corto ( p ) del cromosoma 1 en la posición 32.3

Lugar Molecular : 55.039.476 pares de bases a 55.064.853 en el cromosoma 1 ( Homo sapiens anotación de salida 107, GRCh38.p2 ) ( NCBI )



RELACIÓN ENTRE PROTEÍNAS Y MUTACIONES.

El tipo de mutación realizada es identificada por el gen que es el receptor LDL (LDLR)

Cuenta con las siguientes características principales:

•Concentraciones plasmáticas muy elevadas de cLDL

•Xantomas tendinosos: patognomónico de HF

•Penetrancia completa (50% afectos) e independencia del sexo

•Aumento del riesgo de enfermedad coronaria prematura.

Su frecuenia se estima que ocurre en 1 de cada 1.000 a 3.000 individuos . Al haber aumento de riesgo de una enfermedad coronaria es importante saber que..

La mortalidad por ECV en pacientes no tratados con HF (20 a 39 años) La enfermedad es 100 veces superior a la población general. El 85% hombres y el 50% mujeres presentarán ECV < 65 años.

PROBLEMATICA

Este problema es internacional y alrededor del 80% de los casos nunca son diagnosticados. Dentro de HF existen dos sub clasificaciones de las cuales se caracterizan de la siguiente manera..

1. Hipercolesterolemia homozigota.2. Hipercolesterolemia heterocigoto.

CONLCUSION

Esta enfermedad esta relacion

BIBLIOGRAFIA

Libros:

1. ROSS Fisiopatologia: Capitulo 182. Genetica: Capitulo 11



Sitios Web:

- Fundación Hipercolesterolemia Familiar: http://www.colesterolfamiliar.com/n/index.html

-Defesche JC. Low-density lipoprotein receptor--its structure, function, and mutations. Semin Vasc Med. 2004 Feb;4(1):5-11. Review.

-van Aalst-Cohen ES, Jansen AC, de Jongh S, de Sauvage Nolting PR, Kastelein JJ. Clinical, diagnostic, and therapeutic aspects of familial hypercholesterolemia. Semin Vasc Med. 2004 Feb;4(1):31-41. Review.


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