Medicine. 2012;11(15):871-82 871

Hiperaldosteronismo primario y secundario

M. Luque Ramírez, M. Alpañés Buesa, F. Álvarez Blasco y H.F. Escobar Morreale

Grupo de Investigación en Diabetes, Obesidad y Reproducción Humana. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria IRYCIS. Madrid. España. Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas CIBERDEM. Madrid. España

ACTUALIZACIÓN

ResumenEl hiperaldosteronismo primario es la causa más común de hipertensión arterial secundaria, con una prevalencia estimada del 5-10% del total de la población hipertensa. Esta entidad cursa con hi-pertensión arterial, en una minoría de casos hipopotasemia, y un incremento del riesgo de daño cardiovascular como consecuencia del exceso de aldosterona. La aproximación diagnóstica se realiza en tres pasos: detección de casos mediante la determinación del cociente aldosterona/ac-tividad de renina plasmática en condiciones estándar, una prueba de supresión para la confirma-ción bioquímica y, finalmente, una subclasificación etiológica inicial con una prueba de imagen su-prarrenal (TC). La suprarrenalectomía laparoscópica unilateral y los antagonistas del receptor de mineralocorticoides son el tratamiento de elección para los pacientes con enfermedad unilateral y bilateral, respectivamente. Otras entidades que cursan con un exceso de acción mineralocorticoi-dea pero presentan niveles disminuidos de aldosterona son el exceso aparente de mineralocorti-coides, la resistencia primaria a glucocorticoides, el síndrome de Liddle, los tumores productores de deoxicorticosterona, ciertas formas de hiperplasia suprarrenal congénita y la hipertensión exa-cerbada por el embarazo.

AbstractPrimary and secondary aldosteronism

Primary aldosteronism is the most common cause of secondary hypertension with and stimated prevalence ranging from 5 to 10% of all hypertensive patients. This entity presents with hypertension, in a minority of cases hypokalemia, and an increased risk of cardiovascular damage due to aldosterone excess. The diagnosis is made following a three-step approach: case-detection accomplished by measuring an ambulatory random plasmatic aldosterone concentration- renin activity ratio on standard testing conditions, aldosterone confirmatory supression testing, and then, an initial subtype classification by means of an adrenal imaging test (CT) to exclude potential malignant lesions. Unilateral laparoscopic adrenalectomy and mineralocorticoid receptor antagonist drugs are the choice treatment for patients with unilateral and bilateral disease, respectively. Other entities presenting with mineralocorticoid excess action but low aldosterone plasmatic concentration are apparent mineralocorticoid excess syndrome, primary cortisol resistance, Liddle’s syndrome, deoxycorticosterone-producing tumors, certain types of congenital adrenal hyperplasia and hypertension exacerbated by pregnancy.

Palabras Clave:

- Hiperaldosteronismo primario

- Hipertensión arterial secundaria

- Hipopotasemia

- Mineralocorticoides

- Aldosterona

- Diagnóstico bioquímico

- Tratamiento

Keywords:

- Primary aldosteronism

- Secondary hypertension

- Hypokalemia

- Mineralocorticoids

- Aldosterone

- Biochemical testing

- Treatment

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

Concepto

Definimos como hiperaldosteronismo primario (HAP) a una producción inapropiadamente elevada de aldosterona, relativamente autónoma, originada en la gran mayoría de los casos en la corteza de la glándula suprarrenal, que se acompaña de una supresión de la síntesis y liberación de renina (actividad de renina plasmática [ARP] inferior a 1 ng/ml/hora o concentración directa de renina (CDR) por debajo del límite de detección de la técnica de ensayo), y que no es suprimible con una carga oral o intravenosa de sodio1. El HAP, muchas veces infradiagnosticado, se considera en la actualidad la principal causa de hipertensión arterial (HTA) secundaria de origen endocrino potencialmente curable, con una prevalencia estimada del 5-10% de la población hi-pertensa2,3. El hiperaldosteronismo secundario se define como la presencia de unas concentraciones elevadas de al-dosterona en respuesta a un incremento de las CDR y ARP, hiperreninemia, que se produce en situaciones que cursan con una disminución del volumen circulante efectivo (sín-drome nefrótico, insuficiencia hepática e insuficiencia car-diaca, casos en los que no tiene por qué asociarse a HTA), disminución de la presión de perfusión renal e isquemia re-nal (hipertensión renovascular), activación del sistema reni-na-angiotensina (SRA) (HTA maligna) o producción autó-noma por un tumor (reninoma). El concepto de exceso aparente de mineralocorticoides (EAM) define aquellas si-tuaciones en las que una alteración, congénita o adquirida, en la inactivación a nivel renal del cortisol circulante en cor-tisona conduce a la acumulación del primero y su unión con alta afinidad al receptor de mineralocorticoides, desencade-nando todas las acciones mediadas por su activación4. El pseudohiperaldosteronismo o síndrome de Liddle es una alteración caracterizada por un incremento de la reabsor-ción tubular de sodio, pérdida urinaria de potasio e HTA, consecuencia de una mutación en el canal epitelial de sodio sensible a amiloride, pero que cursa con una disminución de la CDR y ARP, y con niveles circulantes bajos de aldostero-na5. Otros trastornos por exceso de acción mineralocorticoi-dea son el aumento de las concentraciones y la acción de la desoxicorticosterona (DOCA) en ciertas formas de hiper-plasia suprarrenal congénita (HSC), tumores suprarrenales productores de DOCA o la resistencia primaria a glucocor-ticoides, y la hipertensión exacerbada por el embarazo.

Etiopatogenia y fisiopatología

La aldosterona se sintetiza en la zona glomerular de la cor-teza suprarrenal a partir de la corticosterona, proceso facili-tado por la baja concentración en esta capa cortical de la enzima P450c17 (con actividad 17α-hidroxilasa y 17,20-des-molasa), que cataliza el paso de pregnenolona y progesterona a 17α-hidroxipregnenolona y 17α-progesterona, respectiva-mente, para su ulterior conversión en diferentes pasos en cortisol y andrógenos6. La conversión de corticosterona en aldosterona es catalizada por la acción de la P450aldo (al-dosterona sintasa) que se expresa únicamente en la zona glo-

merular6. La función principal de la aldosterona es el mante-nimiento del volumen sanguíneo circulante. Los principales reguladores de su síntesis y liberación son los que enumera-mos a continuación.

Angiotensina II

La producción de angiotensina II (A-II) correlaciona inver-samente con el volumen circulante7. Su síntesis es regulada a su vez por el SRA (fig. 1) y, en ausencia de este sistema, (por ejemplo, pacientes nefrectomizados) se pierde el estí-mulo de la hipovolemia sobre la secreción de aldosterona8. En las células yuxtaglomerulares de la arteriola aferente se sintetiza la enzima proteolítica renina que se almacena en gránulos secretores. Estímulos que producen la liberación de esta enzima almacenada son la hipoperfusión renal (hipoten-sión arterial, depleción de volumen real o efectiva, como en el caso de la insuficiencia cardiaca o hepática), el incremento de la actividad simpática (cambios posturales), la ingesta de sodio (Na+) y la hipopotasemia9. Inhibidores de la liberación de renina son la propia A-II y el péptido natriurético auricu-lar (PNA). Estos estímulos son detectados por receptores de presión en la arteriola aferente renal, cardiacos y arteriales sistémicos, y quimiorreceptores en la mácula densa del túbu-lo distal que responden al descenso de las concentraciones de cloro (Cl-) estimulando la liberación de renina mediada por prostaglandinas (PGE2 y PGI2), o bien inhibiendo su libera-ción en el escenario contrario mediante la producción de adenosina10. La renina produce la escisión del precursor an-giotensinógeno, α2-globulina de síntesis hepática, en angio-tensina I. La enzima convertidora de angiotensina (ECA) (diana de los inhibidores de la ECA [IECA]) que se sintetiza fundamentalmente a nivel pulmonar, endotelial y de la glán-dula suprarrenal, convierte la angiotensina I en A-II. La A-II, a través de su unión a los receptores AT111, estimula la sínte-sis de aldosterona aumentando la actividad de enzimas como la P450scc, enzima limitante de la esteroidogénesis adrenal y que cataliza la conversión de colesterol en pregenenolona a nivel mitocondrial, y de P450aldo. También ejerce efectos directos sobre la reabsorción de Na+ y agua en el túbulo proximal12, y produce vasoconstricción arteriolar tanto di-rectamente como facilitando la liberación de noradrenalina y aumentando la sensibilidad a esta, lo que se traduce en un incremento de los valores de presión arterial. Asimismo, po-see un efecto vasoconstrictor de la arteriola aferente y efe-rente renal, participando en la regulación del flujo renal y de la tasa de filtración glomerular12. Su unión a los receptores AT2 tiene efectos profibróticos y proliferativos en la pared arterial11.

Hiperpotasemia

Estimula la síntesis de aldosterona, incrementando la trans-cripción de P450aldo.

Otros estímulos de la síntesis y secreción de aldosterona menos potentes son la corticotropina (ACTH) de forma agu-da y la hiponatremia.

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HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Y SECUNDARIO

Aldosterona

La aldosterona ejerce su acción, al igual que el resto de los esteroides suprarrenales, induciendo la síntesis de diversas proteínas gracias a la expresión de genes nucleares tras su unión al receptor de mineralocorticoides. El cortisol puede unirse también al receptor de mineralocorticoides con la misma afinidad que la aldosterona, pero pese a que sus nive-les plasmáticos son 100 veces superiores a los de esta, los órganos diana cuentan con la presencia de una enzima, la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, que se encarga de inactivar el cortisol en cortisona4. Situaciones patológicas hereditarias o adquiridas que bloquean (ingesta de regaliz) o sobrepasan la capacidad de acción de esta enzima (síndrome de Cushing) dan lugar al cuadro de EAM, en el que un fallo en la inactivación del cortisol conduce a su unión al receptor de mineralocorticoides, ejerciendo los efectos metabólicos mediados por este 4. Este receptor de localización citoplas-mática en estado de inactivación sufre un cambio conforma-cional tras su unión con la aldosterona y una traslocación al núcleo celular donde ejerce su función como factor de trans-cripción.

La regulación del volumen circulante por aldosterona se realiza mediante el incremento de la reabsorción de Na+ y Cl- en la nefrona distal (túbulo colector cortical y papilar), que se acompaña de un aumento de la eliminación urinaria de K+ e H+ y retención hídrica13. La unión de la aldosterona a su receptor induce la síntesis de proteínas serina quinasas y K-ras 2 que regulan la actividad y estabilizan el canal epi-telial de sodio14. También incrementa la actividad de la bom-ba Na+-K+-ATPasa en la membrana basolateral de la célula epitelial de la nefrona, permitiendo el intercambio de Na+ y K+ a este nivel. La secreción de K+, además, se ve favorecida pasivamente por la creación de un gradiente eléctrico tras el paso de Na+ al interior celular. Situaciones con un descenso del volumen circulante efectivo conducen a un incremento

de la reabsorción de Na+ en el túbulo proximal por efecto de la A-II, y en la nefrona distal por la aldosterona. La reten-ción de agua proximal disminuye el fluido de forma distal contrarrestando parcialmente el efecto de la aldosterona so-bre las concentraciones de K+. No obstante, esta regulación puede verse sobrepasada en situaciones de secreción autó-noma de aldosterona y provocar hipopotasemia. Por otro lado, el estímulo crónico mineralocorticoideo durante 3 a 5 días o una ganancia media de 3 kg desencadena un meca-nismo de contrarregulación conocido como “fenómeno de escape”, que se acompaña de pérdida renal de Na+ y agua, mediado por la liberación de péptido PNA y una natriuresis de presión provocada por fenómenos hemodinámicos loca-les, que normaliza de nuevo el volumen circulante, y que explica la ausencia de edemas característica de los pacientes con HAP.

Otros efectos no clásicos de la aldosterona son la induc-ción de la expresión de genes colágenos, genes relacionados con factores de crecimiento y genes mediadores de inflama-ción, cuya activación conlleva una mayor prevalencia de le-sión de órgano diana (cardiopatía, nefropatía) y eventos car-diovasculares en pacientes con HAP en comparación con aquellos con HTA esencial u otras causas de HTA secunda-ria15.

Clasificación

Las causas de HTA relacionadas con un exceso de acción mineralocorticoidea se muestran en la tabla 1. La etiología más frecuente del HAP es la hiperplasia bilateral idiopática (aproximadamente el 60% de los casos) y el adenoma pro-ductor de aldosterona o síndrome de Conn (aproximada-mente el 35% de los casos). Por el contrario, la hiperplasia suprarrenal unilateral primaria (aproximadamente el 2% de los casos) y la producción aislada de aldosterona por un car-

Fig. 1. Regulación fisiológica del volumen circulante efectivo por el sistema renina-angiotensina-aldosterona. ACTH: corticotropina; ECA: enzima conversora de la angiotensisna; PNA: péptido natriurético auricular.

ACTH

↓ K+

Volumen circulante efectivo

↑ Actividad simpática(cambios posturales)

↑ K+

↑ Retención tubularNa+

↑ Pérdidas renalesK+ y H+

Aldosterona

PNA ↓ K+

Células yuxtaglomerulares Angiotensinógeno

Angiotensina-I ECA

Angiotensina-IIRENINA

Barorreceptores

Presión perfusión renal

Mácula densa

[CT–] tubular

+

+

+

–

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

cinoma suprarrenal (menos del 1% de los casos) son entida-des poco frecuentes. En el HAP familiar podemos distinguir 2 subtipos. El HAP familiar tipo 1 o hiperaldosteronismo remediable con glucocorticoides (HRG) (menos del 1% de los casos), generalmente asociado a una hiperplasia bilateral suprarrenal, se produce por una mutación consistente en la fusión y formación de un gen quimérico entre la región pro-motora del gen que codifica para la isoenzima CYP11B1 (P450c11, 11α-hidroxilasa) que cataliza la conversión de 11-desoxicortisol en cortisol y las secuencias codificantes del gen que codifica para la isoenzima CYP11B2 (P450aldo, al-dosterona sintasa)16. Esta fusión, facilitada por la alta homo-logía entre ambos genes (más de 95%) y su localización en la misma región del cromosoma 8, hace que la síntesis de aldos-terona pase a ser ACTH dependiente16. El HAP familiar tipo 2 es una entidad de herencia autosómica dominante, aunque de penetrancia variable, probablemente ligada a mutaciones en la región cromosómica 7p2217, y que se caracteriza por la asociación familiar de HAP originado por un adenoma y/o hiperplasia bilateral idiopática, por lo demás indistinguible de las formas no familiares. Su prevalencia exacta es desco-nocida, aunque es una entidad poco frecuente (menos del 2% de los casos). Finalmente, el diagnóstico de un adenoma su-prarrenal productor de aldosterona en el contexto de una

neoplasia endocrina múltiple tipo 118 o la producción ectópi-ca de aldosterona por un adenoma extraadrenal19 son entida-des excepcionales.

Manifestaciones clínicas

La presencia en un paciente de HTA, hipopotasemia y alca-losis metabólica debe hacer sospechar inmediatamente la existencia de un HAP. No obstante, esta tríada es poco sensi-ble en términos diagnósticos, puesto que la presentación más común de la enfermedad es la HTA normopotasémica1. El diagnóstico se suele realizar entre la tercera y la sexta década de la vida. Dentro de las formas hereditarias, los pacientes con HRG tienen un espectro clínico muy variable, incluso dentro de la misma familia, con sujetos asintomáticos con mutación probada hasta grados severos de HTA desde edades tempra-nas de la vida20. En términos generales, el grado de HTA en el HAP suele ser moderado-grave, puede existir una tenden-cia hacia la hipertensión de predominio diastólico, y los valo-res de presión arterial tienden a ser mayores en los pacientes con adenomas que en aquellos con hiperplasia bilateral21. No es rara la refractariedad a tratamientos antihipertensivos tra-dicionales, y aunque no es habitual, puede presentarse como una emergencia hipertensiva22. Aunque de manera excepcio-nal, se ha comunicado el diagnóstico de HAP en sujetos nor-motensos con hipopotasemia23. La presencia de hipopotase-mia es más frecuente en pacientes con adenomas (50% de los casos) que en aquellos con hiperplasia bilateral (menos del 20% de los casos)3, y en algunos pacientes sólo es evidente tras la administración de diuréticos tiacídicos o de asa. Los pacientes con HRG presentan hipopo tasemia en menos de 50% de los casos24. En casos de hipopotasemia moderada-grave puede aparecer debilidad muscular, calambres, palpita-ciones, cefalea, polidipsia, poliuria y/o nicturia. La poliuria y nicturia son consecuencia de un defecto de concentración a nivel renal inducido por la hipopotasemia, y que produce una resistencia reversible al efecto de la hormona antidiurética (diabetes insípida nefrogénica), aunque frecuentemente es confundido con la presencia de prostatismo en el varón. La aparición de parálisis periódica asociada a la hipopotasemia es excepcional en caucásicos, pero es muy frecuente en series de pacientes de origen asiático (40% de los casos)25. Los pacien-tes con hipopotasemia crónica padecen una alta tendencia a desarrollar quistes renales 26. Puesto que el exceso de aldoste-rona incrementa la excreción renal de hidrogeniones, los pa-cientes con HAP suelen presentar una alcalosis metabólica leve, que en raras ocasiones es lo suficientemente marcada para producir un descenso del calcio iónico y desencadenar tetania. La concentración sérica de sodio suele estar en el lí-mite alto de la normalidad o sobrepasar este ligeramente, ha-llazgo clínico que nos debe hacer también sospechar la pre-sencia de un HAP en un sujeto hipertenso. Sin embargo, la ausencia de edemas es característica por el fenómeno de esca-pe al exceso mineralocorticoideo crónico.

Los efectos no clásicos de la aldosterona a nivel prolifera-tivo e inflamatorio provocan consecuencias deletéreas a nivel de órganos diana (riñón, corazón) independientemente del

TABLA 1Causas de hipertensión arterial originadas por un exceso de acción mineralocorticoidea

Hiperaldosteronismo primario (aldosterona alta y renina baja)

Adenoma productor de aldosterona o síndrome de Conn

Hiperplasia bilateral idiopática

Hiperplasia unilateral primaria

Carcinoma suprarrenal productor de aldosterona

Hiperaldosteronismo primario familiar

Hiperaldosteronismo familiar tipo 1 o hiperaldosteronismo remediable con glucocorticoides

Hiperaldosteronismo familiar tipo 2 (adenoma productor de aldosterona o hiperplasia bilateral idiopática)

Adenoma productor de aldosterona asociado a neoplasia endocrina múltiple tipo 1

Adenoma extrasuprarrenal productor de aldosterona ectópica

Hiperdesoxicorticosterismo (aldosterona baja y renina baja)

Hiperplasia adrenal congénita

Déficit de 11β-hidroxilasa

Déficit de 17α-hidroxilasa

Tumor productor DOCA

Resistencia primaria a glucocorticoides

Exceso aparente de mineralocorticoides (aldosterona baja y renina baja)

Genético

Tipo 1

Tipo 2

Adquirido

Tipo 1 (ingesta de regaliz o carbenoxolona)

Tipo 2 (síndrome de Cushing)

Hiperaldosteronismo secundario (aldosterona alta y renina alta)

Hipertensión arterial renovascular

Hipertensión arterial acelerada o maligna

Tumor productor de renina renal o extrarrenal

DOCA: desoxicorticosterona.

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HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Y SECUNDARIO

grado de HTA. Así, cuando se comparan los pacientes con HAP con sujetos con otras causas de HTA secundaria o pa-cientes con HTA esencial pareados por edad, valores de pre-sión arterial y duración de la enfermedad, los primeros pre-sentan una mayor afectación cardiaca27 y renal28, además de una mayor incidencia de eventos cardiovasculares de índole coronaria y cerebral29. Mención aparte merece la aparición de eventos cerebrales hemorrágicos en pacientes con HRG por ruptura de aneurismas intracraneales en pacientes jóvenes30, en probable relación con la influencia de la HTA congénita durante fases tempranas del desarrollo cerebrovascular.

Diagnóstico

Pacientes de riesgo

Dada la elevada frecuencia de HAP como factor etiológico de HTA, la habitual presencia de normopotasemia y la ausencia de una semiología específica que oriente inequívocamente hacia este proceso potencialmente curable, se recomienda de-tectar esta enfermedad en varios grupos de pacientes que han demostrado una elevada prevalencia, y en aquellos sujetos con riesgo de padecer una forma familiar (tabla 2). En los subgru-pos de pacientes con HTA moderada o grave e HTA refrac-taria, la prevalencia de enfermedad puede ser superior al 20%31,32, mientras que en aquellos con incidentalomas supra-rrenales e HTA, la mediana de prevalencia se sitúa en torno al 2%1. Otros autores recomiendan proceder a su detección en cualquier paciente con HTA en edades tempranas de la vida (menores de 30 años), independientemente de la presen-cia de historia familiar. También se debe realizar la detección de esta enfermedad en cualquier situación en la que se plantee el diagnóstico de HTA secundaria.

Diagnóstico bioquímicoDetección bioquímicaLa prueba diagnóstica de elección para la detección de HAP es el cociente aldosterona plasmática (ng/dl)/ARP (ng/ml/

hora) o CDR (ng/l)1,33 (fig. 2). Puesto que la CDR no tiene efecto directo sobre la presión arterial, sino a través de la A-II, y se ve influenciada por la concentración de sustrato, la ARP refleja mejor las concentraciones de A-II y se prefiere su determinación frente a la determinación de CDR. Este cociente es altamente dependiente de la sensibilidad de la técnica para la determinación de renina o su actividad (deno-minador). Así, a modo de ejemplo, para un mismo paciente con una concentración plasmática de aldosterona dada, el cociente se multiplicaría por 6 si el límite inferior de la téc-nica de determinación de ARP pasa de 0,6 o 0,1 ng/ml/hora. Por ello, la mayoría de los autores exigen para un hallazgo positivo junto con el cociente aldosterona plasmática/ARP la presencia de unas concentraciones plasmáticas de aldostero-na elevadas33. No obstante, frente a esta exigencia en algunos estudios se ha comunicado cómo aproximadamente un tercio de los pacientes con diagnóstico bioquímico confirmado de HAP pueden presentar concentraciones basales de aldoste-rona inferiores a 15 ng/dl31. Teniendo en cuenta estas premi-sas, un cociente superior a 30, junto con una concentración plasmática de aldosterona mayor de 20 ng/dl, o un cociente igual o mayor a 20, junto con unas concentraciones basales de aldosterona superiores a 15 ng/dl presentan una sensibili-dad y especificidad para el diagnóstico de adenoma suprarre-nal productor de aldosterona superior al 90%34,35.

La utilización del cociente aldosterona plasmática/ARP o CDR como prueba de despistaje bioquímico del HAP re-quiere el cumplimiento de una serie de premisas técnicas y la valoración del tratamiento antihipertensivo concomitan-te. La muestra sanguínea debe extraerse en ayunas entre las 8 y 10 de la mañana, trascurridas al menos 2 horas desde que el paciente se levantó de la cama, y tras 5-15 minutos de sedestación1. Dado que la hipopotasemia reduce la secreción de aldosterona, es recomendable normalizar sus concentra-ciones mediante una suplementación oral previa si está pre-sente. Asimismo, la restricción dietética de sodio incremen-ta tanto las CDR como la aldosterona plasmática, y disminuye la ARP, por lo que se debe indicar una ingesta libre de sal al menos desde 5 días antes a la realización de la prueba. Otro aspecto importante a la hora de la interpreta-ción de los resultados es conocer el efecto de la medicación antihipertensiva concomitante sobre las concentraciones de aldosterona y renina, pese a que la mayoría de estos trata-mientos pueden mantenerse en el momento de la determi-nación del cociente (tabla 3). No obstante, se recomienda suspender 6 semanas antes (4 semanas si la ARP se encuen-tra suprimida) de la extracción sanguínea aquellas medica-ciones que modifican de manera importante el cociente al-dosterona/renina, como son los antagonistas del receptor de mineralocorticoides (espironolactona y eplerrenona), los diuréticos ahorradores de potasio (amiloride y triamtereno) y los productos derivados del regaliz1. Sin embargo, existen algunas excepciones a esta regla, como son los pacientes en tratamiento con espironolactona o eplerrenona con hipopo-tasemia, lo que indica un bloqueo incompleto del receptor, en los que se puede proceder a la evaluación del hiperaldos-teronismo sin suspender el tratamiento, o aquellos pacientes en tratamiento con amiloride o triamtereno en dosis bajas que no parecen interferir con el despistaje. En el caso de

TABLA 2Grupos de riesgo para hiperaldosteronismo primario en los que se recomienda la detección de esta enfermedad

Pacientes con hipertensión arterial moderada-grave

(PAD ≥ 100 mm Hg/PAS ≥ 160 mm Hg)

Pacientes con hipertensión arterial refractaria (PAD > 90 mm Hg y PAS > 140 mm Hg pese al tratamiento con 3 fármacos antihipertensivos)

Pacientes hipertensos con hipopotasemia espontánea o inducida por diuréticos

Pacientes con un incidentaloma suprarrenal e hipertensión

Pacientes menores de 21 años con hipertensión arterial e historia familiar de hipertensión arterial desde edades tempranas o de accidentes cerebrovasculares en menores de 40 años

Pacientes hipertensos con diagnóstico de hiperaldosteronismo primario en un familiar de primer grado

En cualquier situación en la que se plantee el diagnóstico de hipertensión arterial secundaria

En cualquier situación en la que se plantee el diagnóstico de hipertensión arterial secundaria

PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

pacientes en tratamiento con IECA, antagonistas del recep-tor de A-II o inhibidores directos de la renina unos niveles detectables de CDR o ARP, o un cociente aldosterona plas-mática/CDR o ARP bajo no descartan la presencia de hipe-raldosteronismo. Por el contrario, unos valores indetecta-bles de ARP o CDR en pacientes en tratamiento con estos fármacos, al igual que ocurre con la administración de diu-réticos tiacídicos o de asa, son altamente sugestivos de HAP.

En aquellos pacientes en tratamiento con fármacos antihi-pertensivos que puedan modificar el despistaje bioquímico y con resultados indeterminados en el mismo, se recomienda su suspensión durante al menos 2 semanas antes de la ex-tracción sanguínea. Si se precisa tratamiento antihipertensi-vo para mantener el control tensional, fármacos con escasa influencia sobre los valores de aldosterona y renina son los bloqueadores α1-adrenérgicos (doxazosina, prazosina, tera-

Fig. 2. Algoritmo diagnóstico-terapéutico en pacientes con sospecha de exceso de acción mineralocorticoidea. Ao: aorta; ARP: actividad de renina plasmática; DOCA: desoxicorticosterona; EAM: exceso aparente de mineralocorticoides; ECV: enfermedad cardiovascular; GC: glucocorticoides; HSC: hiperplasia suprarrenal congénita; HTA: hipertensión arterial; MC: mineralocorticoides; TC: tomografía axial computarizada.

Lesión unilateralAdenoma suprarrenal

Hiperplasia unilateral primaria

Lesión bilateralHiperplasia bilateral idiopática

Cateterismo venas suprarrenales

Tratamiento farmacológico

¿Lesión sospechosade malignidad?

¿Deseo quirúrgico y no contraindicación?

Tratamiento quirúrgico

Sí

NoSí

SUBCLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA

HSCMC exógenosTumor DOCA

EAMResistencia primaria a GC

Síndrome de LiddleSíndrome de Cushing

Probablehiperaldosteronismo primario

HT renovascularCoartación de Ao

DiuréticosTumor secretor de renina

HTA maligna

Sospecha de exceso de acción MCDETECCIÓN DE CASOS

CONFIRMACIÓNBIOQUÍMICA

↑ Aldosterona plasmática(≥ 15-20 ng/dl)

↓ ARPAldosterona/ARP > 20-30

↑ Aldosterona plasmática↑ ARP

Aldosterona/ARP < 10

Prueba de confirmaciónPrueba de infusión de salino

Sobrecarga oral de sodioSupresión con fludrocortisona

Supresión con captopril

TC suprarrenales

Menor de 20-30 añosAntecedentes familiares de

hiperaldosteronismo primario o ECV en < 40 años

Sospecha de hiperaldosteronismo remediable con GCs

Menor de 40 añosLesión unilateral > 10 mm

Clínica compatiblecon adenoma

Estudio genético

↓ Aldosterona plasmática↓ ARP

+

–

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HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Y SECUNDARIO

zosina) y los antagonistas del calcio no dihidropiridínicos (verapamilo y dilitiazem).

Finalmente, en aquellos pacientes que presentan un co-ciente menor de 10, junto con concentraciones elevadas de aldosterona plasmática y aumento de la CDR o ARP debemos sospechar un hiperaldosteronismo secundario (por ejemplo, hipertensión renovascular, uso de diuréticos, tumor secretor de renina, HTA acelerada o maligna, coartación de aorta). Por otro lado, la presencia de un descenso de las concentraciones de aldosterona plasmática, junto con la supresión de la renina nos debe orientar a la presencia de un estímulo alternativo del receptor de mineralocorticoides (HSC, mineralocorticoides exógenos, hiperdeoxicorticosterismo, EAM, síndrome de Liddle).

Diagnóstico de confirmación bioquímicaAunque algunos expertos no consideran imprescindible la confirmación del diagnóstico bioquímico de HAP en pacien-tes con cocientes positivos y concentraciones elevadas de al-dosterona plasmática36, para la mayoría de los autores el co-ciente aldosterona/renina no es una prueba suficiente por sí misma para establecer el diagnóstico, dado el importante nú-mero de factores que conducen a resultados falsamente posi-tivos. Así existe un consenso generalizado acerca de la nece-sidad de practicar una prueba de confirmación bioquímica de HAP, previa al diagnóstico de su subtipo, que evite la realiza-ción de exploraciones innecesarias1,37. Las pruebas de confir-mación diagnóstica se basan en demostrar la incapacidad fi-siológica de suprimir la secreción de aldosterona mediante una carga oral o intravenosa de sodio.

Prueba de infusión intravenosa de salino. La administra-ción tras un periodo de ayuno nocturno de 2 litros de suero salino fisiológico38 (308 mEq de Na+) durante 4 horas, en un sujeto recostado una hora antes de la prueba y durante la

realización de la misma, produce una supresión de la síntesis y liberación de aldosterona (concentraciones plasmáticas menores de 5 ng/dl) en respuesta a la expansión de volumen. Unas concentraciones de aldosterona plasmática superiores a 10 ng/dl a las 4 horas de la infusión confirman el diagnóstico de hiperaldosteronismo. Sin embargo, valores entre 5 y 10 ng/dl son indeterminados y pueden verse en pacientes con hiperplasia suprarrenal bilateral idiopática. También se de-ben determinar los valores de sodio, potasio, renina y cortisol plasmático basalmente y tras la sobrecarga hidrosalina. Esta prueba no está recomendada en pacientes con HTA grave no controlada, insuficiencia renal o cardiaca, en presencia de arritmias cardiacas o hipopotasemia grave, y los valores de presión arterial y la frecuencia cardiaca deben monitori-zarse a lo largo del procedimiento.

Prueba de carga oral de sodio. En pacientes en los que se ha controlado previamente la HTA y se han normalizado las concentraciones séricas de potasio, se instaura una dieta rica en sodio durante 3 días para una carga total de Na+ de 218 mEq/l (4,5 g de cloruro sódico por día), asegurando la mo-nitorización diaria de potasio y una vigorosa suplementación oral del mismo para evitar la aparición de hipopotasemia. En el tercer día de dieta se inicia la recogida de una muestra de orina de 24 horas para la determinación de sodio, creatinina y aldosterona. La adecuada repleción de sodio se asegura con una natriuresis mayor de 200 mEq. Unas concentraciones de aldosterona urinaria mayores de 12-14 μg/24 horas son compatibles con el diagnóstico de HAP39. No obstante, en pacientes con deterioro de la función renal se pueden obser-var valores inferiores a 10 μg/día en presencia de secreción autónoma de aldosterona. Tampoco está recomendada su realización en pacientes con HTA grave no controlada, insu-ficiencia renal o cardiaca, en presencia de arritmias cardiacas o hipopotasemia grave.

Otras pruebas de confirmación también utilizadas son las que enumeramos a continuación.

Prueba de supresión con fludrocortisona. Cada vez menos empleada por su complejidad, que en ocasiones requiere el in-greso del paciente, y haberse descrito casos de prolongación del QT y deterioro de la función miocárdica durante la reali-zación de la misma. Consiste en la administración de 0,1 mg de fludrocortisona cada 6 horas durante 4 días, junto con 2 g cada 8 horas de cloruro sódico con las comidas (con el objetivo de mantener una natriuresis de al menos 3 mmol/kg de peso cor-poral) y suplementos orales de potasio con el objetivo de man-tener las concentraciones de potasio en sangre en torno a 4 mEq/l. El cuarto día del protocolo con el paciente en sedes-tación se determinan las concentraciones plasmáticas de aldos-terona y la ARP a las 10 a.m. y el cortisol plasmático a las 7 y 11 a.m. En presencia de una ARP suprimida, unas concentra-ciones de aldosterona superiores a 6 ng/dl confirman el diag-nóstico de HAP, siempre que las concentraciones de cortisol a las 11 a.m. sean inferiores a las de las 7 a.m. para descartar un efecto de la ACTH sobre los valores de aldosterona40.

Prueba de supresión con captopril. La administración de 25-50 mg de captopril por vía oral produce una supresión

TABLA 3Factores que pueden modificar el cociente aldosterona/renina

Aldosterona Renina

Causas de FP

Edad avanzada (> 65 años) ↓ ↓ ↓Insuficiencia renal crónica ↓Bloqueadores beta ↓ ↓ ↓

Agonistas alfa 2 centrales (clonidina, α-metildopa)

↓ ↓ ↓

AINE ↓ ↓ ↓Causas de FN

Embarazo y fase lútea del ciclo menstrual

↑ ↑ ↑

Diuréticos tiacídicos y de asa ↑ ↑ ↑ACC dihidropiridínicos ↑IECA/ARA-II ↑ ↑ ↑FP o FN en función de si determina ARP o CRD

Estrógenos ↑ (ARP) (FN) / ↓ (CRD) (FP)

Inhibidores directo de la renina ↓ ↓ (ARP) (FP) / ↑ (CRD) (FN)

ACC: antagonista de los canales del calcio; AINE: antiinflamatorio no esteroideo; ARA-II: antagonista del receptor de angiotensina II tipo 1; ARP: actividad de renina plasmática; CRD: concentración de renina directa; FN: falsos negativos; FP: falsos positivos; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

de las concentraciones plasmáticas de aldosterona superiores al 30% entre 1 y 2 horas desde su ingesta en sujetos sanos. Como prueba de confirmación de HAP se procede a su ad-ministración con el paciente en sedestación con extracción de muestra venosa basalmente, pasadas 1 y 2 horas para la determinación de cortisol plasmático, ARP y aldosterona. La ausencia de descenso de las concentraciones de aldosterona, y la persistencia de la supresión de los valores de ARP son compatibles con el diagnóstico. No obstante, pese a que esta prueba es de fácil realización, y no presenta riesgos en pa-cientes con HTA mal controlada, insuficiencia cardiaca, re-nal o arritmias cardiacas, existen numerosas comunicaciones de resultados equívocos o falsamente negativos1,41.

En la actualidad, no existe evidencia científica suficiente para establecer recomendaciones sobre la idoneidad de una prueba de confirmación bioquímica sobre otra, y la elección de un test debe realizarse teniendo en cuenta la convenien-cia, familiaridad, disponibilidad de técnicas de laboratorio, experiencia y características del paciente.

Diagnóstico etiológico

Una vez confirmado el diagnóstico bioquímico de HAP debe-mos proceder a su clasificación etiológica (fig. 2), con el obje-tivo de diferenciar los pacientes con enfermedad unilateral (adenoma suprarrenal o hiperplasia suprarrenal unilateral pri-maria) en los que el tratamiento de elección es qui rúrgico, de aquellos con enfermedad bilateral (hiperplasia suprarrenal idiopática e HRG) en los que el tratamiento de elección es farmacológico. Esta subclasificación etiológica del HAP puede requerir varias exploraciones, la primera de las cuales es la rea-lización de una tomografía computarizada (TC) de corte fino de las glándulas suprarrenales con contraste intravenoso. La presencia de un nódulo menor de 1 cm, hipodenso (menos de 10 unidades Hounsfield [UH]), con una glándula suprarrenal contralateral normal, en un sujeto joven (menor de 40 años) y con clínica altamente sugestiva de adenoma suprarrenal pro-ductor de aldosterona como la presencia de HTA grave, hipo-potasemia, aldosterona plasmática mayor de 25 ng/dl, caracte-rísticas menos frecuentes en la hiperplasia bilateral idiopática, es suficiente para algunos expertos para confirmar la enferme-dad unilateral por adenoma42. No obstante, la TC no es muy fiable a la hora de diferenciar entre adenoma suprarrenal y la hiperplasia bilateral idiopática. En muchos casos, la TC es normal, muestra cambios mínimos (microadenomas que pue-den ser confundidos con hiperplasias o hiperplasias que pue-den ser confun didas con microadenomas) o lesiones de com-portamiento benigno y mayores de 2 cm uni o bilaterales atípicas en los pacientes con HAP. Además, la presencia de incidentalomas suprarrenales no secretores en pacientes ma-yores de 40 años en alguna serie radiológica se sitúa en torno al 7%. Teniendo en cuenta estos preceptos, no es de extrañar que se haya comunicado que el diagnóstico etiológico basado exclusivamente en función de los resultados de la TC de las glándulas suprarrenales puede clasificar erróneamente más de un 50% de los casos, indicando la intervención quirúrgica en un 25% de los pacientes que realmente presentan enfermedad bilateral y, por el contrario, identificando erróneamente en

más del 20% de los pacientes una enfermedad bilateral en su-jetos que se podrían beneficiar de la intervención quirúrgica42. Por ello, para otros expertos siempre que exista una posible indicación quirúrgica se debe realizar un cateterismo de las venas suprarrenales para diferenciar entre enfermedad uni y bilateral1,43. No obstante, la realización previa de TC abdomi-nal es mandatoria, ya que permite identificar lesiones poten-cialmente malignas, así como la localización de la entrada de la vena suprarrenal derecha en la vena cava inferior, facilitando su posterior canalización.

El cateterismo venoso de las glándulas suprarrenales es un procedimiento técnicamente complicado, y el éxito de su realización depende de la meticulosidad del protocolo y ex-periencia del radiólogo intervencionista44. Las venas supra-rrenales son cateterizadas a través de un acceso femoral, ob-teniéndose secuencialmente muestras de ambas venas para la determinación de aldosterona y cortisol (diluciones 1:1, 1:10 y 1: 50). La cateterización simultánea de ambas venas se rea-liza en pocos centros debido a su mayor complejidad técnica. También se obtiene una muestra venosa cubital o ilíaca (en la salida de la vena cava inferior) que se define como periférica. Para corregir el efecto dilucional sobre los valores de aldos-terona del drenaje de la vena frénica en la suprarrenal iz-quierda, y de la vena cava inferior en la suprarrenal derecha en casos de cateterización subóptima, se utiliza el cociente corregido aldosterona/cortisol plasmático. La mayoría de los autores recomienda la estimulación con cosintropina (1-24 ACTH) durante el procedimiento para minimizar las fluc-tuaciones en la secreción de aldosterona como consecuencia del procedimiento, y para maximizar tanto el gradiente vena suprarrenal/periférico como la secreción de aldosterona en los pacientes con un adenoma secretor de aldosterona44. La estimulación con cosintropina puede ser continua (50 μg/hora comenzando 30 minutos antes del procedimiento y manteniendo la perfusión a lo largo del mismo) o bien en un bolo único de 250 μg/día, obteniéndose muestras antes y después de su administración. Este último procedimiento no se ha demostrado superior a no utilizar ningún estímulo en trabajos con cateterismo simultáneo de ambas venas 45. Este dato, junto al grado de variación temporal en la secreción de cortisol en el cateterismo secuencial, hace que algunos cen-tros de referencia aboguen por el estímulo continuo44.

En procedimientos estimulados, un cociente corregido aldosterona/cortisol superior a 4:1 entre el lado de mayor y menor secreción es indicativo de enfermedad unilateral, mientras que un cociente menor 3:1 es sugestivo de enfer-medad bilateral42. Ratios entre 3 y 4 son indeterminadas y pueden corresponder tanto a enfermedad unilateral como bilateral. Un cociente vena suprarrenal/vena periférica ma-yor de 5:1 es indicativo de una correcta cateterización42. En procedimientos no estimulados algunos autores consideran como diagnóstico suficiente de enfermedad unilateral un co-ciente mayor a 2:1.

Las complicaciones graves del cateterismo son poco fre-cuentes (menos del 2,5% de los procedimientos) e incluyen la aparición de un hematoma inguinal, la hemorragia supra-rrenal o la disección de la vena adrenal, requiriendo general-mente sólo un manejo conservador1. No obstante, son clara-mente dependientes de la experiencia del operador46.

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HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Y SECUNDARIO

En aquellos casos en los que el procedimiento no haya sido realizado correctamente (inadecuada cateterización) o ante resultados no concluyentes, se puede optar por repetir el cateterismo venoso suprarrenal, iniciar un tratamiento con antagonistas del receptor de mineralocorticoides o apoyar el diagnóstico con otras exploraciones complementarias.

La prueba de estimulación postural consiste en la deter-minación de aldosterona plasmática y ARP en decúbito supi-no a las 8 a.m., y en bipedestación tras 4 horas de deambula-ción. Se considera una prueba positiva un incremento mayor del 30%, respuesta que se observa en los pacientes con hiper-plasia suprarrenal bilateral, ya que mantienen una regulación parcial de la producción de aldosterona en respuesta a cam-bios en las concentraciones de A-II, frente a la secreción completamente autónoma y no regulada de los adenomas. No obstante, aproximadamente un 50% de los adenomas ex-hiben también una respuesta positiva, por lo que esta prueba sólo es de utilidad en pacientes en los que la respuesta sea negativa, con lesión unilateral en la TC y cateterismo venoso indeterminado.

La gammagrafía con yodo-colesterol o su análogo NP-59 se realiza previa supresión con dexametasona (1 mg cada 6 horas durante 7 días antes del procedimiento) para elimi-nar el consumo del precursor esteroidogénico de la corteza fascículo-reticular. Su sensibilidad para detectar HAP es di-rectamente proporcional al grado de hiperfunción y tamaño de la lesión, presentando únicamente utilidad en lesiones grandes (mayores de 15 mm) y claramente hiperfuncionan-tes1,43. La implementación de técnicas tridimensionales (SPECT) frente a las planares convencionales ha mejorado su sensibilidad para el diagnóstico etiológico que se sitúa en torno al 80%.

Hiperaldosteronismo familiar tipo 1 o remediable con glucocorticoides

En aquellos pacientes con diagnóstico confirmado de HAP antes de los 20 años de edad, en pacientes con antecedentes familiares de HAP o de accidentes cerebrovasculares en eda-des tempranas de la vida (menores de 40 años) se recomienda descartar la presencia de un HRG mediante el estudio gené-tico de la mutación correspondiente1.

Tratamiento

El objetivo del tratamiento del HAP es prevenir la morbi-mortalidad relacionada con la HTA, hipopotasemia y el pro-pio incremento de las concentraciones circulantes de aldos-terona a nivel cardiovascular.

Cirugía

Mientras que en pacientes con enfermedad bilateral la supra-rrenalectomía uni- o bilateralmente rara vez corrige la HTA, la adrenalectomía unilateral en pacientes con síndrome de

Conn o hiperplasia unilateral primaria normaliza las concen-traciones de potasio en el 100% de los casos, mejora el con-trol de la hipertensión en todos los casos, normaliza los valo-res de presión arterial aproximadamente en un 50% de los pacientes sin necesidad de medicación antihipertensiva47 y es más barata que el tratamiento farmacológico crónico, aun-que no existen estudios que evalúen cambios a medio-largo plazo frente al tratamiento médico en términos de morbi-mortalidad. Los cambios en los valores de presión arterial se ven generalmente en los primeros 3 meses tras la interven-ción, aunque en ocasiones no se observa una mejoría hasta 12 meses después de la cirugía. Factores relacionados nega-tivamente con la resolución de la HTA son la edad avanzada, la presencia de historia familiar de primer grado de HTA, evolución de historia de HTA mayor de 5 años, la necesidad de más de 2 fármacos antihipertensivos y el deterioro de la función renal48. El procedimiento quirúrgico de elección es la suprarrenalectomía laparoscópica que se asocia con me-nor morbilidad y estancia hospitalaria que los procedimien- tos abiertos. La adenomectomía aislada está contraindicada puesto que en el 25% de los casos puede existir más de un nódulo. Con el objetivo de disminuir el riesgo quirúrgico se debe corregir la hipopotasemia antes de la intervención me-diante la administración de suplementos de potasio y antago-nistas del receptor de mineralocorticoides. Respecto al ma-nejo postoperatorio de estos pacientes, debemos tener en cuenta las siguientes consideraciones:

1. En el postoperatorio inmediato debemos suspender los suplementos de potasio, antagonistas del receptor de mi-neralocorticoides y reducir el tratamiento antihipertensivo si es necesario.

2. La fluidoterapia postoperatoria no debe incluir la ad-ministración de potasio salvo en presencia de hipopotasemia, y se debe asegurar en las primeras semanas una dieta rica en sodio, y la monitorización semanal de la potasemia durante un mes. Hay que tener en cuenta que los pacientes en este momento presentarán un hipoaldosteronismo relativo se-cundario a la supresión de la glándula suprarrenal contrala-teral.

3. Un pequeño porcentaje de pacientes (5%) desarrolla un hipoaldosteronismo relevante desde el punto de vista clí-nico que precisa de la administración transitoria de fludro-cortisona.

4. A las 24-48 horas de la intervención se deben determi-nar las concentraciones plasmáticas de aldosterona para con-firmar la curación bioquímica.

Tratamiento farmacológico

El tratamiento de primera elección en pacientes con enfer-medad bilateral es la espironolactona. Se inicia con dosis de 12,5-25 mg que se incrementan progresivamente, si es preci-so, hasta dosis máximas de 400 mg/día, y que tras varios meses de tratamiento se disminuyen con un objetivo terapéutico ba-sado en mantener los valores de potasio sérico en el límite alto de la normalidad49. Las concentraciones de potasio y creatinina deben monitorizarse frecuentemente en las prime-ras 4-6 semanas de tratamiento. Reduce tanto las cifras

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

de presión arterial sistólica como diastólica en torno a un 20-25%, la necesidad de otros tratamientos antihipertensivos en un 50%, y en un 25% de los pacientes se puede emplear como monoterapia1. La administración de espirono lactona está contraindicada en pacientes con un deterioro importante de la función renal (EFG < 30 ml/min/1,73 m2) por el riesgo de hiperpotasemia. Los efectos secundarios más destacables asociados a su administración son los relacionados con su ac-ción como antagonista del receptor de andrógenos, y su efec-to progestagénico: ginecomastia, disminución de la libido, disfunción eréctil y alteraciones menstruales. Puesto que es-tos efectos son dosis-dependiente, la administración conco-mitante de un diurético ahorrador de potasio antagonista del receptor epitelial de Na+ como el amiloride o triamtereno puede ser útil para disminuir la dosis y evitar o mejorar los mismos. Sin embargo, no se recomienda la administración en monoterapia de estos últimos, pese a mejorar la HTA e hipo-potasemia, puesto que no muestra los beneficios sobre la fun-ción cardiovascular asociados al antagonismo de la aldostero-na. En aquellos pacientes con intolerancia al tratamiento con espironolactona podemos emplear el antagonista selectivo del receptor de mineralocorticoides eplerrenona (dosis de inicio: 25 mg/1-2 veces/día; dosis máxima: 100 mg/día), que presen-ta una menor acción antiandrogénica y progestagénica1. No obstante, su potencia es un 50-60% inferior a la de la espiro-nolactona, y presenta una vida media más corta, por lo que requiere de su administración 2 veces al día.

En los pacientes con HRG confirmado genéticamente el tratamiento de primera línea es la dosis mínima de glucocor-ticoides que normalice los valores de presión arterial y las con-centraciones de potasio. En adultos se emplean glucocorti-coides sintéticos como la dexametasona (dosis de inicio: 0,125-0,25 mg/día) o prednisona (dosis de inicio: 2,5-5 mg/día) en el momento de acostarse, ya que su administración en este momento del día se asocia en una mayor supresión de las concentraciones de ACTH matutinas. Si el tratamiento de la HTA es insatisfactorio se pueden añadir antagonistas del re-ceptor de mineralocorticoides. En la infancia el glucocorticoi-de de elección es la hidrocortisona. No obstante, la eplerreno-na puede ser igual de efectiva que el tratamiento corticoideo y disminuye o evita los efectos deletéreos sobre el crecimiento y efecto antiandrogénico de glucocorticoides y espironolactona.

Síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides

Este síndrome se caracteriza por la presencia de HTA, hipo-potasemia y alcalosis metabólica en un paciente con concen-traciones plasmáticas de aldosterona disminuidas, ARP o CDR suprimidas, y concentraciones plasmáticas de cortisol normales. Su patogenia está relacionada con un efecto here-ditario o adquirido (ingesta de ácido glicirricínico presente en el regaliz y derivados como la carbenoxolona) en la metaboli-zación renal del cortisol en cortisona por una disminución de la actividad de la isoenzima 11β-hidroxi esteroide deshidroge-nasa tipo 24. Esta alteración se traduce en un incremento del cociente cortisol/cortisona 10 veces por encima del rango

normal (0,3-0,5)50. Puesto que el cortisol presenta una afini-dad similar por el receptor de mineralo corticoides a la aldos-terona, y dado que sus concentraciones son muy superiores a esta, su acumulación se acompaña de una hiperactividad mi-neralocorticoidea a través de su unión al receptor. Las raras formas congénitas son de herencia autosómica recesiva, muy poco frecuentes, y se producen por una mutación en la isoen-zima codificada en el cromosoma 16. Los niños que la pade-cen se caracterizan por la presencia de bajo peso al nacimien-to, retraso en la velocidad de crecimiento, debilidad muscular, HTA, poliuria, polidipsia, hipercalciuria, nefrocalcinosis y fa-llo renal, aunque se ha descrito una variante fenotípica de menor gravedad e inicio tardío. El diagnóstico de presunción se establece tras la demostración de un cociente cortisol/cor-tisona elevado en una muestra de orina de 24 horas, y se pue-de confirmar genéticamente. El tratamiento consiste en el bloqueo del receptor de mineralocorticoides mediante un an-tagonista, la administración de diuréticos bloqueadores del canal epitelial de Na+ (amiloride, triamtereno) y/o la supre-sión de la secreción endógena de cortisol con dexameta sona4.

En pacientes con síndrome de Cushing grave, como en el caso de la secreción ectópica de ACTH, la producción de cor-tisol sobrepasa la capacidad de metabolización de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, lo que favorece junto con el incremento de las concentraciones de DOCA la aparición de HTA e hipopotasemia. Finalmente, la ingesta de ácido glicirricínico se debe detectar con una historia clínica detallada, pero en casos de toma subrepticia o inadvertida de derivados del regaliz la determinación del cociente urinario cortisol/cortisona es de utilidad, puesto que su elevación es muy inferior a la observada con las formas hereditarias.

Síndrome de Liddle

Denominado inicialmente pseudohiperaldosteronismo, el síndrome de Liddle5 constituye una alteración renal de he-rencia autosómico dominante, originada en mutaciones acti-vadoras en la subunidad β o γ del canal epitelial de sodio sensible a amiloride, y que fenotípicamente cursa con HTA, hipopotasemia (hallazgo no universal) y alcalosis metabólica, con ARP y aldosterona plasmáticas suprimidas, en pacientes jóvenes con historia familiar positiva, aunque también se han descrito casos esporádicos. El diagnóstico de presunción en pacientes con esta constelación clínica se establece con la buena respuesta a la administración de amiloride o triamte-reno, escasa utilidad del tratamiento con espironolactona y la presencia de cocientes urinarios cortisol/cortisona normales, aunque se puede confirmar genéticamente.

Otros trastornos por exceso de acción mineralocorticoidea

Hiperplasia adrenal congénita

El déficit de CYP11B1, de herencia autosómica recesiva, que codifica para la enzima 11α-hidroxilasa constituye el

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HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Y SECUNDARIO

5% de los casos de hiperplasia adrenal congénita (HSC), con una prevalencia en caucásicos de 1/100.000, aunque existen poblaciones con una mayor frecuencia de enferme-dad como los judíos sefarditas51. La menor actividad o inac-tivación de la enzima como consecuencia de la mutación produce una alteración en la conversión de DOCA en cor-ticosterona, incrementando las concentraciones de la prime-ra y 11-desoxicortisol. Las pacientes que padecen la enfer-medad presentan en la primera infancia HTA, hipopotasemia e hiperandrogenismo, y los niños cursan con pseudopuber-tad precoz. El diagnóstico se establece con la determinación de los valores estimulados de 11-desoxicortisol y el trata-miento glucocorticoideo crónico mejora la hiperandrogene-mia y corrige la HTA51.

Una causa menos frecuente de HSC es el déficit de la actividad 17α-hidroxilasa de la enzima P450c17 que se aso-cia con un descenso en la síntesis de cortisol y hormonas gonadales52. Junto con la presencia de HTA, los varones con genotipo XY cursan con pseudohermofroditismo o fenoti-pos femeninos, y las mujeres con genotipo XX con ameno-rrea primaria, por lo que pueden no consultar hasta la pu-bertad. Bioquímicamente presentan unas concentraciones circulantes disminuidas de 17α-hidroxiprogesterona, andró-genos suprarrenales, cortisol, aldosterona y ARP, mientras que las concentraciones DOCA y corticosterona están in-crementadas52. El tratamiento al igual que otras formas de HSC se fundamenta en el tratamiento crónico con gluco-corticoides.

Tumores productores de desoxicorticosterona

Este tipo de tumores suprarrenales suelen ser de gran tama-ño, de comportamiento maligno y agresivo, y pueden sinte-tizar y secretar esteroides sexuales53. Presentan niveles plas-máticos muy elevados de DOCA, y unas concentraciones de aldosterona suprimidas. El tratamiento de elección es la re-sección quirúrgica cuando sea factible.

Resistencia primaria al cortisol

La resistencia primaria al cortisol es una rara entidad here-ditaria54, que puede presentar un patrón dominante o rece-sivo, causada por mutaciones en el receptor de glucocorti-coides y el complejo esteroide-receptor que conducen a una disminución de la acción del cortisol y un estímulo secun-dario de la liberación de ACTH. Fenotípicamente cursa con la aparición en la infancia o edad adulta de HTA y al-calosis hipo potasémica, descenso de las concentraciones plasmática de aldosterona y ARP, niveles incrementados de DOCA e hiperandrogenismo como consecuencia del estí-mulo de la síntesis suprarrenal de andrógenos. Bioquímica-mente, los pacientes presentan concentraciones elevadas de ACTH y cortisol, mantienen un ciclo circadiano normal, aunque son resistentes a la supresión con dexametasona. El tratamiento se fundamenta en la administración de dexa-metasona oral para aminorar el exceso androgénico y mine-ralocorticoideo.

Hipertensión exacerbada por el embarazo

Enfermedad de herencia autosómica recesiva causada por mutaciones activadoras del receptor de mineralocorticoides, que convierte a la progesterona y otros antagonistas minera-locorticoideos en agonistas55. Las pacientes presentan HTA e hipopotasemia de comienzo precoz que empeoran durante la gestación con niveles de aldosterona y renina suprimidos.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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• Importante •• Muy importante

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