Hiperamonemia pediatrica

313Acta Peditrica de Mxico Volumen 26, Nm. 6, noviembre-diciembre, 2005

Tratamiento de la hiperamonemia en pediatra

Lic. Nutr. Karin Arnold-Almaraz,* M en C Zazil Olivares-Sandoval,* Dra. Nuria Francisco Revilla-Estivill,** QFBIsabel Ibarra-Gonzlez,* Dra. Leticia Belmont-Martnez,* Dra. Marcela Vela-Amieva*

RESUMEN

La hiperamonemia es el aumento agudo o crnico del amonio sanguneo y tiene elevada morbimortalidad. Es un problema bioqumicofrecuente en pacientes con errores innatos del metabolismo (EIM), principalmente en aquellos con defectos en el ciclo de la urea,acidemia propinica, metilmalnica y alteraciones en el catabolismo de leucina (acidemia isovalrica); tambin puede ocurrir por causasno congnitas. La hiperamonemia debe tratarse de forma inmediata y adecuada, pues de lo contrario produce secuelas neurolgicasgraves e irreversibles, que pueden conducir a discapacidad intelectual y motora. El tratamiento consiste en una combinacin demedicamentos y medidas dietticas, para normalizar las concentraciones de amonio lo ms rpidamente posible. Se divide en dos fases:tratamiento agudo y crnico. Este ltimo suele ser a largo plazo, en muchas ocasiones de por vida, y se basa fundamentalmente enrecomendaciones nutricionales. El objetivo de esta revisin, es ofrecer al pediatra una gua rpida y actual para el tratamiento depacientes con hiperamonemia de origen congnito.Palabras clave: Amonio, hiperamonemia, errores innatos del metabolismo, medidas antiamonio, discapacidad intelectual, discapacidadmotora.

ABSTRACT

Hyperammonemia is the chronic or acute increase of seric ammonium. It is associated with a high morbi-mortality. Hyperammonemia is avery frequent biochemical problem in patients with inborn metabolic diseases, especially in those with urea cycle disorders, disordersof leucine catabolism, and propionic or methylmalonic acidemia. It can also be present in several non congenital dysfunctions. It shouldbe treated and corrected immediately, lest it causes severe and irreversible neurological damage leading to intellectual and motordisability. The management of these patients requires a combination of medical and dietetic treatment. The priority is to normalize theammonium concentrations as quickly as possible,. The treatment has two phases: acute and chronic. The chronic treatment is usuallylong term and in many occasions, for life. Basically it requires on nutritional recommendations. The objective of this review is to offer thepediatrician a current guide for the treatment of patients with congenital hyperammonemia.Key words: Ammonium, hyperammonemia, inborn errors of metabolism, antiammonium treatment, intellectual invalidity, motor invalidity.

Artculo de revisin

Acta Pediatr Mex 2005;26(6):313-24

* Unidad de Gentica de la Nutricin, Instituto Nacional de Pe-diatra-Instituto de Investigaciones Biomdicas de la Universi-dad Nacional Autnoma de Mxico.

** Departamento de Urgencias, Instituto Nacional de Pediatra.

Correspondencia: Lic. Nutr. Karin Arnold Almaraz, Unidad deGentica de la Nutricin,Av. De la Imn No. 1, 4 piso, Col. Insurgentes-Cuicuilco, CP 04530,Mxico, D.F. 56-06-32-31 [email protected]: junio, 2005. Aceptado: agosto, 2005.

La versin completa de este artculo tambin est disponible eninternet: www.revistasmedicas.com.mx

La hiperamonemia (HA) es la acumulacin deamonio (NH4) en la sangre, debido a desequili-brio entre su produccin y su eliminacin. ElNH4 se produce en diversos tejidos del cuerpo, como elmsculo estriado, los riones y el cerebro; sin embar-go, la mayor parte proviene de la degradacin de los

aminocidos y otras sustancias nitrogenadas en el tubodigestivo.1,2 Cuando los aminocidos se metabolizan,el grupo amino (NH2) y el grupo carboxilo (COOH) seseparan y este ltimo se oxida para obtener CO2 y H2O.El grupo NH2 da lugar al NH4, que se transforma enurea en el hgado. Esto ocurre normalmente despusde la ingestin de protenas de la dieta (protenaexgena) o durante el catabolismo exacerbado (fiebre,ayuno, desnutricin, infecciones, estrs) de las prote-nas endgenas.3,4 El ciclo de la urea es el principalmecanismo de detoxificacin del NH4; se lleva a caboen el hgado y da lugar a la formacin de urea, com-puesto neutro que se transporta desde la sangre hacialos riones para su excrecin en la orina. 5,6 (Figura 1) 6

La concentracin sangunea normal de NH4 oscilaentre 50 y 80 mol/L. Hay HA cuando el NH4 venosoest por arriba de 100 mol/L. Con cifras cercanas a 200

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Arnold-Almaraz K y cols.

mol/L ya aparecen alteraciones neurolgicas, y concifras de ms de 500 mol/L puede sobrevenir coma yterminar en muerte cerebral. 6 Normalmente losneonatos tienen concentraciones de amonio mayoresque las de los adultos, pero se reducen a los cinco dasde vida extrauterina.7

No se conoce bien el mecanismo de dao por amonio.Su toxicidad se limita casi exclusivamente al sistemanervioso central. El exceso de NH4 causa trastornos im-portantes en el cerebro, entre los que destacan el daoen la barrera hematoenceflica, el incremento del trans-porte de cuerpos cetnicos, el aumento de aminocidosaromticos neutros (falsos neurotransmisores), la dis-minucin del consumo de glucosa cerebral, el flujoelevado de serotonina, la alteracin de la funcinlisosomal, el dao oxidativo y el edema cerebral. Debidoa esto, la elevacin aguda de amonio constituye unagrave urgencia peditrica que si no se trata apropiada-mente, causa alta mortalidad. Por otro lado, la elevacincrnica de amonio conduce a dao cerebral irreversible.

En la prctica peditrica la HA ocurre en pacientescon errores innatos del metabolismo (EIM), especial-mente en los defectos del ciclo de la urea (DCU); tambin

puede deberse a situaciones adquiridas como la insu-ficiencia heptica grave o durante el tratamiento conalgunos agentes antineoplsicos (Cuadro 1) 6. No sesabe con certeza la frecuencia con la que ocurre estefenmeno bioqumico en pediatra; sin embargo, todoslos centros hospitalarios que atienden urgenciaspeditricas, deberan contar con las facilidades paradeterminar NH4 y los mdicos deben estar capacitadospara su diagnstico diferencial y manejo apropiado.

La determinacin bioqumica de NH4 es un proce-dimiento delicado; si no se realiza correctamente puededar resultados falsos. Se recomienda que las muestrasde sangre para su cuantificacin se obtengan con elpaciente lo ms relajado posible, ya que la tensin mus-cular y el uso de torniquetes pueden elevar su valorhasta en 10 a 15%, debido a la liberacin de amonio delos eritrocitos y a la desaminacin de aminocidos,particularmente de glutamina. La muestra de sangredebe colocarse en un tubo fro, con el tapn siemprebien ajustado y anticoagulante especfico (heparina li-bre de amonio); debe llenarse completamente,mezclarse suavemente por inversin; se le coloca enhielo y se centrifuga de inmediato.8 -10

Figura 1. Ruta metablica del ciclo de la urea.NAGS: N-acetilglutamato sintetasa; CPS: carbamilfosfato sintetasa; OCT: ornitina transcarbamilasa; AS: argininosuccinato sintetasa; AL:argininosuccinato liasa arginasa.Modificado de Pintos y cols.1997.6

Citrulina

Argininosuccinato

Arginina

Ornitina

Aspartato

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Fumarato

ArginasaUrea

Citoplasma

OCT

Acetil -CoA

GlutamatoNAGS

N-Acetilglutamato

ATP

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Amonio

Aminoacidos

CPS

Carbamoil-fosfato

Orotato

Pirimidinas

Alopurinol

Mitocondria



Cuadro 1. Causas de hiperamonemia en pediatra

1. Hiperamonemia gentica primaria: 1,11

a) Defectos en enzimas del ciclo de la urea: Deficiencia de carbamilfosfato sintetasa (CPS) Deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC) Deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa (NAGS) Deficiencia de argininosuccinato sintetasa (AS) (Citrulinemia) Deficiencia de arginosuccinasa (AL) (aciduria arginosucc-

nica) Deficiencia de arginasa (argininemia)

b) Defectos de transporte de intermediarios del ciclo de la urea: Intolerancia a la protena lisinrica (IPL) Sndrome de hiperornitinemia-homocitrulinuria-hiperamonemia

(HHH)2. Hiperamonemia gentica secundaria: 1,11

Acidemias orgnicas: Acidemia isovalrica 3-metilcrotonilglicinuria Aciduria 3-metilglutacnica Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutrica Aciduria 2-metil acetoactica Acidemia propinica Acidemia metilmalnica (incluidos defectos del metabolismo

de la cobalamina) Aciduria piroglutmica Aciduria glutrica tipo II Deficiencia sistmica de carnitina Defecto mltiple de acil-CoA deshidrogenasa Deficiencia de piruvato carboxilasa Deficiencia mltiple de carboxilasas:

Defectos de biotinidasaDefectos de holocarboxilasa sintetasa

3. Hiperamonemia adquirida: 1,11

a) Por medicamentos (cido valprico, haloperidol, corticoeste-roides, agentes antineoplsicos)

b) Insuficiencia heptica (malformaciones, cirrosis)c) Aporte insuficiente de arginina (desnutricin)4. Hiperamonemia de origen no determinado: 1,11

a) Hiperamonemia transitoria del prematuro o recin nacidob) Sndrome de ReyeModificado de Pintos y cols.1997.6

Los valores de referencia de NH4 y las unidades en las quese expresa su concentracin, varan segn la metodologa parasu cuantificacin. En la mayora de los textos se mide el NH4 enmol/L. El cuadro 2 muestra los factores de conversin de lasdiferentes unidades para cuantificar dicha sustancia.

Cuadro 2. Factores de conversin de unidades de cuantificacinde amonio, segn el Sistema Internacional de Unidades de Medi-cin

Para convertir de: Multiplicar por el factor de conversin:

mg mol/L 0.05872g/dl mol/L 0.5872

El objetivo de este escrito es brindar al mdico unagua rpida para el tratamiento de este problemapeditrico, tanto en su fase aguda como crnica.

MANIFESTACIONES CLNICAS DE LA HA

El cuadro 3 muestra los signos y sntomas clnicos dela HA. Estas manifestaciones clnicas se deben a latoxicidad del NH4 en el cerebro. En el caso de los EIM,la edad de aparicin y la severidad de la HA dependendel defecto enzimtico subyacente. En general, los ca-sos ms graves y de inicio ms temprano se relacionancon actividades enzimticas muy bajas o prcticamen-te nulas. Los EIM causantes de HA presentan una granheterogeneidad clnica; los DCU suelen causar las HAms graves. Cuando la HA se debe a un defectoenzimtico del ciclo de la urea, el balance de nitrgenoureico (BUN) suele estar bajo y los pacientes desarro-llan alcalosis respiratoria. Si la HA se debe a acidemiasorgnicas o a trastornos mitocondriales o de la oxida-cin de cidos grasos, se produce acidosis metablicacon cetonas elevadas. El algoritmo diagnstico de laHA se presenta en la figura 2.10

En el cuadro 4 se sealan los estudios metablicosque se deben solicitar en todo paciente que tenga HAde causa desconocida.

MEDICAMENTOS TILES EN LA HA (MEDIDASANTIAMONIO)Benzoato de sodio11-13

Mecanismo de accin: Provee una va alterna de ex-crecin renal de NH4. El benzoato de sodio es una salque se conjuga con la glicina y forma hipurato que seexcreta por la orina, capturando un mol de nitrgenopor cada mol de benzoato administrado (Figura 3 ).6

Administracin: La dosis habitual es de 250 a 300mg/kg/da; en situaciones agudas puede darse hasta500 o 700 mg/kg/da (5.5 g/m2 superficie corporal(SC)/da, por va oral o intravenosa). Se dosifica depreferencia cada seis horas, incluso hasta cada cuatrohoras, en pacientes graves, o bien puede administrarseen infusin continua. Se recomienda darlo junto conlos alimentos si la dosis es por VO. En Mxico sloexiste este medicamento como polvo: la presentacinen jarabe (Colufase, Laboratorios Columbia), se hadescontinuado. El benzoato de sodio es altamente


osmolar, por lo que debe diluirse para infusin IV en25 a 35 mL/kg de solucin glucosada al 10% e infun-dir lentamente en un tiempo mnimo de 90 minutos.Para la VO hay que administrarlo en una dilucin 1:10(1 gramo de polvo en 10 mililitros de agua). Por su altocontenido de sodio (160 mg en 10 g de polvo debenzoato), el paciente debe recibir un aporte abundan-te de lquidos, y de ser necesario, se debe monitorizar elsodio srico.

Contraindicaciones: Hipertensin arterial grave ono controlada, estados hiperosmolares, falla cardiacao renal.

Efectos adversos: Vmito, hipernatremia y acidosismetablica entre otras. La excrecin de hipurato au-menta la prdida urinaria de potasio, lo que puedecausar hipokalemia. Se debe usar con precaucin enneonatos ya que desplaza la bilirrubina de la albmi-na y en pacientes con sndrome de Reye, acidemiapropinica y acidemia metilmalnica. La administra-cin crnica puede producir gastritis. Los nivelestxicos son >2 mmol/L.

Interacciones: El haloperidol, el cido valprico ylos corticoesteroides pueden incrementar el amoniosrico y disminuyen la eficacia del benzoato. Elprobenecid disminuye su excrecin renal. Se precipitaal mezclarse con soluciones cidas.

Fenilbutirato de sodio11-14 (FBS)Mecanismo de accin: El fenilbutirato es una prodrogaque se convierte en fenilacetato de sodio; este se combi-na con la glutamina y forma fenilacetilglutamina, loque causa la eliminacin urinaria de 2 moles de nitr-geno por cada mol de fenilbutirato (Figura 3) 6.

Administracin: 250-600 mg/kg/da o 10-13 g/m2SC/da, dividido en 4 a 6 tomas. Dosis mxima 20g/da.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad, sospecha deaciduria orgnica, hipertensin arterial acentuada ono controlada, falla cardiaca o renal.

Efectos adversos: Concentraciones txicas, >4mmol/L. Cada gramo de fenilbutirato contiene 125 mgde sodio, por lo que puede producir hipernatremia. Laexcrecin de fenilacetilglutamina, al igual que la dehipurato, aumenta la prdida urinaria de potasio, loque puede causar hipokalemia y alcalosis metablica;por lo tanto hay que vigilar peridicamente sus niveles.El FBS ocasionalmente produce acidosis, hipercloremia,hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipoalbuminemia, alte-racin de enzimas hepticas, arritmias, edema, sncope,cefalea, acidosis tubular renal, eritema cutneo, anorexia,dolor abdominal, gastritis, pancreatitis y depresin demdula sea.

Interacciones: Las mismas que el benzoato de sodio.

Lactulosa15-18

Mecanismo de accin: La lactulosa por VO o en for-ma de enemas, es desdoblada por las bacterias de laflora colnica y se acidifica el contenido del colon, loque aumenta la osmolaridad y retencin de agua enla luz del intestino grueso; se rehidratan y reblande-cen las heces y aumenta el peristaltismo intestinal. Laacidificacin del contenido del colon, ocasiona ungradiente entre el pH del lquido extracelular y el dellumen intestinal, lo que inhibe la absorcin de amoniointestinal al torrente sanguneo, que se excreta en lasheces.

Cuadro 3. Signos y sntomas de la hiperamonemia

Hiperamonemia leve Hiperamonemia moderada Hiperamonemia severa100 200 mol/L 200-400mol/L > 400 mol/L

Rechazo al alimento Rechazo al alimento Rechazo al alimento Vmito Vmito Vmito Somnolencia Somnolencia Somnolencia Obnubilacin Obnubilacin Obnubilacin Mareo Mareo Mareo Irritabilidad Irritabilidad Irritabilidad Reaccin lenta al estmulo (verbal) Confusin mental Convulsiones

Reaccin al estmulo fsico Letargia Apnea Reaccin slo al dolor Coma




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Cuadro 4. Pruebas metablicas que hay que solicitar en lospacientes con hiperamonemia

Estudios metablicos que hay que realizar en casos de HAGasometra

Cetonas urinarias, sanguneas o ambas Cuantificacin de nitrgeno ureico (BUN) Cuantificacin de aminocidos mediante cromatografa de

lquidos de alta resolucin (HPLC) Determinacin de cidos orgnicos urinarios mediante

cromatografa de gases acoplada a espectrometra demasas (CGEM)

Perfil de acilcarnitinas (espectrometra de masas en tandem)

Administracin: VO: 1 mL/kg/dosis o 20 g cada 6 a8 horas. Dosis habitual inicial 2.5-10 mL/da enlactantes; 40 a 90 mL/da en nios, divididas en 3 a 4tomas. Dosis mxima en nios, 45 mL/dosis.

Otras Indicaciones: Tambin se utiliza como laxante.Contraindicaciones: Galactosemia, obstruccin in-

testinal. Se deben evitar procedimientos conelectrocauterio, ya que produce acmulo de gas hidr-geno en el intestino.

Efectos adversos: Diarrea, dolor abdominal; deshi-dratacin e hipokalemia secundaria al incremento delgasto fecal. Hay que tener precaucin para emplearloen pacientes con diabetes mellitus.

Interacciones: Los anticidos no absorbibles y losantibiticos tpicos gastrointestinales interfieren conla accin de la lactulosa.

Neomicina17,18

Mecanismo de accin: Es un antibitico prcticamen-te inabsorbible; por VO nicamente se absorbe 3 a 5%de la dosis, lo que interfiere con la produccin de NH4bacteriano. El objetivo de su uso en la HA es esterilizarel colon, pues al disminuir el nmero de las bacteriasintestinales, principalmente anaerobias, se reduce laproduccin de NH4 y de sustancias nitrogenadas.

Administracin: 50 a 100 mg/kg/da o 2.5-7 g/m2SC/da dividido en 3 a 6 tomas VO. Dosis mxima,12 g/da. La duracin de la terapia no debe sobrepasartres das. En pacientes con insuficiencia renal se re-quiere ajustar la dosis.


Figura 3. Ciclo de la urea y productos que ofrecen una va alterna para la eliminacin de nitrgeno.Modificado de Pintos y cols.1997.6

Protenas

Aminocidos

Amonio

Carbamil Fosfato

Glutamina

Orotato

Citrulina

ArgininaUrea

Ornitina Argininosuccinato

Orina

2 Molesde amonio

1 Molde amonio

Benzoato

Hipurato

FenilbutiratoFenilacetato

Glicina

Fenilacetilglutamina


Contraindicaciones: Hipersensibilidad, obstruccinintestinal.

Efectos adversos: Nusea, vmito, diarrea, malab-sorcin, eritema cutneo, urticaria, oto y nefrotoxicidad.Se debe usar con precaucin en pacientes con altera-ciones neuromusculares, dao renal o auditivo.Favorece la presencia de candidiasis.

Interacciones: Potencia el efecto de anticoagulantesorales, disminuye la absorcin de digoxina ymetotrexate. Tiene efecto sinrgico con penicilinas.Incrementa los efectos adversos de otros medicamen-tos nefro, oto o neurotxicos.

Arginina19

Mecanismo de accin: La arginina se convierte en unaminocido indispensable en pacientes con DCU, pordeficiencias de argininosuccinato sintetasa, o deargininosuccinato liasa. sta, al ser cortada por laargininasa, produce urea y se genera ornitina. En elciclo de la urea la ornitina acta como acarreador deurea; por lo tanto si no hay arginina, el ciclo de la ureano funciona de manera adecuada. La arginina estimu-la la liberacin hipofisiaria de hormona del crecimientoy prolactina, liberacin pancretica de insulina yglucagon. El acmulo agudo de arginina producemetabolitos nitrogenados y sobreproduccin de xidontrico, que causan vasodilatacin.

Administracin: Dosis inicial: 360 a 700 mg/kg/do-sis de hidrocloruro de arginina (4 a 12 g/m2SC/dosis).En algunos protocolos se administran desde 200 mg/kg/dosis. La dosis de mantenimiento es de 100 a 600mg/kg/da o 4 a 12 g/m2SC/da en infusin continua.La dosis mxima es de 60 g/hora (285 mEq/hora). Velo-cidad mxima de infusin 1 g/kg/hora (4.75 mEq/kg/hora). Se sugiere administrar por catter central y eninfusiones mnimas de 90 minutos.

Si el paciente cursa con alcalosis metablica, la do-sis de arginina se calcula siguiendo la frmula: g dearginina= peso del paciente en kg x 0.1 x (HCO3r 24);donde HCO3r es el bicarbonato del paciente. Se iniciacon 1/2 a 1/3 de la dosis calculada y se reevala en 3a 4 horas.

Indicaciones: Crisis hiperamonmica secundaria aDCU de origen diferente a la argininemia. Alcalosismetablica grave (>7.55) refractaria a cloruro de sodio,potasio y amonio.

Contraindicaciones: Argininemia. Hipersensibili-dad. Insuficiencia heptica o renal.

Efectos adversos: Las preparaciones de arginina tie-nen un alto contenido de cloro (clorhidrato), por lo quesi se dan dosis elevadas, puede causar acidosis; starevierte con bicarbonato de sodio. Puede producirnecrosis y flebitis al infiltrarse en los tejidos. Puedecausar vasodilatacin e hipotensin, hiperglicemia,hiperkalemia, acidosis metablica, cefalea y dolor ab-dominal.

Interacciones: Alteracin de pruebas hipofisiariasdespus de una infusin prolongada. En combinacincon espironolactona puede producir hiperkalemia fa-tal en pacientes con trastornos hepticos.

Levo-Carnitina (L-carnitina) 20,21

Mecanismo de accin: Mejora el metabolismo ener-gtico celular facilitando el transporte de cidosgrasos de cadena larga a travs de la membranamitocondrial. Modula la homeostasis de la coenzima-A intracelular.

Administracin: VO: 50 a 300 mg/kg/da divididoen 3 a 4 dosis. IV: Se inicia con 50 mg/kg, seguido deuna dosis de mantenimiento de 50 a 300 mg/kg/daen infusin continua o dividida en 4 a 6 dosis. Defi-ciencia por hemodilisis: 10 a 20 mg/kg despus decada sesin. Se recomienda usar dosis bajas en trastor-nos del ciclo de la urea

Indicaciones: Acidurias orgnicas, defectos en elciclo de la urea, de la oxidacin de cidos grasos decadena corta y media, mitocondriopatas, deficienciaprimaria de carnitina. Pacientes sometidos ahemodilisis.

Contraindicaciones: Trastornos de la oxidacin decidos grasos de cadena larga o del ciclo de la carnitina;en estos casos produce metabolitos cardiotxicos.

Efectos adversos: Crisis convulsivas, debilidad,parestesias, miastenia (con suplementos D-carnitina,no L-carnitina), fiebre, mareo, reacciones alrgicas,dolor abdominal, vmito, gastritis.

Interacciones: Interacta con cido valprico ybenzoato de sodio. La D-carnitina inhibe competitiva-mente la L-carnitina. Es fotolbil.

TRATAMIENTO DEL COMA HIPERAMONMICO YDESCOMPENSACIONES AGUDAS22-24



El coma hiperamonmico es una urgencia mdica querequiere un tratamiento inmediato y vigoroso a fin de pre-venir o minimizar un posible dao cerebral irreversible:

1) Medidas de estabilizacin o soporte vital:a. Asegurar la permeabilidad de la va area. En

pacientes con deterioro neurolgico grave con prdidade los reflejos de proteccin de la va area, con escalade coma de Glasgow =8 o con deterioro mayor a 2 pun-tos.

b. Asegurar ventilacin y oxigenacin adecuadas,ya que los pacientes con EIM son especialmente vulne-rables a la hipoxemia. La ventilacin puede verseafectada por el deterioro neurolgico debido al acmulode toxinas; en casos graves, esto causa diversos gradosde hipercapnia por hipoventilacin central, especial-mente en ausencia de dificultad respiratoria. Con eluso de apoyo ventilatorio en pacientes con HA severa,se debe evitar la alcalosis, ya que un grado leve deacidosis reduce la cantidad de amonio que atraviesa labarrera hematoenceflica en direccin al sistema ner-vioso central, al mantener una baja relacin NH3:NH4.

c. Establecer y asegurar una adecuada perfusin. Sedebe evaluar y estabilizar la perfusin del paciente a labrevedad posible. En ocasiones, los datos de deshidra-tacin pueden ser subclnicos; esto exige descartar elproblema con una bsqueda intencionada. Si existedeshidratacin, hay que corregirla de preferencia porruta enteral, si no hay datos de hipoperfusin o algunaotra contraindicacin; puede hacerse por gastroclisis.Si hay datos de choque, se inician cargas de cristaloidesy coloides, -aunque el choque es poco frecuente a ex-cepcin de los casos que ingresan en choque sptico-;si est indicado se pueden emplear aminas. Una vezasegurada o reestablecida la perfusin adecuada, seadministran lquidos de mantenimiento en nivelesnormales altos, 120 a 150 mL/kg/da mnimo, tenien-do en cuenta la posible existencia de edema cerebral.

d. Estado neurolgico: Control de crisis convulsivasy del edema cerebral. Para las primeras, las benzodiace-pinas son de primera eleccin. En caso de estadoepilptico, no se modifican los protocolos habitualesde tratamiento; para el control a largo plazo, hay queevitar, en lo posible, medicamentos que pueden afectarla funcin heptica lo que causara elevacin deamonio.

Para la hipertensin intracraneana, el tratamientoes el mismo que para cualquier paciente, pero se debetener en cuenta: 1 lo inespecfico de los datos clnicosde edema cerebral y 2 la posibilidad de que exista unedema grave enmascarado por las manifestacionesmetablicas y la repercusin potencial de los cambiososmolares. El uso de frmacos altamente osmolares,como el benzoato o el fenilbutirato que aportan gran-des cantidades de sodio, as como los procedimientosdialticos, pueden complicar el tratamiento del crneohipertensivo lo que obliga a llevar controles bioqu-micos frecuentes y en casos graves, considerar mtodosinvasivos de monitorizacin de presin intracraneana.

e. Urgencia metablica: Adems de la HA, hay quecontrolar al mismo tiempo el desequilibrio cido-basey los trastornos de la glucosa. El estrs metablico pue-de llevar a la hipo o a la hiperglicemia; la primera esms grave. En los pacientes con EIM, deben evitarseacciones que generen catabolismo; por esta razn elaporte elevado de glucosa debe iniciarse en forma tem-prana. Si debido al tratamiento o a la generacinendgena de glucosa se produce hiperglucemia, se debeemplear insulina, sin disminuir el aporte energtico dela glucosa. La insulina, en dosis altas (0.2-0.3 U/kg/hora) tambin favorece el anabolismo. La acidosis debereducirse una vez que se restablecen perfusin y diure-sis adecuadas, cuando se logra un soporte calrico yse eliminan las toxinas. Si la acidosis es grave, condepresin miocrdica, se debe emplear bicarbonato desodio, inicialmente en bolo, 1 a 2 mEq/kg/dosis; si laseveridad del cuadro lo justifica, 1/3 a del dficit debase calculado para una hora. Si no hay respuesta altratamiento con bicarbonato, debe pensarse en recurrira la dilisis.

2) Medidas generales. Lo ms urgente es evitar elcatabolismo mediante un aporte adecuado de energa,con un mnimo de 40 a 60 kcal/kg/da equivalentes a7 a 10 mcg/kg/min de glucosa en solucin de 10 a15% de concentracin segn los requerimientos. Cuan-do se requiere el ayuno de ms de 8 a 12 horas, debeconsiderarse el inicio temprano de nutricin parenteraltotal (NPT), con soluciones de glucosa y lpidos. Sedebe evitar la ganancia de productos nitrogenadosmediante la supresin absoluta del aporte proteico y ladisminucin de la absorcin intestinal de amonio conla administracin de lactulosa y neomicina.



3) Medidas farmacolgicas. (Ver apartado corres-pondiente)

4) Procedimientos de remocin de amonio ymetabolitos txicos. Si no hay una adecuada respues-ta a los pasos anteriores en un tiempo no mayor a 4 a 8horas; si aumentan las concentraciones de amonio des-pus de una respuesta inicial aparentemente favorable,o si el paciente cae en coma, se puede recurrir a la tera-pia dialtica o de recambio. sta vara de acuerdo a lasposibilidades de cada centro: exanguinotransfusion,dilisis peritoneal, hemodilisis, hemofiltracin,hemodialfiltracin.

La hemodilisis en sus tres variantes: hemodilisis,hemodilisis arteriovenosa continua y hemodilisisvenovenosa continua, en ciclos 2 a 4 horas, parece sersuficiente para mantener una mejora bioqumica y hademostrado una mayor eficiencia que la dilisisperitoneal en la remocin de amonio.25-28

En estos pacientes graves, especialmente neonatos ylactantes menores, la hemofiltracin continua ohemodiafiltracin, con flujos de 20 a 30 mL/min es unabuena opcin. Aunque el procedimiento se realiza enperiodos de 18 a 48 horas, la remocin de toxinas se logradesde las 8 a 10 horas de iniciado el procedimiento, sinrebote en los niveles sricos. Es bien tolerada aun en pa-cientes con inestabilidad hemodinmica, disfuncinmultiorgnica, estados hipercatablicos o todos estosproblemas; permite usar altos volmenes de nutricinparenteral total sin riesgo de sobrehidratacin y por lotanto aumenta la posibilidad de detener el catabolismo,lo cual es un determinante mayor del pronstico.

En nuestro medio la hemodilisis no es fcilmenteaccesible, por lo que se utiliza ms frecuentemente ladilisis peritoneal. Se utiliza solucin de dilisis al1.5% con bicarbonato, de 40 a 50 mL/kg de peso enbaos de una hora con 15 minutos de entrada a grave-dad, 30 minutos de estancia y salida libre en 15 minutospara lograr balances neutros, negativos o positivos deacuerdo al estado hdrico del paciente. Generalmentebastan 24 a 48 horas de dilisis, salvo en los casos deEIM con defectos del ciclo de la urea. La dilisisperitoneal permite el uso de NPT con aportes altos deenerga y volumen si se eleva la concentracin del l-quido de dilisis (2, 3 o 4.25%) para evitarsobrehidratacin. Si se utilizan soluciones dialisanteshipertnicas o con mayores concentraciones de gluco-

sa, debe tenerse en cuenta que sta se absorbe a nivelperitoneal (200 a 300 mg/kg/hora), y puede llevar a lahiperglicemia, la cual requiere emplear insulina.

En teora la exanguinotransfusin no es un mtodoadecuado para eliminar metabolitos de amplia distri-bucin, pero se han informado buenos resultados coneste procedimiento en neonatos, realizado con vol-menes altos (1.5 a 4 volmenes circulantes) de sangretotal fresca. Sus efectos son transitorios y puedenrequerirse 4 a 6 recambios en 24 horas, cada ciclo reali-zado en forma lenta para lograr un mximo de remociny disminuir los riesgos.

PACIENTE ESTABLE EN SITUACIN DE ESTRS6

Una vez estabilizado el paciente, o si su situacin ini-cial no es de gravedad, las medidas generales que seaplican son las mismas referidas en la seccin ante-rior: mantener un estado de hidratacin adecuado,evitar el catabolismo, controlar la ingestin de prote-nas y evitar su absorcin. El tratamiento dietticonutricional inicial en caso de crisis es el siguiente:

a) Reducir a la mitad el aporte proteico en la dieta,aumentando el aporte energtico que proporcionan loshidratos de carbono (polmeros de glucosa) en un 10 a30% para impedir el catabolismo endgeno.

b) Si despus de 4 a 6 horas los signos persisten,debe reducirse totalmente el aporte proteico, adminis-trando una solucin de polmeros de glucosa (solucinglucosada, suero oral o de electrlitos de la OMS) cada1 a 2 horas para nios menores de dos aos; cada 2 a 3horas para nios de dos a seis aos y cada 3 a 4 horaspara mayores de seis aos.

c) Cuando el paciente responde bien a esta dietalquida de hidratos de carbono es decir, que la concen-tracin de NH4 sea menor de 100 mmol/L, (que no debeprolongarse ms de 48 horas), se reintroducen paulati-namente las protenas, administrando el primer da lacuarta parte de la ingestin proteica habitual, la mitadel segundo da, tres cuartos el tercero y el total a partirdel cuarto da. Se recomienda cuantificar el amoniodiariamente (del 4 a 7 da). Si el paciente no tolera loslquidos por va oral y persisten los vmitos o apare-cen signos de encefalopata, conviene hospitalizarlopara darle alimentacin enteral continua o intravenosa,con controles de amonio cada 6 a 8 horas.



Cuadro 5. Recomendaciones dietticas para hiperamonemia

Edad Protena * Energa Lquido

Infantes (g/kg) (kcal/kg) (mL / kg)0 a 3 meses 1.25-2.20 125-150 130-1603 a 6 meses 1.15-2.00 120-140 130-1606 a 9 meses 1.05-1.80 115-130 125-1509 a 12 meses 0.90-1.60 110-120 120-130Nios y nias (g /da) (kcal/da) (mL / kg)1 a 4 aos 8-12 945-1890 945-18904 a 7 aos 12-15 1365-2415 1365-24457 a 11 aos 14-17 1730-3465 1730-3465Mujeres11 a 15 aos 20-23 1575-3150 1575-315015 a 19 aos 20-23 1260-3150 1260-3150> 15 aos 22-25 1785-2625 1875-2625Hombres11 a 15 aos 20-23 2100-3885 2100-388515 a 19 aos 21-24 2200-4095 2200-4095> 19 aos 23-32 2625-3465 2625-3465

Tomado de: Acosta Phyllis B y cols. 1997.30

* El requerimiento de protena debe aumentarse en caso de administrarse benzoato de sodio, fenilacetato de sodio o fenilbutirato desodio.

TRATAMIENTO CRNICO O DE MANTENIMIENTO

La dietoterapia es la base del tratamiento a largo plazoy tiene como objetivo mantener al paciente en equili-brio bioqumico y prevenir crisis metablicas que loconduzcan nuevamente a estados de HA.

Dieta hipoproticaCuando los pacientes tienen un diagnstico definitivodel tipo de defecto metablico congnito, deben seguirde manera permanente, una dieta hipoprotica con 0.5a 2 g de protena por kg de peso.29.30 La cantidad deprotena vara con la edad y etapa de crecimiento delpaciente (Cuadro 5) 31. En una dieta hipoprotica laprotena es menor que en una dieta normal. Las fuen-tes principales de protena en estos casos son cerealesy tubrculos en cantidad especfica y limitada. Seprohben los alimentos de origen animal.

Hay que resaltar que el objetivo de la dietahipoprotica no es slo mantener una tasa normal deamonio, sino como parte de un esquema integral, paraque los pacientes alcancen el pleno desarrollo fsico eintelectual. Por lo tanto, la dieta debe tener todo el apor-te energtico, de hidratos de carbono, lpidos, lquidos,

vitaminas y oligoelementos. Es importante que estadieta sea calculada por personal experto, ya que de locontrario, puede resultar peligrosa y conducir a uncatabolismo permanente y a desnutricin grave.

En lactantes, el aporte proteico, proviene de una fr-mula especial compuesta por una mezcla deaminocidos esenciales (Cuadro 6).31 Estas frmulasproveen suficiente energa, principalmente a partir dehidratos de carbono y lpidos. El aporte de vitaminas yminerales cubre las recomendaciones para la edad ysexo. Cuando es posible, se complementa con lechematerna o con una frmula modificada sucednea.

A partir de la ablactacin, la protena ingerida seobtendr de la combinacin de frmula especial, queprovea aproximadamente el 50% de la recomendacinproteica; el otro 50% se cubrir con alimentos natura-les de origen vegetal.

Afortunadamente en la actualidad existen alimen-tos manufacturados con cantidades mnimas o libresde protena que son una alternativa para que el pa-ciente tenga la posibilidad de consumir productossustitutos de los cereales normales sucedneos, en can-tidades importantes, sin que se afecte su salud yaproximar la dieta lo ms posible a la dieta familiar.



MONITORIZACIN DEL AMONIO EN PACIENTES CONHIPERAMONEMIA DE ORIGEN CONGNITO 6

1. Evaluacin inicial al diagnstico: En el paciente gra-ve se debe determinar el amonio una hora despus deiniciado el tratamiento farmacolgico (al terminar lasdosis de impregnacin de los medicamentosparenterales) y cada 4 horas, hasta que est fuera delas cifras de riesgo (hiperamonemia moderada);subsecuentemente se debe determinar diariamente elamonio hasta que se normalice.

2. Posteriormente: Se medir el amonio cada semanadurante los primeros tres meses de vida, quincenal-mente hasta los seis meses; despus, mensualmentehasta el primer ao de vida. A partir de entonces, si elpaciente se ha estabilizado, los estudios de controlpueden espaciarse trimestralmente.

3. Si las cifras de amonio son elevadas, pero aparen-temente toleradas por el paciente, es decir, sin datosclnicos, se debe descartar que haya una infeccin y eva-luar la dieta actual. Si no existen datos que sugieraninfeccin se debe analizar la dieta de los ltimos tresdas para valorar con exactitud la ingestin proteica yenergtica. Se recomienda disminuir el aporte proteicoal 10% del valor energtico total o aumentar el 10% del

benzoato sdico o fenilbutirato y realizar un nuevo con-trol unos das despus (hasta una semana). Hay quetener en cuenta que la hiperamonemia puede ser causa-da por excesiva restriccin proteica o por una dietahipoenergtica y favorecida por estreimiento pertinaz.

FACTORES PRECIPITANTES DE HA

Existen factores bien conocidos, como el ayuno pro-longado, la ingestin excesiva de protenas, lasinfecciones, el estreimiento, la fiebre, la anestesia, losprocedimientos quirrgicos, el catabolismo proteico ocualquier otra situacin de estrs metablico, que pue-den desencadenar crisis de HA en pacientes con EIM.Es importante que los padres sepan que estas situacio-nes pueden descompensar a los pacientes y que debenprevenirse en la medida de lo posible.

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Cuadro 6. Contenido nutricional en 100 g de polvo en frmulas especiales para hiperamonemia

Ciclinex 1 Ciclinex 2 Dialamine Essential Amino UCD 1 UCD 2

Acid Mix

Energa (kcal) 510 440 360 316 258 290Hidratos de carbono (g) 57 45 4.5 8.1 5.9Lpidos (g) 24.6 17 0 0Protena (g) 7.5 15 25 79 56.4 66.7Aminocidos (g) 9.65 19.3 30 94.5 67.7 80Cistena (g) 0.3 0.6 1.2 3.78 3.1 0Histidina (g) 0.36 0.72 1.2 3.78 3.1 3.6Isoleucina (g) 1.28 2.56 3.3 10.4 7.6 8.9Leucina (g) 2.17 4.34 5.13 16.17 12.8 15Lisina (g) 1.11 2.22 4.2 13.25 9 10.7Metionina (g) 0.34 0.68 1.2 3.78 3.1 7.1Fenilalanina (g) 0.75 1.5 1.8 5.67 5.3 14.1Treonina (g) 0.75 1.5 3.6 11.35 6 7.1Triptofano (g) 0.28 0.56 0.75 2.36 2.2 2.8Tirosina (g) 0.88 1.76 3 9.46 6.5 0Valina (g) 1.43 2.86 4.62 14.56 9 10.7Otros compuestos nitrogenadosL-carnitina (g) 0.19 0.37 0 0 0 0Taurina (g) 0.04 0.06 0 0 0 0

Tomado de: Acosta Phyllis B y cols. 1997 30 Folleto informativo de los laboratorios SHS Folleto informativo de Milupa



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