DMT-2DMT-2CONTROL DE LA HIPERGLUCEMIACONTROL DE LA HIPERGLUCEMIA

PROGRAMA DEL AMPACPROGRAMA DEL AMPAC ABRIL DEL 2006 ABRIL DEL 2006

DR. ENRIQUE REYES GONZÁLEZDR. ENRIQUE REYES GONZÁLEZ

Aspectos QuímicosAspectos Químicos

• Nombre genérico: Glimepirida

• Nombre químico: N-(4-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolina-1- carboxamido)-etil]-fenilsulfonil)-N’-4- metilciclohexilurea

• Fórmula molecular: C24H34N4O5S

• Peso molecular: 490.68 G/L

• Forma: polvo fino microcristalino incoloro

Fórmula químicaFórmula química

• Potencia incrementada Potencia incrementada con respecto a la con respecto a la respuesta a la insulina, a péptido-C y a la respuesta a la insulina, a péptido-C y a la disminución de la glucosa plasmática en disminución de la glucosa plasmática en base a mg por mg.base a mg por mg.

• Incidencia disminuida de hipoglucemia Incidencia disminuida de hipoglucemia comparada con glibenclamida o glipizida.comparada con glibenclamida o glipizida.

• Mayor especificidad Mayor especificidad hacia órganos blanco hacia órganos blanco (efectos sobre canales de K(efectos sobre canales de K++).).

VENTAJAS DE GLIMEPIRIDA SOBRE OTRAS SU

Generalidades de GlimepiridaGeneralidades de Glimepirida

• Menor influencia sobre el sistema cardiovascular.Menor influencia sobre el sistema cardiovascular.

• Favorable perfil de seguridad y no interactúa con los Favorable perfil de seguridad y no interactúa con los

alimentos o con fármacos comúnmente utilizados.alimentos o con fármacos comúnmente utilizados.

• Administración una vez al día para un control Administración una vez al día para un control adecuado.adecuado.

• No produce efectos gastrointestinales indeseables (a No produce efectos gastrointestinales indeseables (a diferencia de acarbosa o metformina).diferencia de acarbosa o metformina).

VENTAJAS DE GLIMEPIRIDA...

• Estimula la secreción de insulina (como Estimula la secreción de insulina (como otras sulfonilureas), pero también tiene otras sulfonilureas), pero también tiene efectos extrapancreáticos, aumentando efectos extrapancreáticos, aumentando la acción de la insulina y estimulando la la acción de la insulina y estimulando la toma de glucosa hacia las células.toma de glucosa hacia las células.

• Ahorra insulina y puede conservar la Ahorra insulina y puede conservar la masa existente de células beta.masa existente de células beta.

• Asegura la aceptación del paciente Asegura la aceptación del paciente (una vez al día).(una vez al día).

VENTAJAS DE GLIMEPIRIDA...

• Se une a los sitios de unión del receptor de Se une a los sitios de unión del receptor de elevada afinidad para las sulfonilureas que elevada afinidad para las sulfonilureas que se encuentran en la membrana celular de las se encuentran en la membrana celular de las células Beta pancreáticas, lo que resulta en células Beta pancreáticas, lo que resulta en la liberación de insulina.la liberación de insulina.

• Posee efecto de sensibilización a la insulina Posee efecto de sensibilización a la insulina al incrementar su acción sobre la glucosa.al incrementar su acción sobre la glucosa.

• Efecto imitador de la insulina al activar el Efecto imitador de la insulina al activar el transportador de glucosa (GLUT-4).transportador de glucosa (GLUT-4).

GLIMEPIRIDA MECANISMO DE ACCIÓNGLIMEPIRIDA MECANISMO DE ACCIÓN

• Inhibe la secreción de glucagon en los Inhibe la secreción de glucagon en los islotes de Langerhans.islotes de Langerhans.

• Actúa menos que otras sulfonilureas con Actúa menos que otras sulfonilureas con los canales de Klos canales de K++ sensibles al ATP, los sensibles al ATP, los cuales controlan algunas respuestas cuales controlan algunas respuestas cardiovasculares como el flujo sanguíneo.cardiovasculares como el flujo sanguíneo.

• Inhibe la agregación plaquetaria, que es Inhibe la agregación plaquetaria, que es uno de los pasos clave en la cascada de la uno de los pasos clave en la cascada de la coagulación, por lo tanto reduce el riesgo coagulación, por lo tanto reduce el riesgo de complicaciones CVde complicaciones CV..

GLIMEPIRIDA MECANISMO DE GLIMEPIRIDA MECANISMO DE ACCIÓNACCIÓN

Glimepirida cierra los canales dependientes de KGlimepirida cierra los canales dependientes de K++ ATP en las células Beta, esto produce la ATP en las células Beta, esto produce la despolarización de la membrana ejerciendo una señal despolarización de la membrana ejerciendo una señal a los canales de Caa los canales de Ca++++ dependientes del voltaje dependientes del voltaje (CCVD) para que se abran, permitiendo el ingreso de (CCVD) para que se abran, permitiendo el ingreso de iones a la célula.iones a la célula.

• Este aumento de concentración intracelular de calcio Este aumento de concentración intracelular de calcio actúa como disparador de la secreción de insulina.actúa como disparador de la secreción de insulina.

• Provoca una despolarización que eventualmente lleva Provoca una despolarización que eventualmente lleva al inicio de un nuevo ciclo de secreción de insulina.al inicio de un nuevo ciclo de secreción de insulina.

GLIMPIRIDA GLIMPIRIDA ESTIMULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE INSULINAESTIMULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE INSULINA

Estimulación de la secreción de InsulinaEstimulación de la secreción de Insulina

Estimulación de la secreción de InsulinaEstimulación de la secreción de Insulina

Secreción de InsulinaAm

ino

ácid

os

Glu

cosa

SulfonilureasReceptor deSulfonilureas

Potencial de membrana

K+ Ca2+M

etab

oli

smo

Fosforilación

EstudiosEstudios in vitro in vitro demuestran que Glimepirida tiene demuestran que Glimepirida tiene

una actividad secretora de insulina más pronunciada una actividad secretora de insulina más pronunciada

que glibenclamida, esto, ya que se ejerce una que glibenclamida, esto, ya que se ejerce una

interacción molecular diferente con el mecanismo de interacción molecular diferente con el mecanismo de

secreción de insulina en las células Beta.secreción de insulina en las células Beta.

Glibenclamida se une a la subunidad de 140 Kd del Glibenclamida se une a la subunidad de 140 Kd del

receptor de sulfonilurea y Glimepirida se une de 2-3 receptor de sulfonilurea y Glimepirida se une de 2-3

veces más rápido a la subunidad de 65 Kd del mismo.veces más rápido a la subunidad de 65 Kd del mismo.

GLIMEPIRIDA GLIMEPIRIDA MECANISMO DE ACCIÓNMECANISMO DE ACCIÓN

Glimepirida (al igual que las demás sulfonilureas), Glimepirida (al igual que las demás sulfonilureas), disminuye la glucosa sanguínea por medio de la disminuye la glucosa sanguínea por medio de la estimulación en la liberación de insulina en los enfermos estimulación en la liberación de insulina en los enfermos con Diabetes mellitus tipo 2.con Diabetes mellitus tipo 2.

Se puede asumir que los sitios de acción de las Se puede asumir que los sitios de acción de las sulfonilureas en las células, identificadas en los estudios sulfonilureas en las células, identificadas en los estudios in vitroin vitro, son las responsables de la actividad , son las responsables de la actividad extrapancreática observada al administrar glimepirida.extrapancreática observada al administrar glimepirida.

Efecto hipoglucemiante de Glimepirida

Mecanismo de AcciónMecanismo de Acción

EFECTOS DE GLIMEPIRIDA SOBRE LAS EFECTOS DE GLIMEPIRIDA SOBRE LAS FASES DE LA SECRECIÓN DE INSULINAFASES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA

Glimepirida mejora el control glucémico Glimepirida mejora el control glucémico

del paciente con DM-2, al restaurar la 1del paciente con DM-2, al restaurar la 1aa y y mejorar la 2ª fase de la secreción de insulina mejorar la 2ª fase de la secreción de insulina posteriores a la carga de glucosa.posteriores a la carga de glucosa.

La capacidad para aumentar la 1ª fase de la La capacidad para aumentar la 1ª fase de la secreción representa un atributo clave de secreción representa un atributo clave de glimepirida.glimepirida.

Fases de la Secreción InsulínicaFases de la Secreción Insulínica

Sec

reci

ón

de

insu

lina

Tiempo

2ª fase

1ª fase

Hiperglucemia

Efecto de Glimepirida sobre la 1Efecto de Glimepirida sobre la 1aa y 2 y 2aa fases de la liberación de Insulinafases de la liberación de Insulina

Basal, –20–0 min; 1a fase, 1–9 min; 2a fase, 8–20 min; Efecto residual, 21–40 min

Adaptado de Gregorio F et al. Acta Diabetol. 1996;33:25

Infusión de Glimepirida 70 M

0

100

200

300

400

500Glucosa: Incremento moderado de 5 a 8.33 mM (90 a 150 mg/dL)

Glucosa estable 5 mM (90 mg/dL)

Insu

lin

a In

mu

no

reac

tiva

(U

/mL

)

–20 0 20 40

Glimepirida y los Estudios ClínicosGlimepirida y los Estudios Clínicos

• Posee un potente efecto hipoglucemiante en dosis bajas, como lo demuestran la glucemia en ayunas y la HBA1c.

• Ejerce su efecto hipoglucemiante máximo en enfermos que presentan valores iniciales elevados de HBA1c.

• Estimula la secreción de insulina, principalmente en el momento del pico post-prandial de la glucemia.

• Induce sólo aumentos menores de la insulina y péptido-c en ayunas.

Los estudios controlados con placebo permiten establecer que Glimepirida:

Una posible explicación de la aparente actividad Una posible explicación de la aparente actividad hipoglucemiante extrapancreática hipoglucemiante extrapancreática in vivoin vivo de las de las sulfonilureas podría ser la estimulación directa del sulfonilureas podría ser la estimulación directa del consumo periférico de glucosa.consumo periférico de glucosa.

Se ha comprobado que la actividad extrapancreática de Se ha comprobado que la actividad extrapancreática de Glimepirida apenas se afecta por la resistencia a la Glimepirida apenas se afecta por la resistencia a la insulinainsulina

Mecanismo de la actividad extrapancreática de las sulfonilureas in vivo

Mecanismo de AcciónMecanismo de Acción

A nivel molecular, el mecanismo de estimulación del A nivel molecular, el mecanismo de estimulación del transporte de glucosa por parte de la insulina en las transporte de glucosa por parte de la insulina en las células musculares y grasas se basa en la traslocación células musculares y grasas se basa en la traslocación de la isoforma del GLUT-4 desde los depósitos de la isoforma del GLUT-4 desde los depósitos intracelulares (microsomas de baja densidad).intracelulares (microsomas de baja densidad).

Glimepirida aumenta de 3-3.5 veces la expresión de Glimepirida aumenta de 3-3.5 veces la expresión de GLUT-4 en la membrana plasmática mientras que la GLUT-4 en la membrana plasmática mientras que la insulina aumentó de 7-8 veces.insulina aumentó de 7-8 veces.

Efecto sobre la traslocación/defosforilación de GLUT-4

Mecanismo de AcciónMecanismo de Acción

Mecanismo de Acción de AMARYL*Mecanismo de Acción de AMARYL*

Inhibición in vitro de la agregación plaquetaria inducidad por ADP secundaria al uso de sulfonilureas

Siluk D et al. Diabetologia. 2002;45:1034-7

Amaryl® disminuye los niveles de marcadores de coagulabilidad

Ioannidis I et al. Presented at 37th Annual Meeting of the EASD, 2001

Glimepirida bloquea la progresión de la lesión aterosclerosa en animales con dieta rica en colesterol

En este modelo, glibenclamida y gliclazida no tuvieron efecto alguno

Shakuto S et al. Presented at 38th Annual Meeting of the EASD, 2002

MONOTHERAPY

Placebo-Subtracted Dose-Response to Oral Antihyperglycemics:Effect on HbA1c

Data from Garber, et al. Am J Med. 1997;103:491-497; Goldberg, et al. Diabetes Care. 1996;19:849-856; Precose (acarbose tablets). Bayer Corporation. 1996; Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176.

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

2500 mg2000 mg1500 mg1000 mg500 mg

Metformin

Daily Dose

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

8 mg4 mg1 mg

Glimepiride

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

300 mg150 mg75 mg

Acarbose

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

600 mg400 mg200 mg

Troglitazone

Daily Dose

–1.2

–1.8 –1.9

–0.44–0.77 –0.74

–1.1–0.7

–0.4

–1.6–2.0

–1.7

–1.2–0.9

Hb

A1

c(%

)H

bA

1c(%

)

Hb

A1

c(%

)H

bA

1c(%

)

Rosiglitazona

Potente como monoterapiaPotente como monoterapia

• En la práctica diaria, glimepirida produce menos hipoglucemias severas* que glibenclamida

N = 21,607 pacientes

HIPOGLUCEMIA SEVERA POR 1000 PERSONAS- HIPOGLUCEMIA SEVERA POR 1000 PERSONAS- AÑOAÑO

Holstein et al. Diabetologia 2000;43:A40.

*Definida como la cantidad requerida de glucagon y glucosa IV

0.43

5.8

0

2

4

6

# E

pis

od

ios/

1000

p

erso

na-

año

Glimepirida Gliburida

0.43 episodios vs 5.8 episodios/1000 personas-año

Datos clínicos demuestran una tendencia neutra sobre el peso

Bugos et al. Diabetes Res Clin Pract 2000;50(suppl 1). *Meta-análisis de datos de 4 estudios

Meta-análisis* de Estudios Clínicos:Meta-análisis* de Estudios Clínicos:Cambio Cambio promediopromedio de peso entre basal y 12 meses de peso entre basal y 12 meses

0

0.1

0.2

Glimepiridan=1,444

Controln=1,002 Glibenclamidan=207 Glipizida

Cam

bio

pro

med

io d

e p

eso

(kg

)

P =.05

P = .810.02

0.2

-0.4

-1.4

-2.2

-1.4

-3

-2

-1

0

1

< 20 25 - 30 Todos lospacientes

Cambio de peso

(kg)

Estudio de vigilancia postmercadeo (>22,000 pacientes): • Cambio del peso (kg) después de 2 meses de tx con glimepirida

Indice de Masa Corporal

Perfil del PesoPerfil del Peso

Herrmann et al. Diabetes Res Clin Pract 2000;15(suppl 1).

0

10

20

30

40

50

Insu

lina

(mcU

/mL)

Placebo 6 mg Glimepirida una vez al día

Sonnenberg et al. Ann Pharmacother 1997;31:671.

Liberación Liberación fisiológica fisiológica de Insulina de Insulina mediada pormediada por Glucosa, a Glucosa, a lo largo del día, con una dosis diaria de lo largo del día, con una dosis diaria de GlimepiridaGlimepirida

Amaryl

8am 12 mediodía 6pm 10pm 2 am 24 Hrs

Pacientes con diabetes tipo 2

50

150

250

350G

luco

sa (m

g/dL

)

Placebo 6 mg Glimepirida una vez al día

Sonnenberg et al. Ann Pharmacother 1997;31:671.

Secreción Fisiológica de Insulina: Secreción Fisiológica de Insulina: Concentración Concentración de Glucosa en de Glucosa en Plasma en 24 HPlasma en 24 H

Amaryl

8am 12 mediodía 6pm 10pm 2 am 24 Hrs

Pacientes con DM 2

Perfil de Insulina y Glucemia durante el día Perfil de Insulina y Glucemia durante el día con Glimepirida una dosis al día con Glimepirida una dosis al día

50

150

250

Glu

cosa

(mg/

dL)

Placebo 6 mg Glimepirida una vez al día

Sonnenberg et al. Ann Pharmacother 1997;31:671.

Amaryl

0

20

40

Insu

lin

a (

mcU

/mL

)

8am 12 mediodía 6pm 10pm 2 am 24 Hrs

Pacientes con diabetes tipo 2

Efecto Insulinomimético: Incorporación de Glucosa en Glucógeno

273

201

100

150

200

250

300

Concentración de Insulina[M]

Glimepirida Control

0 10-10 10-9 10-8 10-7

Inc

orp

ora

ció

n e

sti

mu

lad

a p

or

Ins

uli

na

de

glu

co

sa

en

glu

có

ge

no

(% d

es

de

la

ba

sa

l)

Incorporación estimulada por Insulina de glucosa en glucógeno:Células Hep-G2 cultivadas en ausencia o presencia de 20 mol/l de glimepirida

Hribal et al. Mol Pharmacol 2001;59:322

Precondicionamiento IsquémicoPrecondicionamiento Isquémico

Una oclusión prolongada de una arteria epicárdica conduce a

infarto del miocardio

Las oclusiones repetidas y breves de los mismos vasos condicionan el miocardio de forma tal que las subsecuentes oclusiones

prolongadas conducen a infartos mas pequeños (precondicionamiento

isquémico)

• IP es un mecanismo endógeno por el cual se IP es un mecanismo endógeno por el cual se autoprotege el corazón de lesiones isquémicas autoprotege el corazón de lesiones isquémicas letales letales

• IP ocurre cuando los canales de KIP ocurre cuando los canales de KATPATP cardíacos se cardíacos se abren automáticamente durante breves episodios de abren automáticamente durante breves episodios de isquemia miocárdica leve isquemia miocárdica leve

• Las drogas que inhiben la apertura de los canales Las drogas que inhiben la apertura de los canales KKATPATP cardíacos pueden ser dañinas para el miocardio cardíacos pueden ser dañinas para el miocardio por supresión de los componentes dependientes del por supresión de los componentes dependientes del canal Kcanal KATPATP de la respuesta de precondicionamiento de la respuesta de precondicionamiento isquémico isquémico

Brady et al. J Am Coll Cardiol 1998;31(5):950.

PRECONDICIONAMIENTO ISQUÉMICO (IP)PRECONDICIONAMIENTO ISQUÉMICO (IP)

Complejo del Canal KComplejo del Canal KATPATP

Algunas sulfonilureas no son selectivas para los canales de KATP del

corazón o páncreas

SFU SUR2A

Kir6.2Responsable del

flujo K+

SFU SUR1

Kir6.2

68% homólogo

Los canales KATP , un complejo de receptor de sulfonilúrea (SUR2A, SUR1) y los canales de potasio (Kir6.2) es la clave de la liberación de insulina mediada por glucosa de las células pancreáticas

Glibenclamida y tolbutamida inhiben el precondicionamiento isquémico produciéndose un gran

INFARTO

PRECONDICIONAMIENTO ISQUÉMICO PRECONDICIONAMIENTO ISQUÉMICO

No todas las Sulfonilúreas Bloquean KATP del Músculo

100

300

500

700

900

% C

amb

io d

e la

rel

ació

n d

el F

lujo

sa

ng

uín

eo e

n e

l an

teb

razo

Bijlstra et al. Diabetologia1996;39:1083.

*P < .01

* Valor de P comparado con placebo

*P= NS

Flujo sanguíneo del antebrazo en respuesta al diazóxido: la glibenclamida pero no la glimepirida bloquea la vasodilatación en respuesta al efecto de

apertura del canal de KATP por diazóxido

Placebo Glimepirida Placebo Glibenclamida

• Glibenclamida suprime el efecto cardioprotector del precondicionamiento isquémico por inhibición de la apertura de los canales KATP mitocondriales en los cardiomiocitos.

• Glimepirida se une a diferentes receptores específicos del páncreas y no entorpece el precondicionamiento isquémico.

PERFIL CARDIOVASCULARPERFIL CARDIOVASCULAR

Klepzig et al. Eur Heart J 1999;20:439. Mocanu et al. Circulation 103, 2001; 3111-3116.

Glimepirida: 22-semanas, 1-8 mg QD (sin previa exposición a la droga); Metformina: 29-Semanas, > 2550 mg/día, BID o TID (sin previa exposición a la droga); Nateglinida: 24-semanas, 120 mg TID (con y sin previa exposición a la droga); Pioglitazona: 24-semanas, 45 mg QD (con y sin previa exposición a la droga); Rosiglitazona: 26-semanas, 4 mg BID (con y sin previa exposición a la droga)

Schade et al. 1998; Glucophage package insert (PI); Starlix PI; Actos PI; Avandia PI

8.99.1

7.9

6.7

8.2

8.48.6

7.0

8.0

7.98.2

7.6

10.8

10.8

11.7

10.2

9.08.8

8.2

9.9

6

7

8

9

10

11

12

Hb

A1c

(%)

Reducciones de AReducciones de A1c1c desde línea basal desde línea basal parapara Hipoglucemiantes Orales Hipoglucemiantes Orales vsvs PlaceboPlacebo

Glimepirida Metformina Nateglinida Pioglitazona Rosiglitazona (n=106) (n=141) (n=168) (n=85) (n=169)

= Placebo

RESULTADOS DE LOS ÚLTIMOS ESTUDIOS RESULTADOS DE LOS ÚLTIMOS ESTUDIOS CLÍNICOSCLÍNICOS

• Reducción significativamente mas rápida de la glucemia en Reducción significativamente mas rápida de la glucemia en ayunas (GPA)ayunas (GPA)

• Dosis de Insulina exógena es significativamente menorDosis de Insulina exógena es significativamente menor

TERAPIA COMBINADA CON INSULINA

Riddle et al. Diabetes Care 1998 ; Bautista et al. Diab Res Clin Pract 2000

TRATAMIENTO DE POBLACIÓN ESPECIAL: MEXICANOS AMERICANOS

• Alta proporción de pacientes con excelente respuesta al objetivo final Alta proporción de pacientes con excelente respuesta al objetivo final

(HbA(HbA1c1c <7.0 o reducción <7.0 o reducción 20%) 20%)

• No se han reportado eventos hipoglucémicos No se han reportado eventos hipoglucémicos

• Sulfonilurea Sulfonilurea de administración una vez al díade administración una vez al día en en cualquiera de sus dosificacionescualquiera de sus dosificaciones

• Fácil de titular (1 a 6mg)Fácil de titular (1 a 6mg)

• Eficaz (reducción HbA1c 2 to 2.4%) – como Eficaz (reducción HbA1c 2 to 2.4%) – como monoterapia o combinadamonoterapia o combinada

• Menos eventos hipoglucémicos comparada con Menos eventos hipoglucémicos comparada con glibenclamidaglibenclamida

• Efecto neutro sobre el peso corporalEfecto neutro sobre el peso corporal

• Perfil cardiovascular NeutralPerfil cardiovascular Neutral

• Sin riesgos específicos: contraindicaciones Sin riesgos específicos: contraindicaciones hepáticas/renales –población mayor hepáticas/renales –población mayor

AMARYLAMARYL®®, Perfil Clínico, Perfil Clínico

VentajasVentajas