Hipertensión Pulmonar Secundaria a Enfermedad Tromboembólica Coordinador de Cardiología....

Hipertensión PulmonarSecundaria a Enfermedad Tromboembólica

Coordinador de Cardiología. Sanatorio Finochietto.Bs As. Argentina

Coordinador de Insuficiencia Cardíaca e Hipertensión Pulmonar.

Hospital Santojanni

Coordinador de Docencia. Sociedad Argentina de Cardiología

Adrián J Lescano. MTSAC, MASEHF

[email protected]

42º Congreso Argentino de Medicina Respiratoria“Unidad Cardiorespiratoria. Simposio conjunto AAMR-SAC”

PAH y la CTEPH son 2 subgrupos de hipertension pulmonar.Se caracterizan por diferentes factores de riesgo.

Humbert M. Eur Respir Rev 2010; 19: 115, 59–63

PAH: asociada a mutaciones genéticas BMPR2, HIV, enfermedades cardíacas congenital, tejido conectivo y exposición a drogas y toxinas.

CTEPH: asociada a Ac antifosfolipidicos, esplenectomía, shunts ventriculo-atrial o marcapasos infectados.

La terapéutica utilizada difiere entre la PAH y CTEPH.

- Existen mecanismos combinados entre las 2 entidades, incluyendo la disfunción endotelial y el remodelado pulmonar distal.

1- Hipertensión arterial pulmonar1.1- Idiopática1.2- Hereditaria (BMPR / ALK1, Endoglin, SMAD9, CAV1, KCNK3 / Desconocido)1.3- Inducidos por drogas y toxinas1.4- Asociada con: Enfermedades del tejido conectivo,

Hipertensión portalInfección por virus de inmunodeficiencia adquirida (HIV)Cardiopatías congénitas

Esquistosomiasis, 1.5- Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido1´ - Enfermedad pulmonar veno-oclusiva y/o hemangiomatosis capilar pulmonar2- Hipertensión pulmonar asociada a enfermedades cardíacas izquierda

Disfunción sistólica / Disfunción diastólica / Enfermedad valvularObstrucción congenita/adquirida del TSVI

3- Hipertensión pulmonar asociada a enfermedades respiratorias y/o hipoxemia3.1- Enfermedad pulmonar obstructiva crónica3.2- Enfermedad pulmonar intersticial 3.3- Otras afecciones mixtas restrictiva/obstructiva3.4- Hipoventilación asociado a trastornos del sueño3.5- Hipoventilación alveolar3.6 Exposición crónica a grandes alturas3.7 Anomalías del desarrollo

4- Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (CTEPH)5- Hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales no claros.

Desordenes hematológicos: trastornos mieloproliferativos, esplenectomía, Anemia Hemolitica crónica

Desordenes sistémicos: Sarcoidosis, histiocitosis, linfangiomatosis, neurofibromatosis,vasculitis.

Desordenes metabólicos: enfermedad por depósito de glucógeno, enfermedad deGaucher, desordenes tiroideos.

Otros: Tumores obstructivos, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crónica en diálisis Segmentación PH

CLASIFICACION DE HP (NICE 2013)

CTEPH

Epidemiologia

Factores de RiesgoConclusiones

TratamientoDiagnósticoDiferencial

Epidemiologia

¿Cuál es la relación?

TEP Agudo CTEPH

TEP Agudo CTEPH

Becattini C. Et al.Chest. 2006;130:172–175. 5.Pengo V. et al. N Engl J Med. 2004;350:2257–2264.

La incidencia de CTEPH oscila entre 1% a 3.8%, a 2 años de seguimiento, en pacientes con tromboembolismo de pulmón agudo.

69,0%74,8%

52,2%

32,8%

Retrospectivo * Prospectivo **

TEP Agudo

TEP Recurrente

Prevalencia de TEP en pacientes con CTEPH

**Pepke-Zaba J and col. Circulation. 2011;124. *Bonderman Dand col. Eur Respir Rev 2009; 18.

Epidemiologia

Retrospectivo* Prospectivo**

Clase Funcional WHO


El diagnòstico se establece 14 meses posterior al comienzo de sìntomas

Diagnóstico Tardío

Retrospectivo* Prospectivo**

CF III – IV 82,8 %

CF III – IV 81,4 %


Disnea 99%Edemas MI 40.5%Fatiga 31.5%Angina 15.3%Sincope 13.7%

Consulta

CTEPH

Epidemiologia



Factores deRiesgo

¿Quiénes son los pacientes en riesgo?

“Los factores de riesgo que predisponen al desarrollo de CTEPH incluyen el tamaño del trombo inicial y las

condiciones médicas asociadas”.

Kim NH and Lang IM. Eur Respir Rev 2012; 21: 123, 27–31

Con el TEP, factores locales contribuyen a la genesis de trombosis in situ

N.H. Kim and I.M. Lang. Eur Respir Rev 2012; 21: 123,27–31. G. Piazza and Goldhaber. N Engl J Med 2011;364:351-60.

Factores de Riesgo

Proteínas procoagulantes y otros factores hemostáticos están asociados con incremento del riesgo de CTEPH.

- El incremento en los valores de factor VIII fue identificado como FR para CTEPH (45 con CTEPH vs 200 p con HP no tromboembolica (p 0.01)

Wong CL, et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2010; 21: 201–206.

- Anomalías en la estructura y función del fibrinogeno en CTEPH.Morris TA, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1270–1275.

V. Pengo and coll. N Engl J Med 2004;350:2257-64

Factores de Riesgo para CTEPH Sintomáticos

Estudio prospectivo de 223 pacientes con TEP

Jais X and col. Thorax 2005;60:1031–1034.

Los mecanismos fisiopatológicos que asocian la esplenectomia y la CTEPH son escasamente definidos.

Los pacientes esplenectomizados desarrollan un estado protrombotico.

Factores de Riesgo

D. Bonderman, et al. Eur Respir Rev 2009; 18.

FR en CTEPH

OR (IC 95%) Valor de p

Hipotiroidismo 6.10 (2.73-15.05) <0.001

Neoplasias 3.76 (1.47-10.43) 0.005

TVP Previa 4.52 (2.35-9.12) <0.001

TVP Recurrente 14.49 (5.4-43) <0.0001

Ulceras Venosas Crónicas 2.84 (0.99-9) 0.053

APA/LAC 4.2 (1.56-12.2) 0.004

LES 0.11 (0-1.21) 0.076

Marcapaso Infectado 76.4 (7.6-10350) <0.001

EII 3.19 (0.7-16.3) 0.12

Esplenectomía 17.8 (1.5-2438) 0.017

Hb Anormal 0.84 (0.05-122) 0.91

EPOC 0.47 (0.1-1.7) 0.25

Mielofibrosis 0.34 (0.02-8.4) 0.51

Factores de Riesgo

CTEPH

Epidemiologia



Differentialdiagnosis

ESC/ERS GUIDELINES

Diagnóstico de Hipertensión Pulmonar

European Heart Journal 2009:30;2493–2537.

Differentialdiagnosis

European Heart Journal 2009:30;2493–2537.

ESC/ERS GUIDELINES

Diagnóstico de Hipertensión Pulmonar

Los consensos recomiendan la realización de un centellograma V/Q para detectar CTEPH

Galie N, et al. ESC/ERS/ISHLT Guidelines.Eur Respir J 2009

Jaff MR, et al. Scientific Statement from the American Heart Association.Circulation 2011

Mehta S, et al. CTEPH: Clinical Practice Guideline.Can Respir J 2011

Wilkens H, et al. Cologne Consensus Conference.Int J Cardiol 2011

Centellograma V/Q:Sensibilidad 96-97% y especificidad 90-95%

Tunariu N, et al. J Nucl Med 2007

Diagnostico Diferencial

DiagnósticoDiferencial

WSPH – Nice 2013.

Sospecha

- Ecocardiograma- VQ scan

Confirmación

- Cateterismo Derecho - Angiografía Pulmonar (Selective DSA,

CTPA, MRA)

Determinación del Riesgo

- Hemodinámica - Comorbidilidades

- Cirugía/ CTEPH team con experiencia

Task Force 10: CTEPH

Diagnostico e Intervención

CTEPH

Epidemiologia



Tratamiento

PEA

AngioplastíaPulmonar

TratamientoMédico

PEA is la terapéutica de elecciòn en la CTEPH (1980), pero……

> 4000 intervenciones

Mortalidad Peri-operative/PVR Registro internacional de 679 pacientes

p < 0.05

Mayer E, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2011;141:702-10.

Tratamiento

La mortalidad hospitalaria es baja en centros con experencia:

- PEACOG, 74 pacientes: 1.4%Vuylsteke et al Lancet 2011;378:1379

- UCSD, ultimos 5000 pacientes: 2.2%Madani et al. Ann Thor Surg 2012;94:97

- European prospective registry: 4.7%Mayer et al. Thorac Cardiovasc Res 2011;141:702

“Seguridad de la PEA hoy”

Tratamiento

Thistlethwaite et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 1203–1211

Clasificación

Tratamiento

Thistlethwaite et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 1203–1211

Enfermedad ProximalEnfermedad Proximal Enfermedad DistalEnfermedad Distal

Type 1 Type 2 Type 3 Type 4

HP Residual(10%)

HP Residual(10%)

Incierto / Inoperable(50%)

Incierto / Inoperable(50%)

Considerar tratamiento médico y/o dilatación con balón

PEA

Tratamiento

Clasificacion

PEA

AngioplastiaPulmonar

TratamientoMédico

Mizoguchi H., et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012 Dec;5(6):748-55

Tratamiento

- 68 pacientes consecutivos con CTEPH inoperable sometidos a angioplastía pulmonar con balón (APB).

- La APB fue realizada en diversas etapas y modalidades, para maximar la eficacia y reducir el riesgo de injuria por reperfusiòn.

- En total 4 sesiones por pacientes se realizaron, con un promedio de 3 vasos dilatados por sesion.

PEA

AngioplastíaPulmonar

TratamientoMédico


Tratamiento

PEA


TratamientoMedico


Tratamiento

WHO FC MPAP C I PVR

PEA Angioplastia Pulmonar

Experiencia > 7000 casos 127 casos reportados, 4 series de caso

Mejoria Hemodinamica +++ + selección de casos inoperables

Invasivo Alto Moderado

Evento a largo plazo > 5 años de sobrevida 3 años

Recomendaciones Aceptada, reproducible, guidelines

Emergente, solo experimental, pendientes

trials

David Jenkins´s presentation. Task Force 10: WSPH 2013 – Nice

PEA


Tratamiento Médico

Tratamiento

David Jenkins´s presentation. Task Force 10: WSPH 2013 – Nice

PEA


Tratamiento Médico

Tratamiento

Tratamiento Médico:Arteriopatía de pequeños vasos similar a la HP idiopática e incremento de la concentración de ET-1.

Tratamiento

N.H. Kim and I.M. Lang. Eur Respir Rev 2012; 21: 123,27–31.G. Piazza and Goldhaber. N Engl J Med 2011;364:351-60.

Enfermedad de pequeños vasos que contribuyen a la CTEPH:

1- Obstrucción de arterias sub-segmentarios y distales que exceden al alcanze de la PEA.

2- Arteriopatia pulmonar de pequeñas arterias musculares y arteriolas distales.

3- La histopatologia del tejido pulmonar demuestra engrosamiento intimal y lesiones plexiformes en arterias pequeñas y arteriolas.

La HP persistente de pequeños vasos, es la mayor causa de morbi-mortalidad post-operatoria

Skoro-Sajer N., et al. J Thromb Haemost. 2007(3):483-9.

Cabrol S., et al. J Heart Lung Transplant. 2007(4):357-62.

H. OlschewskI, et al. N Engl J Med 2002;347:322-9.

Ghofrani HA., et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(8):1139-41.

Reichenberger F., et al. Eur Respir J. 2007(5):922-7.

Ghofrani HA, et al. Eur Respir J. 2010;36(4):792-90

Suntharalingam J, et al. Chest. 2008;134(2):229-36

Hoeper MM, et al. Chest. 2005;128(4):2363-7.

Bonderman D, et al. Chest. 2005;128(4):2599-603.

Seyfarth HJ, et al. Respiration. 2007;74(3):287-92.

Jaïs X, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52(25):2127-34.

Non-randomized, open-label prospective study

2002

2005

2007

2008

2010

2003

Retrospective analysis

Open-label uncontrolled study



Open-label multicenter study

Caso series

open-label uncontrolled clinical trial

Tratamiento

“Terapéutica Medica en CTEPH”¿Evidencia?

H. OlschewskI, et al. N Engl J Med 2002;347:322-9.

Suntharalingam J, et al. Chest. 2008;134(2):229-36


2002

2008

CTEPH; 32,7% de los pacientes.

Estudio piloto con escaso poder sobre el end point

primario.“Terapéutica Medica en CTEPH”

¿Evidencia?

Tratamiento

El BENEFiT fue un doble-ciego, randomizado, placebo-controlado en CTEPH

CHEST. Riociguat

BENEFiTBosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary

hypertension. A Randomized, Placebo-Controlled Trial

Características demográficas y basales

Placebo (n 80) Bosentan (n 77)

Age, mean ± SD(ys) 63.1 ± 10.3 63.0 ± 12.9

Females (%) 58.8 71.4

Previous PEA (%) 27.5 28.6

PVR, mean ± SD(dyn.s.cm-5) 787 333 778 323

6MWD, mean ± SD(m) 344.5 82.6 340.0 85.3

WHO functional class (II/III/IV) 22/56/2 22/51/3

Cardiac index, mean±SD(l/min/m2) 2.35 0.55 2.24 0.54

TPR, mean SD (dyn·s·cm-5) 936 347 944 340

mPAP, mean SD (mm Hg) 47.4 12.5 44.2 10.4

mRAP, mean SD (mm Hg) 8.4 6.0 8.3 6.1

Borg dyspnea index, mean SD 4.1 2.3 4.4 2.0

NT-proBNP, mean SD (ng/l) 1,405 ±1,882 1,481 ±1,833


Tratamiento

60%

70%

80%

90%

100%

110%

Treatment effect: 24.1%(95% CL: 31.5, 16.0)

p< 0.0001; Wilcoxontest

Placebon = 71

Bosentann = 66

% o

f bas

elin

e P

VR

at w

eek

16(g

eom

etric

mea

ns)

RVP: Reducción significativa

Treatment effect: 0.3095% CL: 0.14, 0.46

Placebon = 76

0.1

0

0.1

0.2

Bosentann = 75

p = 0.0007; Wilcoxon

Mea

n (

SE

) ch

ang

e in

C

I (L

·min

1·m

2)

0.3

*Change from baseline to week 16

Indice Cardíaco: Incremento significativo

Resultados hemodinámicos


Tratamiento

CF WHO*

Improvement RR = 1.29 95% CL: 0.56, 2.93; p = 0.6349

Worsening RR = 0.30 95% CL: 0.06, 1.40; p = 0.1682

0

2

4

6

8

10

12

14

Pat

ient

s (%

)

Proportion ofpatients improved

Proportion ofpatients worsened

16

11%

15%

3%

9%

*Change from baseline to week 16; RR = relative risk

Placebo (n = 80) Bosentan (n = 76)

Placebon = 79

Bosentann = 76

Mea

n (

SE

) d

ysp

nea

inde

x

0.4

0.2

0

0.2

Treatment effect: 0.6(95% CL: 1.2, 0.0)

p= 0.0386; Wilcoxon test 0.6

0.4


Significativos efectos en la reducción de síntomas (Borg dyspnea index*)

Resultados clínicos


Tratamiento

Treatment effect: 622 ng/L95% CL: 1018, 225

Mea

n (

S

E) c

hang

e in

NT

-pro

-BN

P (

ng/L

)

Mean baseline values: Placebo = 1405 ng/L; Bosentan = 1481 ng/LNormal values of central lab: < 125 ng/L

200

0

200

400

600

Placebon = 76

Bosentann = 72

p = 0.0034; Wilcoxon test

400


Reducción significativa del NT-pro-BNP*

6MWD

Baseline (mean SD, m)

Week 16 (mean SD, m)

Change from baseline (mean SD, m)

Treatment effect* (m)2.2

(95% CL: 22.5, 26.8); p = 0.5449; Wilcoxon test

Placebo(n = 73)

344.5 82.6

345.3 109.5

0.8 80.9

Bosentan(n = 67)

340.0 85.3

342.9 106.5

2.9 65.0

6MWD

Baseline (mean SD, m)

Week 16 (mean SD, m)

Change from baseline (mean SD, m)

Treatment effect* (m)2.2

(95% CL: 22.5, 26.8); p = 0.5449; Wilcoxon test

Placebo(n = 73)

344.5 82.6

345.3 109.5

0.8 80.9

Bosentan(n = 67)

340.0 85.3

342.9 106.5

2.9 65.0

* Treatment effect is expressed as a mean difference with related CLs

Efectos en el 6MWD


Tratamiento

AlgoritmoTerapéutico

M. Delcroix. WSPH (Task Force 10) – Nice 2013

Diagnóstico de CTEPHAnticoagulación

Determinar la Operabilidad por el team CTEPH

Operable No-operable

2° Opinión de centros con experiencia

Tratamiento médico

Referir a un centro de trasplante pulmonar

Hipertensión Pulmonarpersistente

PEA

TerapiasEmergentes

ConclusionesCTEPH

Epidemiologia

Factores de Riesgo

Tratamiento

DiagnosticoDiferencial

- 1% to 3.8% de los pacientes desarrollan CTEPH dentro de los 2 años de TEP agudo.

- 80% diagnóstico en CF III-IV

- Tamaño del trombo inicial y condiciones medicas.

- PAH: V/Q scan normal → aleja la sospecha CTEPH.

La principal decision es identificar pacientes con accesibilidad para la tromboendarterectomia, donde el objetivo es la reducción sustancial en la resistencia vascular pulmonar. Tratamiento medico debe reservarse para cuadros inoperables o aquellos con HP persistente o recurrente.

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