Hipertrofia cardíaca (PDF)

SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca

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HIPERTROFIA CARDÍACA Irene L. Ennis1, Eduardo M. Escudero1

INTRODUCCION En diversas condiciones fisiológicas y/o patológicas surgen una variedad de estímulos como el

estiramiento del miocardio producido por aumento de la carga hemodinámica y/o la liberación

de factores humorales circulantes o provenientes de las mismas células cardíacas

(mecanismos autocrinos y/o paracrinos) que a través de la activación de señales intracelulares,

promueven el aumento del tamaño de los cardiomiocitos a expensas de la formación o

agregado de sarcómeros. De esta manera los miocitos cardíacos crecen en largo y/o en ancho

dando origen a la hipertrofia cardíaca (HC). Resulta muy interesante el hecho de que aunque

los miocitos posiblemente pierden la capacidad de proliferar tempranamente luego del

nacimiento por ser células altamente diferenciadas(1,2), son aún capaces de responder a

estímulos que promueven su crecimiento(3,4). El concepto de que el los miocitos cardíacos

adultos carecen de la capacidad de proliferar actualmente está en revisión. Trabajos recientes

sugieren que aún en el órgano adulto existen células madre/progenitoras capaces de generar

nuevos miocitos que cumplirían una función de autorenovación permanente en el corazón,

pudiendo participar, aunque en menor grado, en el desarrollo de la HC frente los estímulos

mencionados(5,6).

La HC podría interpretarse “a priori” como una respuesta adaptativa del miocardio frente a la

situación que la origina. Al aumentar el espesor de la pared ventricular como consecuencia de

la HC, se favorecería la normalización del estrés al que está sometido el ventrículo ante una

sobrecarga hemodinámica, de acuerdo a lo enunciado por la Ley de Laplace (Tensión: Presión

x Radio/2Espesor). En determinadas situaciones como durante el crecimiento, el embarazo o la

práctica de actividad física intensa, la respuesta a la sobrecarga hemodinámica se caracteriza

por aumento del tamaño de los miocitos con incremento proporcional de los elementos

estructurales del miocardio (sin aumento de la fibrosis intersticial) y sin compromiso funcional.

Este tipo de respuesta se denomina HC fisiológica y cumple realmente una función de

adaptación.

Sin embargo, algunas HC se acompañan de aumento de fibrosis intersticial, mayor incidencia

de apoptosis, disminución de la densidad capilar y reprogramación de la expresión génica con

inducción de genes fetales y represión de los genes que codifican las respectivas isoformas del

adulto(4,7-11). Estas alteraciones en la estructura del miocardio se asocian con deterioro de la

función ventricular evolucionando habitualmente a insuficiencia cardíaca por lo que a este tipo

de HC se la define como HC patológica.

1 . Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de La Plata-CONICET.


2

Diferentes estudios epidemiológicos han demostrando el valor pronóstico desfavorable

independiente de la HC patológica tanto en la población general(12-14), como en poblaciones

de hipertensos(15-17), o en pacientes con episodios isquémicos agudos(18,19). Son

numerosas las evidencias que sustentan que la HC patológica no es necesaria para la

compensación funcional frente a una situación de sobrecarga hemodinámica a pesar de

prevenir o atenuar el aumento del estrés parietal. La inhibición de su desarrollo en distintas

situaciones de sobrecarga hemodinámica experimental no produce deterioro en la función

cardíaca(20-22). Del mismo modo, la inducción de su regresión conlleva una reducción del

riesgo cardiovascular independientemente del tratamiento por el que se logre(23,24).

DEFINICION DE HIPERTROFIA El concepto de HC se basó tradicionalmente en el aumento de peso del corazón determinado

principalmente por el mayor tamaño de los miocitos, como ya fue señalado. Las células

musculares cardíacas si bien representan sólo ~ 30% del número total de las células del

miocardio, dado su gran tamaño constituyen ~76% del volumen del órgano y por ello su

crecimiento impacta significativamente sobre el peso final del corazón. Sin embargo

recientemente Merkle y col.(25) - trabajando con ratones con sobre-expresión de caspasa I

(cisteina-proteasa involucrada en los mecanismos de apoptosis) - señalan el desarrollo de

hipertrofia de los miocitos y fibrosis sin aumento del peso del corazón. Esta nueva evidencia

pone en juego la posibilidad de reubicar la definición de hipertrofia a nivel del tamaño del

miocito si se tiene en cuenta que junto al aumento del tamaño de la célula el determinante de la

respuesta hipertrófica genera a su vez apoptosis disminuyendo el número total de miocitos con

su repercusión en el peso final del corazón.

De todas formas todavía sigue siendo el peso del corazón normalizado por el peso corporal, la

superficie corporal o la longitud de la tibia - según se estudien poblaciones humanas o de

animales de laboratorio - la forma más aceptada para definir el aumento del peso del corazón.

Sin embargo y a pesar de aceptar la definición de HC vinculada al peso del corazón o al

cálculo de la masa ventricular, no hay uniformidad aún para establecer un límite de masa

ventricular izquierda a partir del cual se determine la presencia o ausencia de HC. Actualmente

se utilizan diferentes puntos de corte para diagnosticar HC en seres humanos; algunos están

basados en fundamentos estadísticos a partir de valores obtenidos en poblaciones sanas (por

ejemplo el percentilo 5º); otros definidos por referencias prospectivas de medición de riesgo

cardiovascular en poblaciones representativas. Como se puede ver en la tabla I existen

distintos valores de corte utilizados por diferentes autores para determinar la presencia de

hipertrofia ventricular izquierda.

PRINCIPALES CAUSAS DETERMINANTES La repuesta hipertrófica puede ser desencadenada como fue mencionado, por situaciones

naturales de sobrecarga hemodinámica como la determinada por el crecimiento, el embarazo y


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la actividad física intensa y regular; o por situaciones de sobrecarga hemodinámica patológica

de presión y/o de volumen secundarias a hipertensión arterial, estenosis o insuficiencias

valvulares, miocardiopatía primaria y/o infarto agudo de miocardio.

En la figura 1 se encuentran representadas

las respuestas hipertróficas en animales de

laboratorio expuestos a diferentes tipos de

sobrecarga. Los datos corresponden al

índice de masa ventricular izquierda

encontrada en ratas sometidas a

entrenamiento físico intenso, en ratas

espontáneamente hipertensas (SHR), en

ratas expuestas a la administración de isoproterenol (agonista β-adrenérgico), en animales a

los que se les redujo el diámetro de la raíz aórtica por la colocación de un clip y en ratas en las

que se provocó un infarto de miocardio por ligadura de la arteria descendente anterior. En

todos los ejemplos señalados se observa el desarrollo de HC, utilizando los valores del IMVI

correspondientes a ratas con presión arterial normal tipo Wistar, usadas como controles no

hipertróficos.

Figura 1: Respuesta del corazón de rata ante diferentes estímulos: ejercicio físico intenso (Wistar Natación), hipertensión arterial espontánea (SHR), administración de isoproterenol (isoproterenol), colocación de un clip en la raíz aórtica (banding), e infarto de miocardio secundario a la ligadura de la arteria descendente anterior (infarto). Cada barra representa el IMVI en cada grupo con el valor de dispersión representado por el error estándar. En todos los ejemplos señalados se observa el desarrollo de HC, respecto del IMVI encontrado en ratas controles normotensas (Wistar). * p< 0.01

Cuando nos trasladamos al escenario clínico, podemos ver los efectos de distintos estímulos

fisiológicos y/ o patológicos, sobre la masa ventricular izquierda como lo muestran las figuras 2 y 3. En la primera se representa el IMVI obtenido por ecocardiografía en individuos sometidos a

dos tipos de estímulos fisiológicos: embarazo y actividad física intensa. Las mujeres

embarazadas (n:15; edad: 31 ± 0.12 años; presión arterial 120±0.19 mmHg/ 72± 0.21 mmHg )

Tabla I .Valores de corte de masa ventricular izquierda para considerar HC IMVI (g/m2) Autor Año Hombres Mujeres Devereux (26) 1982 > 120 > 120 Devereux (27) 1984 > 134 > 110 Levy (28) 1987 > 150 > 120 Levy (29) 1987 > 131 > 100 Koren (30) 1991 > 125 > 125 Ganau (31) 1992 > 111 > 106 Marcus (32) 1994 >125 >110 Liao (33) 1995 > 131 > 100 Jarzembowski (34) 2005 >116 >104 Lang R (35) 2005 >115 >95

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

Wistar WistarNatación

SHR Isoproterenol Banding Infarto

IMVI

(mg/

g)

** * *

*


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cursaban un embarazo normal, siendo estudiadas en el tercer trimestre de gestación. El grupo

control para su comparación eran mujeres de similar edad (n: 11; edad: 32 ±0.17 años; presión

arterial 103 ± 0.50 mmHg/ 73 ± 0.20 mmHg). Los individuos sometidos a actividad física intensa

eran futbolistas ( n:11) y ciclistas (n:9) que llevaban a cabo actividades competitivas de alto

nivel; su edad promedio era de 27±0.13 años y la presión arterial 114 ±0.15 mmHg/ 71±0.16

mmHg. Su estudiaron como controles 10 individuos sedentarios de similar edad con 23±1.9

años de edad y 124±3.7 mmHg/ 77± 0.12 mmHg. En estos casos la definición de HC surge del

análisis comparativo de la masa ventricular de estos grupos respecto a sus respectivos

controles.

Figura 2: Gráfico de barras para analizar el remodelamiento ventricular izquierdo inducido por embarazo o por el ejercicio físico. Se representan los valores del IMVI en ambas situaciones comparados con controles de igual edad. Los asteriscos señalan la presencia de diferencias estadísticamente significativas (p< 0.01) en embarazadas y atletas con respecto a sus respectivos controles.

Figura 3: Índice de masa ventricular izquierda obtenido por ecocardiograma en pacientes con hipertensión arterial (HTA), estenosis aórtica (EAo) severa y miocardiopatía hipertrófica primaria (MH) comparados con un grupo control. *p< 0.01 respecto a controles

0

40

80

120

160

Controles Embarazadas Controles Deportistas

IMV

I (g/

m2 ) *

*

0

45

90

135

180

CONTROLES HTA EAo MH

IMVI

(g/m

2 )

* * *


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En la figura 3 se encuentran los datos correspondientes a 11 pacientes con hipertensión arterial

esencial, 6 con estenosis aórtica severa, determinada por análisis de la velocidad del flujo por

Doppler, representando al grupo con sobrecarga de presión y 5 pacientes con miocardiopatía

hipertrófica primaria como manifestación de la adaptación secundaria a mutación de proteínas

contráctiles. Los valores de la masa obtenida son comparados con un grupo control de individuos

sanos (n: 9). La masa ventricular izquierda de los datos aquí analizados, tanto en humanos como

en animales de laboratorio, fue calculada a partir del estudio ecocardiográfico de acuerdo a

Devereux y col.(27).

Al analizar la respuesta hipertrófica en el corazón entero es importante tener en cuenta no

solamente la modificación de su peso sino la relación del espesor parietal con el diámetro de la

cavidad, principalmente al estudiar le hipertrofia ventricular izquierda, porque a partir de ese

análisis se encontrarán diferentes modificaciones de la geometría de esa cavidad. Según el

estímulo que origine la HC la respuesta mostrará provocar un incremento proporcionalmente

mayor del espesor parietal en relación al diámetro de la cavidad o de éste último en relación al

espesor de la pared, dando origen a los fenotipos de HC concéntrica o excéntrica

respectivamente(35). La HC concéntrica se caracteriza por un aumento del espesor de la pared

ventricular, con poco o ningún grado de dilatación de la cavidad. La incorporación de sarcómeros

es predominantemente en paralelo con el consecuente crecimiento en ancho del miocito. Esta

hipertrofia está generalmente asociada a estímulos que producen sobrecarga crónica de presión

(hipertensión arterial, estenosis aórtica). La HC excéntrica se caracteriza por un incremento

menor del espesor de la pared ventricular y un gran aumento en el volumen de la cavidad debido

el agregado de sarcómeros en serie que induce un aumento preferentemente en la longitud del

miocito. Se encuentra frecuentemente asociada a la sobrecarga de volumen como ocurre cuando

hay valvulopatías regurgitantes. La aparición de un infarto de miocardio genera una situación de

sobrecarga más compleja determinando una combinación de sobrecarga de volumen y de

presión que desencadena un aumento del espesor de la pared ventricular en la región no

infartada con dilatación de la cavidad(36,37).

El aumento de la fibrosis, como resultado de una mayor síntesis de colágeno por los fibroblastos,

está presente en los tres patrones de HC patológica.

Algunos autores han establecido al estudiar pacientes hipertensos y tomando en cuenta la relación

entre el espesor relativo de la pared ventricular y el diámetro diastólico del ventrículo izquierdo la

presencia de ventrículos con índice de masa ventricular normal pero con aumento del espesor

relativo de la pared configurando un fenotipo diferente conocido como remodelamiento concéntrico,

con cierto impacto pronóstico desfavorable en esa población(31). Estas características de la

geometría también fueron observadas en un grupo de ratas espontáneamente hipertensas(n:73)

estudiadas en nuestro laboratorio(38). En este caso los puntos de corte fueron establecidos a partir

del promedio más dos desvíos estándares de determinaciones obtenidas por estudio

ecocardiográfico en ratas normotensas (n: 41). En la figura 4 se encuentran representados los

diferentes fenotipos que se pueden encontrar en la HC, y en la figura 5 se muestran los esquemas


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representativo de las características de la geometría ventricular izquierda en pacientes hipertensos

y en ratas espontáneamente hipertensas.

Figura 4 Se esquematizan los patrones principales de HC según el tipo de sobrecarga hemodinámica que las origina. En la sobrecarga de presión el tamaño de los miocitos aumenta predominantemente en el grosor, dando lugar a la HC concéntrica. Se observa en un esquema del corte transversal del ventrículo izquierdo, que el crecimiento de la pared del miocardio es predominantemente hacia el centro de la cavidad. En la sobrecarga de volumen el tamaño de los miocitos aumenta predominantemente en largo, originando la HC excéntrica. En el post-infarto de miocardio existe sobrecarga de presión y de volumen sobre las zonas no infartadas y el resultado es una combinación de HC concéntrica y excéntrica. MECANISMOS CELULARES DE LA RESPUESTA HIPERTRÓFICA

La HC, como ya fuera mencionado, surge como resultado de un número de estímulos

diferentes tales como el estiramiento del miocardio, la activación neurohumoral, y/o la liberación de

factores de crecimiento y citoquinas. Cada uno de estos estímulos generalmente desencadena su

efecto a través de la activación de receptores de membrana asociados a un grupo particular de

proteínas (iniciadores) que activan a su vez vías de señalización intracelular, regulando una

cascada de moléculas (ejecutoras) responsables del desarrollo de la respuesta hipertrófica.

Entre los receptores de membrana involucrados se encuentran los acoplados a proteína G

(GPCR), los receptores con actividad intrínseca de tirosina quinasa (RTyrK), los receptores de

citoquinas y las integrinas, por mencionar sólo a los más conocidos. Si bien la unión de los

ligandos específicos a estos receptores activa en cada caso caminos de señalización intracelular

distintos, existe un alto grado de entrecruzamiento e interdependencia entre las distintas rutas de

señalización intracelular, conformando una extensa e intrincada red. De lo anteriormente

desarrollado se desprende que ninguna cascada de señalización intracelular regula la hipertrofia

de los cardiomiocitos de manera aislada. Por el contrario, daría la impresión de que cada vía

intracelular opera como un componente integrado de una respuesta orquestada.


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Figura 5 Representación esquemática de las patentes de geometría ventricular izquierda. El panel de la izquierda corresponde a los patrones observados en pacientes con hipertensión esencial (31), la figura de la derecha refiere los hallazgos observados en ratas espontáneamente hipertensas estudiadas en nuestro laboratorio (38). Tanto los pacientes como los animales con masa ventricular normal, pueden tener remodelamiento concéntrico o ventrículo izquierdo normal. Los pacientes con incremento de la masa ventricular izquierda pueden tener hipertrofia concéntrica o hipertrofia excéntrica. Los porcentajes señalan la proporción de pacientes hipertensos o de ratas hipertensas en cada una de las patentes señaladas.

A continuación se describen sintéticamente las cascadas de señalización intracelular mejor

conocidas involucradas en la respuesta hipertrófica.

Activación de receptores acoplados a proteína G (GPCR): los receptores de siete dominios

transmembrana se acoplan a proteínas G heterotriméricas del tipo Gq, Gs y Gi. Las proteínas G

están formadas por una subunidad Gα y otra Gβγ. La ocupación del receptor por su agonista

promueve el intercambio de GDP por GTP en la subunidad Gα y esto provoca la disociación de

ambas subunidades del receptor, permitiendo a cada una de ellas activar distintas vías de

señalización intracelular. Algunos de los agentes inductores de HC más estudiados, como la Ang

II, la ET y los agonistas α-adrenérgicos, se unen a sus respectivos receptores acoplados a la

proteína Gq desencadenando la respuesta hipertrófica del miocardio.(33-35) El estímulo

hipertrófico, al inducir la disociación de la subunidad α permite que ésta reclute a la isoforma β de

la fosfolipasa C (PLCβ) a la membrana, que hidroliza al fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2), dando

inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El DAG formado facilita la activación de la

proteína quinasa C (PKC) que a su vez activa a las quinasas de proteínas activadas por mitógenos

(MAPKs) a través de la quinasa Raf. La activación de las MAPKs puede producirse a través de Raf

por una vía independiente de Gαq que involucra a quinasas de tirosina. La MAPK ERK1/2 fosforila

a la quinasa p90RSK, y esta última activa por fosforilación al NHE-1.(36) De esta manera se

promueve la entrada de Ca2+ a través de la ruta NHE-1/NCX. El IP3, por otro lado, podría inducir la

liberación de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico (RS) o de la envoltura nuclear.(39) El aumento

de la [Ca2+]i sería el responsable de la activación de fosfatasas y/o quinasas que determinan el

aumento de la transcripción y de la síntesis proteica y por ende el desarrollo de HC.(40) De las


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cascadas intracelulares prohipertróficas dependendientes de Ca2+, la de la calcineurina/NFAT

(factor de transcripción nuclear de las células T activadas) parece jugar un papel determinante en

el desarrollo de HC patológica.(41) Finalmente, estas cascadas convergen en la activación de

factores de transcripción nuclear, como el NFAT, GATA4 y MEF2, que interactuando

sinérgicamente inducen la transcripción de genes de respuesta hipertrófica(42). (Figura 6) La activación de receptores acoplados a proteína Gs, por ejemplo por estimulación de receptores

β-adrenérgicos por isoproterenol, conduce a un aumento en la producción de AMPc y activación de

la proteína quinasa A (PKA). Si bien esta vía de señalización intracelular está principalmente

vinculada al control de la contractilidad miocárdica y de la [Ca2+]i, también participa en el desarrollo

de HC. Ha sido propuesto que su efecto posiblemente sea a través de la activación de calcineurina

(43), de PKC(44) y de la vía de la fosfatidil inositol-3 quinasa (PI3K)(45). En el caso de los

receptores acoplados a proteína Gi, la acción hipertrófica estaría mediada principalmente por vías

activadas por la subunidad βγ. Activación de receptores con actividad intrínseca de tirosina quinasa (RTyrK): esta vía es la

activada por factores de crecimiento como la insulina, la hormona de crecimiento (GH), el IGF-1

(factor de crecimiento similar a la insulina), el EGF (factor de crecimiento epidérmico) así como por

transactivación a través de algunos GPCR (por ejemplo AT1)(46). Cuando estos receptores son

activados se inducen al menos dos vías de señalización intracelular distintas: la vía de la quinasa

de lípidos PI3K/proteína quinasa B (Akt) y la vía Ras/MAPKs.

Con respecto a la primer vía, su principal efector es la isoforma 1α de la PI3K (p110α) que a través

de Akt promueve la síntesis proteica mediante fosforilación del activador de la traducción, mTOR

(blanco de rapamicina en mamíferos), y la transcripción génica mediante fosforilación e

inactivación de la quinasa 3β de la glucógeno sintetasa (GSK3β)(47). (Figura 6). La GSK3β en su

estado activo fosforila e inhibe a varias moléculas vinculadas con el desarrollo de HC, por ejemplo

los miembros de la familia NFAT. La vía hasta aquí descripta se ha vinculado fundamentalmente al

desarrollo de HC fisiológica o adaptativa dado que su activación se caracteriza por una HC con

función contráctil preservada, ausencia de fibrosis intersticial, ausencia de inducción de genes

fetales y es completamente reversible(48,49). Es importante destacar que la vía PI3K/Akt

promueve la sobrevida celular al inhibir en múltiples sitios al proceso de apoptosis y se considera

que evita la activación de los mecanismos que desencadenan la insuficiencia cardíaca(47). Otro

aspecto de crucial importancia de esta vía pro-hipertrófica de señalización intracelular es que es

responsable de la coordinación entre el crecimiento de los miocitos cardíacos y la respuesta

angiogénica. Esto se logra, al menos en parte, por la secreción por los miocitos de factores

angiogénicos en respuesta al estímulo hipertrófico. La pérdida del balance entre el crecimiento

celular y la angiogénesis conduce a la falla contráctil y al desarrollo de insuficiencia cardíaca(50).

Por ejemplo, en un modelo de hipertrofia cardíaca inducida por Akt en ratones se demostró que el

estímulo hipertrófico inducía la expresión de factores de crecimiento vascular como el VEGF en la

fase adaptativa de la HC, y que el bloqueo de la señalización inducida por el VEGF provocaba una

disminución de la densidad vascular y una evolución precoz a insuficiencia cardíaca(48). Por otro


9

lado, también ha sido recientemente demostrado que un aumento de la densidad capilar en el

miocardio es suficiente para inducir hipertrofia de los cardiomiocitos aun en ausencia de factores

de crecimiento para los mismos2.

Como ya se ha mencionado, la inducción de la vía de los RTyrK puede producirse además por

transactivación. Evidencias recientes sugieren que al menos gran parte de los efectos

prohipertrofiantes de los agonistas de los GPCRs, se deben a la transactivación de RTyrK como el

del EGF (EGFR)(46). La transactivación estaría mediada por varios mecanismos que no son

mutuamente excluyentes y que incluyen la participación de moléculas intermediarias de

señalización intracelular como el Ca2+; la asociación física de ambos tipos de receptores en balsas

lipídicas y la activación de metaloproteasas que clivan y liberan de la membrana celular un factor

similar al EGF, el HB-EGF, que actúa como agonista de estos receptores(46).

Además, los agonistas de los GPCRs, mediante la subunidad Gβγ, activan a la isoforma p110γ de

la PI3K, (Figura 6) y consecuentemente a la Akt y sus efectores. La aparente contradicción que se

presenta debido a que una misma vía (la de la PI3K/Akt) está involucrada tanto en la HC

adaptativa como en la maladaptativa, se resolvería considerando que es diferente la intensidad y/o

duración de la señal provocada por p110α y p110γ(51) y que en la HC maladaptativa se reclutan

además otras vías de señalización (Gq/PLCβ/Ca2+).

Activación del receptores de citoquinas: vía de la glicoproteina (gp130): la gp130 es una

proteína de membrana que actúa como co-receptor en respuesta a los miembros de la familia de la

interleuquina 6 (IL-6) de las citoquinas: la IL-6, la cardiotrofina-1 (CT-1) y el factor inhibidor de la

leucemia (LIF), capaces de promover el desarrollo de HC(52). La IL-6 no se encuentra elevada en

HC fisiológica y sí en la patológica(53), y se ha descripto para todos los miembros de la familia de

la IL-6 que tanto su producción como su efecto sobre la HC es inducido por Ang II(54,55). La

unión de estas citoquinas a su receptor específico α induce la dimerización con gp130 y ello activa

a las quinasas Janus (JAKs), que activadas fosforilan al receptor y permiten la activación de vía

Ras/Raf/MAPK. Las JAK activadas también fosforilan y activan a miembros de la familia STAT

(transductor de señales y activador de la transcripción) que se traslocan al núcleo y activan la

transcripción de genes directamente vinculados al desarrollo de HC. Existe evidencia que sustenta

un papel citoprotector para la vía gp130/JAKs/STAT, además de su función facilitadora en el

desarrollo de HC(56-58). (Figura 6)

Activación de sensores de estiramiento-integrinas: las integrinas conforman una clase de

receptores que conectan el aparato contráctil de los miocitos a las proteínas de la matriz

extracelular, y juegan un papel fundamental en la conversión de la fuerza mecánica (sobrecarga

hemodinámica) en respuesta hipertrófica(59). Aunque la vía de señalización activada por las

integrinas aun no se conoce detalladamente, involucraría a la Akt, la GSK3β, tirosinas quinasas

citosólicas y MAPK(60,61).

2.- Tirziu D, et al. J Clin Invest 2007 117: 3188–3197.


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Las integrinas probablemente constituyan una ruta de señalización alternativa o paralela a la ya

descripta para el estiramiento, aunque no se descarta la posibilidad de activación del lazo Ang

II/ET mediante esta vía.

Recientemente se ha descripto a las glicoproteínas Wnt como inductores de HC de emergente

interés(62-64). Estas glicoproteínas actúan a través de sus receptores Frizzled (Fz) de dos

maneras distintas: la “clásica”, que involucra la interacción de los receptores Fz con una proteína

similar al receptor de LDL y conduce a la activación del Dvl y consecuentemente a la inactivación

de la GSK3β y activación de β-catenina que activa la transcripción;(64) en la “no clásica” se

involucran vías intracelulares ya conocidas debido a que los Fz se comportan como GPCRs(65).

Figura 6 Esquema que muestra las principales cascadas de señalización intracelular involucradas en la respuesta hipertrófica del miocardio. Explicación y abreviaturas en el texto. Hipertrofia cardíaca, Ca2+ y calcineurina La mayoría de los estímulos que inducen HC maladaptativa en respuesta a una sobrecarga

hemodinámica activan la vía de Gq y confluyen en el aumento de la [Ca2+]i activando las vías de

señalización intracelular dependientes de este ión. El aumento de la [Ca2+]i es uno de los

fenómenos más importantes en el desarrollo de la respuesta hipertrófica y esto se ha confirmado

provocando el aumento de la [Ca2+]i por medio de agonistas cálcicos,(66) de ionóforos de Ca2+,


11

(67) o mediante la elevación del Ca2+ extracelular, (68) induciéndose en todos estos casos

hipertrofia en cardiomiocitos in vitro.

Tradicionalmente, el análisis de la señalización intracelular ha estado asociado a la acción de

quinasas, como las MAPKs y la PI3K, entre otras. Sin embargo, las fosfatasas son también

importantes factores de transducción de señales que regulan el crecimiento y las respuestas al

estrés en una amplia variedad de tipos celulares. Una de estas fosfatasas es la fosfatasa de

proteínas 2B (PP2B) calcineurina. Ante aumentos sostenidos en la [Ca2+]i la calcineurina es

activada por el complejo Ca2+/calmodulina (CaM) y desfosforila a miembros de la familia de

factores de transcripción NFAT en el citosol, permitiendo que éstos se trasloquen al núcleo e

interactúen cooperativamente con otros factores de transcripción como AP-1, GATA-4 y MEF-2

estimulando la transcripción génica.(69-72) (Figura 7) ------------------------------------------------------------------

Figura 7. La calcineurina es activada mediante la unión de Ca2+ y CaM. La subunidad catalítica (CnA) contiene un dominio N-terminal catalítico y regiones de unión tanto para la subunidad regulatoria B (CnB) como para CaM. El extremo C-terminal contiene un dominio autoinhibitorio que se pliega para ocluir el sitio activo cuando CaM no está unida. El aumento de la [Ca2+]i promueve la unión de Ca2+ a CnB y la del complejo Ca2+/CaM a CnA, desplazando el dominio autoinhibitorio. La desfosforilación de NFAT promueve su traslocación al núcleo, donde se une al DNA cooperativamente con otros factores de transcripción, entre los que se encuentran AP1, GATA4, MEF2. ------------------------------------------------------------------

La activación de la calcineurina es una señal

suficiente para inducir HC aunque posiblemente

no estrictamente necesaria(73,74). Su

participación en el desarrollo de HC fue confirmado por las siguientes evidencias: a) ratones

transgénicos que expresan una forma constitutivamente activa de calcineurina o de NFAT

desarrollan HC(75); b) el tratamiento con inhibidores de la calcineurina como el FK506 y la

ciclosporina (aunque con algunos resultados contradictorios en este último caso), induce la

regresión o previene el desarrollo de HC en distintos modelos experimentales(76-78); c) la

actividad de calcineurina está aumentada en el miocardio hipertrófico de ratas

espontáneamente hipertensas (SHR) y de ratas con hipertensión arterial sensible a sal, y se

normaliza al inducir farmacológicamente la regresión de la HC(79-81); d) la sobre-expresión del

inhibidor endógeno de la calcineurina, la MCIP1, inhibe la respuesta hipertrófica del miocardio

(82,83); e) ratones transgénicos deficientes en CnAβ (la isoforma de la subunidad catalítica de

calcineurina que se relaciona directamente con su actividad) son incapaces de desarrollar HC

ante una sobrecarga de presión, Ang II o infusión de isoproterenol(84).

Receptor de mineralocorticoides (RM) e HC La activación del RM en el corazón es otro factor que participa en el desarrollo de hipertrofia

ventricular. Se ha demostrado la presencia del RM en los miocitos cardíacos, en las células

endoteliales y en el músculo liso vascular(85,86), así como de las enzimas necesarias para la


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síntesis de aldosterona en el miocardio(87,88). La activación del RM induce el desarrollo de

fibrosis cardíaca y esto lo hace posiblemente a través de dos mecanismos distintos: 1)

estimulando la síntesis de colágeno por los fibroblastos cardíacos(89) y 2) provocando estrés

oxidativo, inflamación y secundariamente fibrosis(90). El bloqueo del RM ha sido demostrado

efectivo para disminuir la morbilidad y mortalidad de origen cardiovascular en distintos modelos

experimentales de HC e IC así como en pacientes con disfunción ventricular izquierda asociada

a IC o post-infarto de miocardio(91). Este efecto beneficioso se debería al bloqueo de los RM

del miocardio, de los vasos sanguíneos y del sistema nervioso autónomo siendo independiente

de los niveles séricos de aldosterona, así como de los valores de presión arterial. Por ejemplo,

el “4E-left ventricular hypertrophy study” mostró en pacientes con hipertensión arterial esencial

e HC en quienes los niveles plasmáticos de aldosterona eran normales que el bloqueo de los

RM era efectivo para reducir la masa ventricular izquierda, junto con la presión arterial y la

incidencia de microalbuminuria(92).

El tratamiento con bloqueantes del RM reduce la fibrosis miocárdica y vascular(93-95); mejora

la función endotelial(96); el balance autonómico(97,98); e inhibe el estrés oxidativo. Además

recientemente se demostró que el tratamiento con espironolactona (bloqueante de RM) resulta

efectivo para atenuar el desarrollo de hipertrofia ventricular y prevenir el estrés oxidativo en un

modelo experimental de insuficiencia renal crónica(99).

El RM es un receptor intracelular que al interactuar con la aldosterona se trasloca al núcleo y

regula la transcripción génica induciendo la síntesis de determinadas proteínas (principalmente

del canal epitelial de Na+). Además de los efectos “genómicos”, la aldosterona ejerce efectos

mas rápidos en varios tejidos (por ejemplo en corazón y vasos sanguíneos) que se conocen

como efectos no-genómicos ya que no involucran la síntesis de nuevas proteínas. Resulta

interesante remarcar que la respuesta “no-genómica” de la activación de los RM involucra la

activación de vía de señalización intracelular PLC-PKC-NHE-1 cuya participación en el

desarrollo de hipertrofia ventricular es ampliamente discutido en este capítulo(100).

Péptidos natriuréticos e HC Los péptidos natriuréticos tipo A(ANP) y tipo B (BNP) son hormonas de origen cardíaco que

además de ser muy importantes en la regulación del volumen sanguíneo y del tono vascular

(tienen efecto diurético, natriurético y vasodilatador e inhibitorio sobre la secreción de renina y

la síntesis de aldosterona) actúan en el miocardio de forma autocrina/paracrina como agentes

antihipertróficos y antifibróticos. La secreción de ANP y BNP es estimulada por el estiramiento

del miocardio y ejercen sus efectos cardiovasculares al unirse a los receptores de tipo A (NPR-

A) cuya activación aumenta la producción de GMP cíclico. El efecto antihipertrófico de los

péptidos natriuréticos es independiente de su efecto sobre la presión arterial y ha sido

demostrado en numerosos modelos experimentales, siendo especialmente importantes los

resultados obtenidos en ratones genéticamente manipulados para que no expresen NPR-A que

desarrollan una marcada hipertrofia cardíaca y en cultivos de miocitos cardíacos aislados de

ratas adultas y neonatas(101). El ANP y el BNP regulan negativamente la respuesta


13

hipertrófica interfiriendo con varias vías de señalización intracelular prohipertróficas como por

ejemplo la vía calcineurina-NFAT y la de las MAPK (101).

Estrés oxidativo e HC El estrés oxidativo ocurre cuando se producen cantidades excesivas de especies reactivas del

oxígeno (ROS) que no pueden ser adecuadamente compensadas por los sistemas

antioxidantes del organismo. La generación de ROS es un fenómeno que ocurre normalmente

en las células del organismo y que participa en la señalización de procesos fisiológicos. Sin

embargo, cuando su producción es excesiva, provoca daño celular, peroxidación lipídica y

mutagénesis a nivel del ADN que pueden conducir al daño irreversible o a la muerte celular.

Actualmente existen numerosas evidencias que confieren al estrés oxidativo un papel

importante en la HC patológica y en la progresión a IC. Los ROS activan numerosas kinasas y

factores de transcripción involucrados en la respuesta hipertrófica del corazón, entre ellas a la

tirosina kinasa Src, PKC, Mapas, Ask-1 y Akt(102); pero además tienen un efecto potente

sobre la matriz extracelular, estimulando la proliferación de fibroblastos en el miocardio(103) y

activando a metaloproteasas de la matriz extracelular (MMPs)(104-106), favoreciendo el

desarrollo de fibrosis intersticial.

Estiramiento miocárdico y respuesta hipertrófica La sobrecarga hemodinámica por aumentos de presión y/o de volumen se traduce en

estiramiento del miocardio. El estiramiento es la señal mecánica que dispara la activación de

cascadas de señalización intracelular que llegarán al núcleo promoviendo un aumento de la

transcripción génica y consiguientemente de la síntesis proteica; provocando de este modo el

desarrollo de HC.

Cuando se incrementa la longitud del músculo cardíaco se produce un aumento rápido seguido

de otro más lento de la fuerza desarrollada. El primero de ellos representa el mecanismo de

Frank-Starling (o “autorregulación heterométrica”) y se produce por un incremento en la

respuesta de los miofilamentos al Ca2+(107); mientras que el segundo, autorregulación

homeométrica, se denomina segunda fase de fuerza (SFF) o efecto Anrep y del que aún no se

conocen con precisión los eventos celulares que lo determinan. Ha sido demostrado que no

involucra cambios en la sensibilidad de los miofilamentos al Ca2+ mientras que podría deberse a

un incremento en la amplitud de los transitorios de Ca2+. En la Figura 8 se muestran resultados

obtenidos en nuestro laboratorio al estudiar el efecto del estiramiento sobre el desarrollo de

fuerza en músculos papilares aislados de corazones de gato.


14

Figura 8 Luego de estirar un músculo papilar desde el 92 al 98% de Lmáx (longitud a la que desarrolla la fuerza máxima), aumenta inmediatamente la fuerza (de a a b, panel A), debido a un incremento de la sensibilidad de los miofilamentos al Ca2+. Posteriormente se desarrolla un aumento progresivo de la fuerza, la SFF, determinado por un incremento en los transitorios de Ca2+ (panel B), secundario al aumento de la [Na+]i (panel D “control”). La SFF, el incremento en la [Na+]i y el incremento de los transitorios de Ca2+ son abolidos al bloquear los receptores AT1 de angiotensina II (Ang II) con losartán (paneles C y D). Modificado de News Physiol Sci 16:88-91, 2001. Puede apreciarse que durante la SFF aumenta progresivamente la amplitud de los transitorios de

Ca2+. Esto no se debe ni a una mayor liberación de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico(108) ni a

un incremento en la corriente de Ca2+ del tipo L(109). El estiramiento del miocardio origina una

cascada de eventos autocrinos/paracrinos que involucra la activación de los receptores AT1 de Ang

II induciendo la liberación y síntesis de endotelina (ET) endógena que provoca la activación de la

isoforma cardíaca del NHE-1 aumentando la concentración intracelular de Na+ ([Na+]i) y

favoreciendo de este modo el funcionamiento en modo inverso del NCX es decir, ingresando un

ion Ca2+ por cada tres Na+ que extruye de la célula(110). El mayor ingreso de Ca2+ a través del

NCX es el responsable de la SFF (110-116).

La cascada de eventos intracelulares descripta involucra como un paso crítico la activación del

NHE-1. El NHE-1 es una glicoproteína integral de membrana de distribución ubicua que posibilita

el intercambio electroneutro de un H+ intracelular por un Na+ extracelular (1:1), constituyendo uno

de los principales mecanismos regulatorios del pH intracelular (pHi). En el es posible distinguir un

dominio transmembrana N-terminal asociado al transporte iónico y una larga cola citoplasmática en

su extremo C-terminal que está involucrada en la regulación de la actividad del intercambiador

aparentemente mediante distintos mecanismos, siendo la fosforilación el mejor conocido de ellos.

El NHE-1 presenta un grado de fosforilación basal, y un aumento en la fosforilación ocasiona un

aumento de actividad(117). La estimulación del NHE-1 inducida por estiramiento potencialmente

podría incrementar la fuerza desarrollada por el miocardio por otro mecanismo, además del ya

descripto que involucra al modo inverso del NCX. La activación del NHE-1 podría aumentar el pHi


15

provocando de este modo un aumento de la sensibilidad de los miofilamentos por el Ca2+(118,119). No obstante, cuando el estiramiento del miocardio ocurre en presencia de

bicarbonato no se producen cambios significativos en el pHi(85,86), mientras que aun se mantiene

el aumento en la fuerza. La ausencia de cambios en el pHi luego de la activación del NHE-1 se

debe a que tanto la Ang II como la ET liberadas durante el estiramiento del miocardio activan

simultáneamente al menos dos mecanismos reguladores del pHi antagónicos: el NHE-1,

alcalinizante, y el intercambiador Cl-/HCO3- independiente de Na+ (AE), acidificante(120,121);

compensando a nivel del pHi uno la activación. Sin embargo el AE no puede compensar el

incremento de la [Na+]i provocado por la mayor actividad del NHE-1. Por lo tanto, la activación del

NHE-1 puede ser detectada por un incremento en el pHi sólo si el bicarbonato está ausente del

medio, condición en la cual el AE no puede operar, mientras que el incremento en la [Na+]i siempre

es evidente.

Factores adicionales al aumento de la [Na+]i podrían participar del incremento de fuerza producido

durante la SFF. Se ha mostrado por ejemplo, que la ET-1 también produce una estimulación

directa del NCX, posiblemente por fosforilación dependiente de la proteína quinasa C (PKC)(122).

Cabe recalcar que la secuencia de eventos representada en la Figura 8 podría no ser el único

mecanismo responsable de la respuesta hipertrófica. Como se describió anteriormente, otras vías

intracelulares que no involucran a la activación del NHE-1 pueden conducir al aumento de la [Ca2+]i

y al desarrollo de HC(124,125). Es probable también que la HC pueda ocurrir sin aumentos de la

[Ca2+] citosólico(39).

Figura 9 Representación esquemática de la cascada de eventos propuesta luego del estiramiento miocárdico. La Ang II endógena es liberada desde los miocitos activando de manera autocrina a sus receptores AT1. La estimulación de los receptores AT1 induce la liberación/formación de ET, la cual activará simultáneamente al NHE-1 y al AE a través de su interacción con los receptores ETA. La estimulación del AE previene el incremento en el pHi mediado por el NHE-1, pero no previene el incremento en la [Na+]i. El incremento en la [Na+]i llevará al intercambiador Na+/Ca2+ (NCX) a operar en su modo inverso durante un período de tiempo más prolongado, determinando el incremento en el transitorio de Ca2+. Como se describió en el texto, una estimulación directa [Na+]i-independiente del NCX también puede contribuir al incremento de fuerza. Nótese que aunque en este esquema se identifica al mecanismo inducido por estiramiento como autocrino, no se puede descartar la posibilidad de que las células endoteliales o los fibroblastos contribuyan de un modo paracrino.

La Figura 9 resume en un esquema la secuencia propuesta de eventos desencadenados por el

estiramiento miocárdico, que provocan el aumento de la concentración intracelular de Ca2+ [Ca2+]i.

Aunque el estiramiento miocárdico ha sido extensamente estudiado en lo que respecta a la

respuesta contráctil y es bien conocido que actúa como disparador de la respuesta hipertrófica, la

relación entre la SFF y la HC no había sido propuesta hasta la descripción del mecanismo


16

autocrino/paracrino esquematizado en la Figura 9. El nexo entre la SFF y la HC es reforzado por el

hecho de que el bloqueo específico del NHE-1 en forma similar a su efecto sobre la SFF revierte la

HC en diversos modelos experimentales(123). Inhibición del NHE-1: efecto sobre la HC En el miocardio hipertrófico de las ratas SHR, un modelo experimental de HC patológica que

reproduciría el desarrollo de HC por hipertensión arterial esencial en humanos, se encuentra

hiperactivo el NHE-1, revistiendo este dato gran importancia para la comprensión de los

mecanismos que a nivel celular y molecular desencadenan y ejecutan la respuesta

hipertrófica(126,127). El aumento de actividad del NHE-1 se debe a un aumento de la actividad

intrínseca de las unidades funcionales preexistentes producido por modificaciones post-

traduccionales de la proteína (fosforilación), sin cambios en sus niveles de expresión(128).

En el año 2000 fue publicado un trabajo seminal en este campo de investigación en el que se

describió que la inhibición farmacológica del NHE-1 atenuaba la respuesta hipertrófica en el tejido

cardíaco viable luego del infarto agudo de miocardio(129). Posteriormente Camilión de Hurtado y

colaboradores(130), comunicaron un efecto similar sobre la HC de las ratas SHR. Es importante

recalcar que la regresión de la HC inducida por inhibición farmacológica in vivo del NHE-1 ocurre

en ausencia de un descenso de la presión arterial sistólica (PAS). En concordancia con estos

hallazgos, el trabajo de Álvarez y col.(131) mostró que distintos tratamientos farmacológicos

(inhibición de la enzima convertidora de Ang (ECA), bloqueo de los receptores AT1 y bloqueo de

los canales de Ca2+), provocan regresión de la HC en ratas SHR, en una magnitud que no tiene

una relación proporcional con los niveles de PAS alcanzados. Es necesario recordar que en todos

estos casos la regresión de la HC se acompañó de normalización de la actividad del NHE-1 en el

miocardio. El efecto antihipertrófico del bloqueo del NHE-1 fue descripto posteriormente en una

variedad de modelos experimentales de HC patológica diferentes, tales como el inducido por

aldosterona(132), por hipertiroidismo(133), por infusión de monocrotalina(134), por sobrecarga

combinada de presión y volumen(135), en ratones deficientes en el receptor de ANP(136); y en la

miocardiopatía hereditaria en hámsteres(137). Si bien actualmente este efecto se encuentra

sólidamente demostrado, aun no se conoce con precisión el mecanismo por el cual ocurre. Se ha

propuesto a la disminución del influjo de Na+ como un potencial responsable(137,138). Los

resultados obtenidos en el modelo de miocardiopatía hereditaria en hámsteres y en el modelo de

HC por sobrecarga combinada de presión y volumen ya mencionados, también apoyan la hipótesis

de que el NHE-1 participa en la HC modulando los niveles de [Na+]i. Como ya mencionáramos un

aumento en el [Na+]i favorecería un mayor influjo de Ca2+ a través del NCX actuando en su modo

inverso. Este incremento en la [Ca2+]i jugaría un papel clave favoreciendo el crecimiento cardíaco

al estimular las cascadas de señalización dependientes de Ca2+, como la de la vía

calcineurina/NFAT. Además, el aumento de la [Na+]i podría inducir el desarrollo de HC a través de

la activación de ciertas isoformas de PKC(139).

La Figura 10 muestra un esquema de la vía de señalización propuesta que conduce al desarrollo

de HC a partir de la activación del NHE-1.


17

Figura 10 Mecanismo intracelular propuesto para el desarrollo de HC a través de la vía iniciada por la estimulación del NHE-1. La inhibición de esta vía provoca una disminución del Na+

i y una subsiguiente disminución del Ca2+i, en

estas condiciones es menor la activación de la vía calcineurina/NFAT y por lo tanto menor la transcripción y la síntesis proteica.

Se ha propuesto que el cariporide podría ejercer efectos a nivel mitocondrial(140-143) y que

ciertos inhibidores del NHE-1 podrían tener la capacidad de inactivar algunas especies reactivas

derivadas del oxígeno (ROS)(144), por lo tanto no se puede excluir que alguna de estas

acciones de los inhibidores del NHE-1 esté involucrada en su efecto antihipertrófico, ya que por

ejemplo una disminución en la producción de ROS causa atenuación de la HC(145-151). En este

sentido se ha descripto que la atenuación del remodelamiento que ocurre en el post-infarto de

miocardio, inducida mediante inhibición del NHE-1, ocurre a través de una mejora de la función

mitocondrial(152). Por otro lado, y como ya fue mencionado, un aumento del pHi provocado por

la hiperactividad del NHE-1 ha sido propuesto como una causa del crecimiento cardíaco. Sin

embargo es improbable que ocurra esta alcalinización intracelular en condiciones fisiológicas, es

decir en presencia de bicarbonato en el medio(126,129,153,154). El mecanismo propuesto y esquematizado en la Figura 10, es sólo una de las vías posibles que

conducen al desarrollo de HC. Otras rutas intracelulares distintas a las que involucran al NHE-1

también pueden producir un aumento de la [Ca2+]i y por lo tanto desencadenar HC(47,48); incluso

en ausencia de un aumento del Ca2+ citosólico, podrían activarse cascadas de señalización


18

intracelular que conduzcan al desarrollo de HC como lo avala un trabajo recientemente publicado

en el que la estimulación de cardiomiocitos aislados con ET provoca aumento de los niveles de

Ca2+ perinuclear solamente, que es responsable de la activación de CaMKII(39). En este último

trabajo no se investigó la participación de la vía de señalización calcineurina/NFAT(39). Del mismo

modo, aun en la cascada propuesta el aumento de la [Ca2+]i provocado indirectamente por

hiperactividad del NHE-1, podría activar vías distintas a la de calcineurina/NFAT. Hallazgos experimentales demostraron que la hiperactividad del NHE-1 juega un papel importante

en el desarrollo de la injuria por isquemia/reperfusión, en el remodelamiento post-infarto de

miocardio, así como que su inhibición farmacológica disminuye la sobrecarga de Na+ y Ca2+

intracelular en estas condiciones experimentales mejorando la función cardiaca(138,155-158). La

evidencia farmacológica para el efecto beneficial de la inhibición del NHE-1 en la injuria por

isquemia/reperfusión fue confirmada en corazones de ratón con ablación del NHE-1 (Nhe1-/-) que

exhiben resistencia incrementada a este tipo de injuria(159).

Todas estas evidencias motivaron el análisis de la inhibición del NHE-1 en seres humanos

mediante la realización de ensayos clínicos programados(160-163). Los resultados aun no son

concluyentes dado que en el ensayo clínico más reciente (EXPEDITION), si bien se obtuvo una

reducción altamente significativa del riesgo relativo de infarto de miocardio y de mortalidad de

origen cardíaco, desafortunada e inesperadamente los efectos beneficiosos del tratamiento con

inhibidores del NHE-1 en la isquemia miocárdica fueron oscurecidos por una alta incidencia de

accidentes cerebro-vasculares (ACV), lo que condujo a la interrupción prematura del ensayo

clínico(160). No se ha establecido si el retiro abrupto del bloqueo crónico del NHE-1 juega algún

papel en la alta incidencia de ACV pero se sabe que con el tratamiento crónico con cariporide

ocurre un aumento en la expresión del NHE-1(163). Se desconoce hasta el momento si este

aumento en la expresión del NHE-1 es compartido por otros inhibidores del intercambiador.

LA FUNCION VENTRICULAR EN LA HIPERTROFIA CARDIACA Función sistólica La valoración del comportamiento de la función sistólica en el corazón hipertrófico ha generado

resultados disímiles(164-168). Esta discordancia puede ser explicada en parte por la utilización de

distintos protocolos de estudio y por la influencia que las modificaciones de carga y el

remodelamiento, impuestos por los determinantes de la hipertrofia, tienen sobre los parámetros

elegidos para la evaluación de la función sistólica. Los resultados obtenidos en nuestro laboratorio muestran una disminución de la capacidad

contráctil del ventrículo izquierdo en las ratas hipertensas, expresada por la falta de aumento del

porcentaje de acortamiento a pesar de la disminución de la post-carga como resultado de la

hipertrofia concéntrica(169). (Figura 11).


19

Figura 11: En la parte superior se muestran los valores medios con el error estándar del porcentaje de acortamiento endocárdico del ventrículo izquierdo en ratas normotensas (Wistar) y en ratas hipertensas con hipertrofia ventricular izquierda (SHR). En la parte inferior se grafican las datos correspondientes al estrés de fin de sístole (EFS), como expresión de post-carga en los dos grupos de ratas mencionados. * p<0.05.

Cuando analizamos en humanos el acortamiento de las fibras longitudinales del ventrículo

izquierdo por ecocardiograma, utilizando la velocidad de deformación de un segmento de la

pared ventricular (strain-rate)(170), se observó una disminución de la contracción en corazones

hipertróficos por hipertensión en relación a la observada en controles sin hipertrofia ventricular

y en atletas con hipertrofia fisiológica(171). (Figura 12).

Estas observaciones son coincidentes con las referidas en la literatura en relación al

comportamiento contráctil en miocitos aislados o en músculos papilares, donde la hipertrofia

patológica se acompaña de un deterioro de la contractilidad(169). Esta alteración puede

deberse a una modificación en la expresión de las proteínas volviendo a patrones fetales, o a la

presencia de elementos que modifiquen la sensibilidad al calcio de las proteínas contráctiles,

como fue propuesto para el miocito insuficiente(172). En este último mecanismo han sido

consideradas entre otras causas el aumento de radicales libres y la activación de

0

5

10

15

20

Wistar SHR

EFS

(Kdi

nas/

cm2 ) *

0

10

20

30

40

50

60

70

Wistar SHR

FAen

(%)


20

calcineurina(75). En nuestro laboratorio se ha comprobado que la calcineurina está sobre-

expresada y probablemente hiperactiva en las ratas SHR que muestran un deterioro de la

función contráctil dando base de sustentación a las especulaciones anteriores(81).

Figura 12: Cuando analizamos en humanos el acortamiento de las fibras longitudinales del ventrículo izquierdo mediante un estudio ecocardiográfico utilizando strain-rate, se observó una disminución de la contracción en corazones hipertróficos por hipertensión (HVI pat.) en relación a la observada en controles (C) sin hipertrofia ventricular y en atletas con hipertrofia fisiológica (HVI fis.).* p < 0.05

Función diastólica

La función diastólica del ventrículo izquierdo puede comprometerse durante la HC por

alteración del proceso activo que comprende a la relajación, por modificaciones en el proceso

pasivo determinado por la distensibilidad de la cámara ventricular, aisladamente o en forma

conjunta.

En la miocardiopatía hipertensiva, una de las formas más frecuentes de HC, se detectan

alteraciones de la función diastólica por disminución de la relajación en forma temprana incluso

previo al desarrollo de hipertrofia(173). En general el aumento de la masa ventricular se

acompaña de alteración en la relajación debido a modificaciones en la retoma de calcio por el

retículo sarcoplásmico(174). Por otra parte el incremento en el depósito de fibras de colágeno

en la HC patológica aumenta la rigidez del miocardio(130), como lo representa la Figura 13,

contribuyendo a la alteración de la función diastólica.

0

10

20

30

40

50

60

C HVI pat. HVI fisiol.%

*

Acortamiento endocárdico

-1,5

-0,5

0,5se

g-1

C HVI pat. HVI fis.

Strain rate

*

p <0.01 *


21

Figura 13: Respuesta de músculos papilares de ratas normotensas (NT) e hipertensas (SHR) al estiramiento pasivo tomado de experimentos realizados por Camilión de Hurtado y col.(130) Se puede notar que para el mismo estiramiento se encuentra una mayor fuerza de reposo en las ratas SHR por la mayor fibrosis intersticial.

La HC fisiológica de los atletas no presenta alteraciones de la relajación probablemente por la

falta de fibrosis y por el mantenimiento de la retoma de calcio dentro de lo normal (Figura 14).

Figura 14: Análisis de la función diastólica ventricular izquierda a través de la relación entre velocidad diastólica inicial (E) y tardía (A) del flujo mitral en deportistas con hipertrofia fisiológica. Se puede ver que no existen diferencias al comparar la relación E/A del flujo mitral encontrada en controles. La población estudiada es la misma que fue referida en la figura 2.

HIPERTROFIA E INSUFICIENCIA CARDIACA El desarrollo de insuficiencia cardíaca como consecuencia de la HC implica la aparición de

síntomas y signos resultantes de la acumulación de líquido en los tejidos y/o la disminución en

la perfusión de los mismos(175,176).

Fuer

za d

e re

poso

(g/m

m2 )

0

1

2

3

Control Deportistas

E/A


22

En ese contexto podemos encontrar en la población de hipertróficos, aunque hayamos

señalado un deterioro temprano de la función contráctil probablemente compensada por la

reduplicación de sarcómeros, la presencia de síntomas y signos de insuficiencia cardíaca con

fracción de eyección normal. Este cuadro clínico es identificado como insuficiencia cardíaca

diastólica o con función sistólica normal (164,165).

En el extremo final de la evolución, como lo vemos en ratas SHR de más de 20 meses de edad

(se debe tener en cuenta que promedio de vida de estas ratas es de 24 meses) se aprecia una

disminución de la función sistólica como lo muestra la figura 15 (177) asociado a evidencias de

insuficiencia cardiaca como son el aumento de la frecuencia respiratoria y el incremento del

peso de los pulmones por congestión secundaria a la claudicación ventricular izquierda.

Figura 15: El gráfico muestra el deterioro de la función sistólica del ventrículo izquierdo evaluado por el porcentaje de acortamiento endocárdico en ratas espontáneamente hipertensas después de los 20 meses de edad en relación a ratas jóvenes (5 meses de edad). * p< 0.01

El deterioro de la función ventricular se produce como consecuencia por un lado una alteración

en la disponibilidad de calcio en el miocito provocada entre otras causas por la disminución de

la actividad y/o expresión de la bomba de Ca2+ ATPasa (SERCA);(178) por la modificación de

la sensibilidad de las proteínas contráctiles al Ca2+(172) y por la mayor incidencia de muerte

programada de las células contráctiles (apoptosis)(179). La matriz extracelular participa de

alguna forma de esa alteración como resultado de una mayor actividad de las metalo-

proteinasas que degradan el colágeno tipo l favoreciendo el deslizamiento de las células y la

alteración en la integración de la fuerza realizada por cada miocito(180).

COMENTARIOS FINALES Como se ha discutido diferentes condiciones fisiológicas y patológicas son capaces de

sobrecargar la actividad cardíaca, llevando al corazón a generar diferentes respuestas. Los

cambios estructurales del miocardio constituyen la principal expresión de esa respuesta.

Considerando que el corazón es un órgano altamente diferenciado la respuesta se produce

0

10

20

30

40

50

60

70

5M >20M

FA (%

)

*


23

principalmente por un incremento en el tamaño de los cardiomiocitos debido a un aumento de

la síntesis proteica. Este proceso comprende además la respuesta de los elementos no

musculares del miocardio (matriz extracelular y vasos sanguíneos) que será distinta en el caso

de la HC fisiológica y la HC patológica.

El crecimiento muscular mencionado es complejo; en el interior de los miocitos diferentes

pasos regulatorios pueden ser activados a partir de las señales de sobrecarga y/o de los

diferentes factores neurohumorales mencionados. A partir de esa activación una gran cantidad

de vías de señalización intracelular son involucradas para inducir el aumento de la síntesis de

proteínas contráctiles. Las moléculas involucradas en esta respuesta no operan en forma

aislada, por el contrario participan de una intricada red de señalización intracelular generando

interdependencia y con frecuentes puntos de entrecruzamiento. Esto explica en parte porque

algunos mecanismos que participan de la respuesta hipertrófica aún no han sido

completamente dilucidados.

Es indudable que aunque la HC representa el fenotipo central a través de la cual el corazón

responde a diferentes sobrecargas, específicamente en el caso de los estímulos patológicos, la

HC constituye el paso inicial en la progresión a la insuficiencia cardíaca.

Si bien las diferentes formas de HC pueden resultar de una combinación de factores genéticos,

fisiológicos y ambientales, los mecanismos moleculares subyacentes que inducen respuestas

fisiológicas o patológicas no están aún totalmente dilucidados.

El avance en el conocimiento de este escenario alcanza relevante significación por ejemplo en

el desarrollo de fármacos para el control de la HC, ante la posibilidad de estimular el desarrollo

de HC fisiológica en determinadas situaciones patológicas o para modificar la respuesta

patológica y transformarla en fisiológica. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Referencias 1. Reiss K, Kajstura J, Capasso JM, Marino TM, Anversa P. Impairment of myocyte contractility following coronary artery narrowing is associated with activation of the myocyte IGF1 autocrine system, enhanced expression of late growth related genes, DNA synthesis, and myocyte nuclear mitotic division in rats. Exp Cell Res. 1993(2):207:348-360. 2. Kajtura J, Cheng W, Reiss K, Anversa P. The IGF-1-IGF-1 receptor system modulates myocyte proliferation but not myocyte cellular hypertrophy in vitro. Exp Cell Res. 1994;215(2):273-283. 3. Russel B, Motlagh D, Ashley WW. Form follows function: How muscle shape is regulated by work. J Appl Physiol 2000;88:1127–1132. 4. Sadoshima J, Izumo S. The cellular and molecular response of cardiac myocytes to mechanical stress. Annu Rev Physiol 1997;59:551– 571. 5. Urbanek K, Quaini F, Tasca G, Torella D, Castaldo C, Nadal-Ginard B, et al. Intense myocyte formation from cardiac stem cells in human cardiac hypertrophy. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100(18):10440–10445. 6. Chen X, Wilson RM, Kubo H, Berretta RM, Harris DM, Zhang X, Jaleel N, MacDonnell SM, Bearzi C, Tillmanns J, Trofimova I, Hosoda T, Mosna F, Cribbs L, Leri A, Kajstura J, Anversa P, Houser SR. Adolescent feline heart contains a population of small, proliferative ventricular myocytes with immature physiological properties. Circ Res. 2007 Mar 2;100(4):536-44. 7. McKinsey TA and Olson EN. Cardiac hypertrophy: sorting out the circuitry. Curr Opin Genet Dev. 1999;9:267-274. 8. Chien KR. Stress pathways and heart failure. Cell. 1999;98:555-558. 9. MacLellan WR and Schneider MD. Success in failure: modeling cardiac decompensation in transgenic mice. Circulation. 1998;97:1433-1435. 10. Hunter JJ, Chien KR. Signaling Pathways for cardiac hypertrophy and failure. N Engl J Med. 1999;341:1276-1283. 11. van Empel VP, De Windt LJ. Myocyte hypertrophy and apoptosis: a balancing act. Cardiovasc Res. 2004 Aug 15;63(3):487-99. 12. Kannel WB, Dauenberg AL, Levy D. Population implications of electrocardiographic left ventricular hypertrophy. Am. J Cardiol 1987;60:851-931. 13. Levy D, Garrison RJ, Savage DD. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N England J Med 1990;322:1561-1566.


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