8/2/2019 Hipnticos 2011

1/17

Universidad del ZuliaFacultad de medicinaEscuela de MedicinaDepartamento de Ciencias FisiolgicasCtedra de Farmacologa

Dr. Javier De La HeraJunio 2011

Hipnticos-Sedantes

Principios generales en la psicofarmacologa clnica.

El campo de la neuropsicofarmacologa es uno de los campos que hamostrado mayores avances en las ltimas dcadas. Para la aplicacin clnica deestos frmacos es necesario seguir normas racionales en su uso:

1. Establecer un diagnstico correcto: Es el primer paso fundamental. Nose puede utilizar ningn frmaco de accin central sin haber alcanzadopreviamente un diagnstico adecuado del paciente.

2. Identificar sntomas diana: El mdico clnico debe tener claro cul ocules sntomas desea tratar. Muchas veces no se puede realizar untratamiento causal de los trastornos psiquitricos o neurolgicos pero s sepueden controlar los sntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes.El clnico hbil debe identificar los sntomas blanco de su tratamientofarmacolgico.

3. Identificar efectos adversos y mejora en sntomas diana: El clnicocompetente debe tener conocimiento de los efectos adversos que producenlos psicofrmacos para prevenirlos en lo posible y evitar su uso en loscasos en que la condicin del paciente implique intolerancia significativa alperfil de efectos adversos de uno o varios psicofrmacos. Por otra parte,debe evaluar los cambios en los sntomas diana para asegurarse de lamejora del paciente.

Los hipnticos-sedantes.

El insomnio es el sntoma diana de los frmacos hipnticos. Se estima quealrededor del 10% de la poblacin tiene un problema crnico de insomnio. Elmdico de atencin primaria debe comprender la farmacologa elemental de lasmolculas que se utilizan en su tratamiento. Esto implica conocer en forma bsicala fisiologa del sueo, los aspectos bsicos de la nosologa de los problemas desueo y, por supuesto, la farmacocintica y farmacodinmica de los principalesfrmacos utilizados en estos problemas clnicos.

8/2/2019 Hipnticos 2011

2/17

2

Ciclos del sueo normalEl sueo se caracteriza por ser un estado fcilmente reversible de disminucin dela conciencia, actividad motora y capacidad de respuesta al medio ambiente.Basndose en informacin obtenida mediante registros del electroencefalograma(EEG), el electrooculograma (EOG) y el electromiograma (EMG) de los msculos

antigravitacionales, el sueo se divide en:

1. Sueo no MOR: Que representa el 70%-75% del sueo total, y sesubdivide en 4 etapas de profundidad creciente:

Etapa I: Se caracteriza por prdida progresiva de la conciencia, ritmo alfa en elEEG con presencia de actividad rpida todava, movimientos oculares lentosespordicos y EMG con amplitud entre intermedia y elevada.Etapa II: Se caracteriza por husos de sueo y complejos k en el EEG. No haymovimientos oculares y es reducida la actividad del EMG. Un 50% del sueo,transcurre en esta etapa.Etapas III y IV: Se caracterizan por ondas lentas tipo delta al EEG. Si un 20-50%del registro EEG est ocupado por ondas delta, estamos en presencia de la etapaIII, si es ms del 50%, se clasifica como etapa IV. Durante ambas etapas losmovimientos oculares estn ausentes y el EMG tiene una amplitud muy pequea.Durante el sueo de ondas lentas, la secrecin de esteroides adrenales esmnima, mientras que ocurren los mximos pulsos de hormona delcrecimiento. Parece ser que el sueo de ondas lentas es de importanciaparticular para los procesos de restauracin fsica. Es durante esta etapa queocurren los terrores nocturnos y el sonambulismo.

2. Sueo MOR (PorMovimientos Oculares Rpidos) REM del ingls RapidEye Movements: Caracterizado por la presencia de movimientos ocularesrpidos y actividad onrica importante (es el periodo durante el cul sesuea con imgenes visuales complejas).

El EEG muestra un trazado de bajo voltaje, similar al de la etapa 1,apareciendo peridicamente ondas en diente de sierra y en oposicin de fase,asociadas a movimientos oculares rpidos. El tono muscular est abolido,presentndose peridicamente pequeas contracciones de los msculos faciales.Es durante esta etapa cuando se presentan los sueos que podemos recordar.

El sueo transcurre sucesivamente por las etapas 1, 2, 3 y 4 no MOR, retornandoluego a las etapas 2 y 3. A los 80-90 minutos de haber comenzado el sueo no-MOR, aparece el primer sueo MOR, alternndose unas 4-5 veces durante lanoche. El sueo REM parece necesario para la consolidacin del aprendizaje.

8/2/2019 Hipnticos 2011

3/17

3

El insomnio como problema clnico.

El insomnio se caracteriza por la existencia de trastornos como latenciaprolongada para el comienzo del sueo, disminucin de su duracin y/onumerosos despertares, todo lo cual se refleja durante el da como fatiga, disforia,

ansiedad, falta de energa y disminucin del nivel de alerta.

Ms de 30% de los adultos en los pases industrializados sufren de insomnioocasional y aproximadamente 10% de insomnio crnico, de acuerdo a la OMS.El insomnio tiene importantes implicaciones de salud pblica, como incremento dela morbilidad, deterioro del humor y del desempeo en el trabajo, as comoincremento de accidentes automovilsticos e industriales.

Se clasifica de acuerdo a su duracin en:

Insomnio transitorio, cuando no persiste ms de tres das. Se observa enpersonas con sueo normal y suele ser ocasionado por un agente ambiental osituacional que genera tensin. Si se prescriben hipnticos, debern indicarse alas dosis ms bajas y solo durante 2 o 3 noches.Insomnio breveo agudo, dura de tres das a 3 semanas. Generalmente ocurreen personas con sueo normal que experimentan un factor personal de tensinms sostenido como enfermedad, problemas de trabajo, etc. Se prescriben loshipnticos, cada noche, hasta por 1 semana (8-10 das).Insomnio de larga duracin o crnico Es aquel que dura ms de 3 semanas,pudiendo persistir durante meses y aos. Generalmente se vincula aenfermedades psiquitricas (la causa ms frecuente de insomnio), un trastornoemocional o conflictos psquicos o enfermedades que evolucionan hacia lacronicidad.

Otra clasificacin ms til en la prctica clnica slo considera dos tipos principalesde insomnio:

Insomnio agudo: Cuando su duracin es hasta un mximo de 30 das. Quepuede ser de conciliacin, mantenimiento o mixto.

Insomnio crnico: Cuando su duracin es superior a 30 das de duracin.Igualmente puede ser de conciliacin, mantenimiento o mixto.

En el insomnio agudo, la educacin en la higiene del sueo es primordial(regularizar el horario de ir a la cama, evitar las siestas, restringir el consumo decaf, t, bebidas con cola y alcohol, levantarse temprano a la misma hora, evitarlas situaciones mentalmente estimulantes a la hora de acostarse, ejercicio fsicoregularmente, etc.), pudiendo prescribirse hipnticos como auxiliares, cada noche,durante un perodo de 7-10 noches, aunque preferiblemente de maneraintermitente. Es un error frecuente no tratar apropiadamente un insomnio agudo yaque se puede cronificar.

8/2/2019 Hipnticos 2011

4/17

4

Los pacientes con problemas de insomnio prolongado deben servalorados exhaustivamente desde el punto de vista mdico y psiquitrico. Cuandosu origen son enfermedades psiquitricas mayores (esquizofrenia, depresin,trastorno obsesivo-compulsivo, pnico, estrs postraumtico y ansiedad crnicageneralizada) o afecciones neurolgicas (enfermedades cerebrales degenerativas,

demencias, epilepsia, etc.) suele desaparecer al instaurarse el tratamientoespecfico de dichas enfermedades.Los efectos indeseables de los hipnticos disponibles pueden

limitar su utilidad en el tratamiento del insomnio prolongado.

En caso de insomnio primario que constituye de un 15-25% de loscasos, adems de otras medidas como higiene del sueo, relajacin muscularprogresiva y bio-retroalimentacin, se utilizan hipnticos (preferiblemente con vidamedia de eliminacin breve). Lo mejor es comenzar con la mnima dosisrecomendada y luego incrementarla si es necesario cada 3-4 das, hastaencontrar una dosis efectiva o alcanzar la mxima dosis recomendada, por unperodo no mayor de 3-4 semanas y entonces re-evaluar la situacin. Muchospacientes insomnes tolerarn dosis decrecientes. Aquellos que empeoran aldisminuir la dosis y que no presentan efectos adversos y continan obteniendobeneficios de la droga, pueden cautelosamente continuar. En este ltimo caso lameta ser un uso intermitente, con un mximo de 3-4 veces a la semana, concuidadoso monitoreo de los efectos colaterales. Si esto no es suficiente, debereferirse el paciente a clnicas especializadas.

Clasificacin de los Hipnticos-sedantes:

Barbitricos.No barbitricos, no benzodiacepinas.Agonistas de los receptores benzodiacepnicos.Otros

Barbitricos y otros.Barbitricos: Pentobarbital, Secobarbital, Fenobarbital, etc.No barbitricos, no benzodiacepinas: Paraldehido, Metacualona, Glutetimida,Hidrato de cloral, Etilclorovinol y antihistamnicos H1.

Constituyen un grupo de agentes que deprimen el SNC de una manerarelativamente no selectiva, con efectos progresivos, dependientes de la dosis:Sedacin progresiva, somnolencia, sueo (hipnosis farmacolgica), prdida delconocimiento, coma, anestesia quirrgica y depresin mortal de la respiracin y laregulacin cardiovascular.

Estn actualmente en desuso como hipnticos ya que comparten lassiguientes caractersticas no deseables: Bajo ndice teraputico, con mayorposibilidad de intoxicacin severa en caso de sobredosis que las benzodiazepinas.Interacciones medicamentosas por interferencia con el metabolismo de otrosfrmacos. Rpido desarrollo de tolerancia al efecto hipntico (10-20 das en el

8/2/2019 Hipnticos 2011

5/17

5

caso de los barbitricos) y mayor potencial de inducir frmacodependencia que lasbenzodiacepinas.

Las drogas antidepresivas sedantes, tienen potenciales efectos adversosmuy graves, por lo que slo se prescriben en pacientes con depresin o angustiageneralizada concomitantes, o en aquellos con historia previa o actual de abuso

de drogas.Los antihistamnicos sedantes, como Difenhidramina, pueden deteriorar losprocesos cognoscitivos, acarrear efectos colaterales anticolinrgicos y ocasionarresaca el da siguiente.

Agonistas de los receptores benzodiacepnicos:Benzodiacepinas:Triazolam, Midazolam, Temazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, etc.

Compuestos Z:Zoplicona (Inmovane ) una ciclopirrolonaZolpidem (Stilnox ) una ImidazopiridinaZaleplon (Sonata ) una pirazolopiramida. Es el ms nuevo de los compuestos Z

Los hipnticos-sedantes se pueden clasificar tambin de acuerdo a lasemivida de eliminacin y la potencia farmacolgica se clasifican en:a) Con semivida de eliminacin breve y potencia teraputica elevada: Midazolam,Triazolam, Zoplicona, Zolpidem y Zaleplon.b) Con semivida intermedia y potencia reducida: Temazepam.c) Con semivida intermedia y potencia elevada: Flunitrazepam.d) Con semivida prolongada y potencia reducida. Flurazepam.

Mecanismo de accinLas benzodiacepinas se unen a un sitio especfico (receptor

benzodiacepnico) localizado en el complejo macromolecular, receptor GABAA.Como resultado de esta interaccin ocurre una modulacin alostrica en elcomplejo, incrementando las acciones inhibitorias de GABA, al aumentar lafrecuencia de aperturas del canal de iones de cloruro, en respuesta al GABA.

El complejo molecular receptor GABAA posee otros sitios de fijacin paraotras molculas como barbitricos, esteroides (metabolitos de la Progesterona yDesoxicorticosterona, as como el anestsico esteroideo Alfaxalona) yanestsicos generales (Propofol, anestsicos inhalatorios halogenados) queactan como moduladores positivos de GABA.

El favorable ndice teraputico de las benzodiacepinas se explica dado queno promueven una activacin del receptor superior a la que podra ser evocadapor el neurotransmisor GABA.

El receptor GABArgico es ionotrpico, una glucoprotena hetero-oligomrica transmembrana que funciona como canal de iones cloruro, activadopor el neurotransmisor inhibitorio GABA. Tiene una estructura pentamricaconstituida por cinco subunidades homlogas.

8/2/2019 Hipnticos 2011

6/17

6

Se han descrito siete clases de subunidades: , , , , , y y mltiplesisoformas de cada clase de subunidad, habindose clonado 18 tipos desubunidades, lo cual explica la extraordinaria diversidad estructural de losreceptores GABAA.La forma ms importante de receptor GABA-A tiene por lo menos tres tipos de

subunidades diferentes, estando constituido el receptor gabargico tipo A msfrecuente por 2 subunidades alfa, 2 betas y una gamma

Se han identificado seis variantes de la subunidad alfa (1, 2, 3, 4, 5, 6) tres

de las beta (1, 2 y 3) tres de la subunidad gamma (1, 2, 3) y dos de la delta

(1 y 2). Parece esencial una combinacin de cuando menos tres tipos desubunidades (alfa, beta y gamma) para el normal funcionamiento del receptor,dando lugar las diversas combinaciones posibles de subunidades, a distintossubtipos de receptores, que originan distintas acciones farmacolgicas de susligandos.

Receptor benzodiacepnico:

Las benzodiacepinas se fijan en la interfase entre las subunidades alfa ygamma2, siendo la subunidad gamma2 componente esencial del receptorbenzodiacepnico (BZD) dentro del complejo GABAA. La subunidad alfa, por otro

lado, parece controlar la farmacologa del receptor BZDExisten dos poblaciones de receptores BZD, con diferente distribucin en el SNC,

denominados tipo I, omega1 (1) o BZD1, que contienen una combinacin desubunidades 1, 2 y 2 y los tipo II, omega2 (2) o BZD2 que poseen subunidades

5o 2. Ha sido identificado un tercer receptor BZD, tanto perifricamente comoen el SNC, de localizacin mitocondrial, relacionado con la conversin decolesterol en pregnenolona, que constituye el paso inicial en la va de sntesis delos esteroides.

Estudios en animales transgnicos sugieren que los receptores BZD1 estn

localizados en receptores GABA-A que contienen la subunidad 1 (queaparentemente media los efectos sedantes pero no los ansiolticos). Los

receptores BZD2 estn localizados en receptores GABA-A que contienen

subunidades 2 (Involucradas en las acciones ansiolticas y de relajacinmuscular)o subunidades 5 (Involucradas en el efecto amnsico).

La mayora de las benzodiazepinas interactan con ambos tipos dereceptores, mientras que otras drogas como el Zolpidem y Zaleplon muestranselectividad por el receptor BZD1, lo cual podra explicar diferencias existentesen sus acciones farmacolgicas, como poco desarrollo de tolerancia ydependencia fsica con su uso continuado.

El espectro de acciones farmacolgicas inducidas por los frmacos quemodulan las acciones de GABA, es influido por la composicin de las subunidadesensambladas en la formacin del receptor GABArgico por el que demuestranmayor afinidad, lo que lleva a la posibilidad de disear frmacos de mayorselectividad en un futuro.El Diazepam y las benzodiacepinas en general son agonistas completos delreceptor BDZ.

8/2/2019 Hipnticos 2011

7/17

7

Los agonistas inversos, como las beta-carbolinas Abecarnilo y el denominadopptido inhibidor de la fijacin del Diazepam, tienen afinidad y actividadintrnseca sobre el receptor, provocando efectos opuestos a los de lasbenzodiacepinas: Disminucin de la frecuencia de apertura del canal de cloruros.Los antagonistas como el Flumazenil bloquean las acciones tanto de los

agonistas (benzodiacepinas y compuestos Z) como las de los agonistas inversos,con afinidad por el receptor BDZ, pero con mnima o sin actividad intrnseca.

Existen adems agonistas parciales como el Imidazenilo que tiene unaelevada afinidad por el receptor BZD pero con menor actividad intrnseca que losagonistas completos. Los estudios realizados en animales de experimentacin,muestran una accin ansioltica y antiepilptica similar al Diazepam, sinprcticamente provocar sedacin, relajacin muscular, ataxia, tolerancia opotenciar efectos depresores del etanol o barbitricos.

Bretazenilo es otro agonista parcial que provoca sedacin debidoprobablemente a su rpida conversin en un metabolito con elevada actividadintrnseca. Manifiesta actividad contra el pnico, incluso cuando se toma demanera intermitente.

Alpidem es un agonista parcial 1 y 3 con actividad ansioltica en elser humano, pero su toxicidad heptica hizo que fuese retirado del mercado.

Mecanismo de accin de las benzodiacepinas y compuestos Z:Tanto las benzodiacepinas como Zoplicona, Zolpidem y Zaleplon son agonistasdel receptor benzodiacepnico. Las benzodiacepinas y Zoplicona se fijan

simultneamente a los receptores BZD I y II (1 y 2), mientras que Zolpidem y

Zaleplon son ms selectivos por el receptor BZD tipo I (1), lo que aparentementepodra redundar en mayor selectividad teraputica, con menos efectos colaterales.

Caractersticas farmacocinticas y consecuencias teraputicas:

El comienzo y la duracin de su accin son las consideraciones ms importantesal seleccionar un agonista del receptor benzodiacepnico para tratar el insomnioagudo. Dichas caractersticas se relacionan con la velocidad de absorcin, paso alSNC y unin al receptor, hechos estos que dependen de su liposolubilidad.An los frmacos de semivida de eliminacin prolongada como Diazepam,tienen un comienzo de accin rpido, ya que dicha droga se absorbe rpidamente

y cruza fcilmente la barrera hematoenceflica y la duracin de accin es corta(cuando se administran en dosis nica) porque sufre fenmenos deredistribucin, que lo sacan del SNC, terminando sus efectos hipnticos-sedantes.

Un enfoque racional para prescribir estos agentes es adecuar el tratamiento segnlas quejas del paciente:

8/2/2019 Hipnticos 2011

8/17

8

Los agentes de accin cortacomo Triazolam, Zolpiden, Zoplicona y Zaleplonson particularmente tiles para los problemas de conciliar el sueo, perofrecuentemente tienen poco efecto en prolongar el tiempo total de sueo oprevenir los repetidos despertares durante la noche. Una ventaja de estas drogases que tienen menosefectos depresores residuales que sus contrapartidas de

larga duracin de accin.Si el principal requerimiento del paciente es mantener el sueo o problemasde despertar muy temprano en la maana, es preferible utilizar un agente deduracin intermedia como nitrazepam o flurazepam que tienen algn efectopara conciliar el sueo, pero con una accin mayor en hacerlo perdurar. Enpersonas con ansiedad, un efecto ms prolongado puede ser beneficioso ya quetambin tendr un efecto tranquilizante (Ansioltico) durante el da.

La vida media de eliminacin de estas drogas adquiere importancia clnicacuando se administran en forma continua, durante semanas o meses,observndose que los hipnticos de vida media prolongada, requieren de mstiempo (4-5 vidas medias) para alcanzar el estado estacionario y para eliminarsedel organismo por lo que tienden a acumularse y provocar depresin residualque se manifiesta como sedacin diurna, somnolencia, incapacidad paraconcentrarse, reactividad lenta, etc.

Eliminacin:Tanto la mayora de las benzodiacepinas, como los compuestos Z, sonmetabolizados por enzimas oxidativas de la fase I, del metabolismo heptico,por lo tanto su velocidad de inactivacin disminuye con la edad yenfermedades hepticas, prolongando su vida media de eliminacin.

Efectos sobre las etapas del sueo:Disminucin de la latencia para el comienzo del sueo, del tiempo en vigilia, y delnmero de despertares, lo que conduce a un aumento del tiempo total de sueo yde la eficiencia del mismo.Las benzodiacepinas provocan una disminucin de la etapa 1,abolicin delas etapas 3 y 4 (sueo de ondas lentas) con un incremento significativo dela etapa 2 del sueo no-REM.Zopiclona y Zolpidem aunque tambin incrementan la duracin de la etapa 2, nodisminuyen la duracin del sueo de ondas lentas, al menos en la mismamagnitud que las benzodiacepinas.Zaleplon acta disminuyendo especficamente la latencia para el inicio delsueo.El sueo REM sufre pocas alteraciones con dosis teraputicas de los diferenteshipnticos. Sin embargo la latencia para la aparicin del primer perodo REMaumenta en forma significativa con los derivados benzodiacepnicos. Tambindisminuyen el nmero de episodios de sueos REM, aunque se establecetolerancia, rpidamente, a este ltimo efecto. Igualmente ocurre con Zopiclona,pero Zolpidem no afecta el sueo REM.

8/2/2019 Hipnticos 2011

9/17

9

La supresin del sueo de ondas lentas por las benzodiacepinas explica suutilidad en el tratamiento de los terrores nocturnos, ya que constituyen un trastornodel despertar del sueo profundo.

Aspectos negativos relacionados con su administracin prolongada:

Tolerancia:Con las benzodiacepinas, la tolerancia al efecto hipntico, aparece despus de 1-2 meses de tratamiento.No se ha descrito el desarrollo de tolerancia al efecto hipntico de Zoplicona,Zolpidem Zaleplon, por lo menos durante perodos no mayores de 4 semanas yde acuerdo a los ms recientes estudios, inclusive durante perodos de 1 ao.

Depresin residual: Sedacin, somnolencia, incoordinacin motora, incapacidadde coordinar movimientos finos, incremento en el tiempo de reaccin y alteracinde la capacidad para conducir vehculos.Se observa generalmente con benzodiacepinas de vida media prolongada, poracumulacin de la droga madre y/o sus metabolitos activos.

Rebote del insomnio:Con las benzodiacepinas, especialmente las de vida media cortay alta potenciacomo Midazolam y Triazolam, se observa la reaparicin brusca y exacerbada delos sntomas por los cuales consult el paciente (rebote).El retiro abrupto del Zolpidem no provoca un rebote brusco del insomnio, sinouna reaparicin gradual de los sntomas. Ocasionalmente se han reportadofenmenos de rebote con Zoplicona, aunque en forma significativamente, menosfrecuente, que con las benzodiacepinas con equivalente vida media, las de accincorta, como Triazolam.

Sndrome de abstinencia:Es la expresin clnica de que se ha desarrollado dependencia fsica a un frmaco.Se caracteriza por la aparicin de sntomas nuevos, de intensidad variable, alretirar bruscamente un hipntico benzodiacepnico, que se ha estadoadministrando durante varias semanas, meses o aos (tiempo mnimo de 6semanas a 6 meses) La magnitud de los sntomas depende de las dosisutilizadas, de la potencia y vida media del hipntico en cuestin y de lo prolongadodel uso de estos frmacos. A mayores dosis, de hipnticos potentes y de vidamedia corta y mayor cronicidad en el abuso, ms grave ser el sndrome desupresin.

Aparece dicho sndrome al da siguiente de suspender una benzodiacepina desemivida breve o intermedia y despus de una latencia de 3-8 das, cuando se hanempleado derivados benzodiacepnicos de semivida prolongada. Los sntomaspersisten 2-3 das en el primer caso y alrededor de 10 das en el caso de loshipnticos de accin prolongada.

Los sntomas pueden ser:

8/2/2019 Hipnticos 2011

10/17

10

a) Frecuentes e inespecficos: Trastornos del sueo, ansiedad, disforia, irritabilidaddolores musculares, temblor, nuseas, prdida del apetito, sudoracin, visinborrosa y prdida de peso.b) Trastornos en la esfera perceptiva de naturaleza cuantitativa: Hipersensibilidada los ruidos, luz, olores y estmulos tctiles.

c) Trastornos en la esfera perceptiva de naturaleza cualitativa de tipo cenestsico,ptico, gustativo, acstico y olfatorio.d) Sntomas heterogneos: Despersonalizacin, psicosis y convulsiones.

Se puede lograr disminuir la intensidad de los sntomas, reduciendoprogresivamente la dosis e incrementando el intervalo entre una dosis y lasiguiente o cambiar primero a un hipntico con semivida prolongada y luegocomenzar la retirada.

Como existe tolerancia cruzada entre Zoplicona, Zolpidem y lasbenzodiacepinas, existe potencial utilidad de dichos compuestos en la supresinde pacientes dependientes a las benzodiacepinas, de larga data.

El sndrome de abstinencia puede ser precipitado por:a) Sbita supresin o retirada de un hipntico que se vena administrandocrnicamente.b) Sustitucin de un hipntico de vida media prolongada por otro de vida mediabreve.c) Administracin de un antagonista (Flumazenil), en caso de pacientesdependientes a las benzodiacepinas.

Contraindicaciones y precaucionesa) Apneas del sueo de tipo central, obstructivo o mixto.b) Alcohlicosc) Embarazadas, especialmente durante el primer trimestre.d) Ancianos, an cuando el insomnio es 50% ms frecuente entre los ancianos,que entre los ms jvenese) Enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Pacientes que roncan intensamente.d) Antecedentes de depresin o tendencia a la auto administracin de frmacos.e) Conductores de automviles, pilotos, controladores del trfico areo yoperadores de maquinaria potencialmente peligrosa, debido a la somnolencia ydisminucin de la capacidad de concentracin.

8/2/2019 Hipnticos 2011

11/17

11

Compuestos Z en particular

Estos agonistas del receptor benzodiacepnico se caracterizan por inducir enmenor grado que las benzodiacepinas desarrollo de tolerancia o dependencia, porlo tanto tienen un menor potencial de abuso que las benzodiacepinas. A pesar de

sus cortas vidas medias, prcticamente no dan lugar a fenmeno de rebote. Noalteran el patrn normal del sueo. A diferencia de las benzodiacepinas nosuprimen el sueo de ondas lentas. No tienen utilidad clnica comoanticonvulsivos, ansiolticos o relajantes musculares. Potencian los efectosdepresores del alcohol y empeoran los trastornos respiratorios asociados al sueoal igual que las benzodiacepinas.Zolpidem y Zaleplon muestran selectividad por elreceptor benzodiacepnico 1.

Zopiclona (Inmovane, zopinil):Es un hipntico tan efectivo como las benzodiacepinas con

significativas ventajas sobre ellas en cuanto a potencial riesgo de abuso(uso adictivo, no mdico) y frmacodependencia.

Cuando se utiliza Zopiclona como hipntico por un perodo no mayor de 4semanas (Uso aprobado por la FDA) no se observa desarrollo de tolerancia odependencia. En su uso a largo plazo, el riesgo aunque existente, es menor quecon las benzodiacepinas y el abuso o dependencia se presentan sloocasionalmente.

Arquitectura del sueo: Disminuye el total de sueo REM, pero no suprimesueo de ondas lentasComo cabe esperar para un hipntico de una vida media de eliminacin de 5horas, ocasionalmente se han reportado fenmenos de rebote, aunquesignificativamente menos frecuentemente que con las benzodiazepinas conequivalente vida media.Presenta tambin muy escasa tendencia a provocar efectos residuales.

Farmacocintica:Buena y rpida absorcin por va oral con un Tmax de 1,5-2 horasMetabolismo heptico mediante reacciones oxidativas (oxidacin e hidroxilacin)generando un metabolito activo (derivado N-xido de Zopiclona)Solo un 5% de la droga se excreta sin cambios por la orina.Vida media de eliminacin de 3,5-6,5 horas

Efectos adversos:Sabor amargo en la boca (3,6%). Somnolencia (1,2%). Cefalea (0,8%).Gastralgias (0,8%). Agitacin (0,8%). Nuseas (0,5%). Pesadillas (0.5%)

Toxicidad: Depresin mortal a dosis iguales o por encima de 90mg, siendo la

Dosis habitual de 7,5mg antes de acostarse.

8/2/2019 Hipnticos 2011

12/17

12

Interacciones:Altera el metabolismo heptico de Eritromicina, Trimipramina y Carbamazepina.Potencia los efectos depresores del etanol y otros depresores del SNC.

Zolpidem (Stilnox, zolpidex, atrimn):Es un sedante-hipntico no benzodiacepnico, que se diferencia de las

benzodiacepinas por ser ms selectivo por el receptor BZD tipo I y no tenerutilidad clnica como anticonvulsivo, ansioltico o relajante muscular.Sus acciones son antagonizadas por el Flumazenil.

Prcticamente no provoca desarrollo de tolerancia y dependenciafsicas, sin aparicin de rebote o abstinencia, luego de 6 meses de tratamientocontinuo. Produce con muy poca frecuencia sedacin residual diurna, amnesia yotros efectos adversos de las benzodiacepinas. Potencia los efectos depresoresdel alcohol y agrava los trastornos respiratorios asociados al sueo.

Farmacocintica:Buena absorcin por va oral, pero con metabolismo pre-sistmico o de

primer paso que da como resultado una biodisponibilidad oral de un 70%.Eliminacin por metabolismo heptico (reacciones oxidativas) sin generarmetabolitos activos, con una depuracin disminuida en ancianos, por lo quese recomienda disminuir la dosis en estos pacientes, en quienes estn tomandoCimetidina o en pacientes con trastornos hepticos.Vida media de eliminacin de cerca de 2 horas (2,4-3,2 horas)

Efectos adversos e interacciones:Depresin respiratoria dependiente de la dosis y sinergismo en ese sentidocon otros depresores del SNC.

Amnesia, confusin, pesadillas depresin, diplopa, boca seca, vrtigo, ataxia ycefalea, son posibles efectos colaterales muy poco frecuentes.Se describen pocas interacciones medicamentosas; sin embargo afecta el Tmax yeliminacin de Clorpromazina y disminuye el metabolismo del agente antiviral

Ritonavin, ya que estas drogas compiten con Zolpidem por la isoenzima cyp34para su metabolismo heptico.

Zaleplon (Sonata):

Un agente hipntico-sedante, estructuralmente no relacionado con lasbenzodiacepinas. Es similar a Zolpidem farmacolgica y cinticamente. Ambosson drogas de vida media corta y ambos interactan selectivamente con elreceptor BZ1 o 1.

Su indicacin precisa es el manejo del insomnio de corto plazo, aunqueparece ser seguro y eficaz para uso a largo plazo, ya que se no reporta toleranciani sntomas de retiro en pacientes con tratamiento continuo por ms de 12 meses.

8/2/2019 Hipnticos 2011

13/17

13

Aunque disminuye la latencia para iniciar el sueo, la droga no hademostrado incrementar sustancialmente el tiempo total de sueo odisminuir el nmero de despertares y por lo tanto parece ser ms til en eltratamiento de los desordenes del inicio del sueo.

A causa de su rpido comienzo de accin, el frmaco debe administrarse

inmediatamente antes de retirarse a dormir, o cuando ya acostado el paciente,experimenta dificultad en conciliar el sueo, ya que la administracin de Zaleplon apacientes todava en pi y/o deambulando, podra resultar en efectos adversos delSNC como: deterioro de la memoria reciente, alucinaciones, vrtigo, ataxia, etc.Por otro lado, puede administrarse en el medio de la noche y la maana siguienteno presentar efectos residuales, dada su corta vida media por lo que se reportanmenos efectos residuales e insomnio de rebote que otros hipnticos.Sin embargo, debe administrarse solamente cuando se tienen disponibles almenos 4 horas para el sueo, puesto que un sueo menos prolongado podraresultar en episodios amnsicos y los efectos adversos ya mencionados.En conclusin, lo rpido del inicio y culminacin de su accin, permite unaadministracin de este frmaco sintomtica, en lugar de profilctica,presentando adems comparable eficacia con menor riesgo de efectosadversos, en comparacin con agentes de vida media ms prolongada.

Farmacocintica:Se administra por va oral. Parece ser absorbido y eliminado ms rpidamente queZolpiden. La ingestin concomitante de una comida rica en grasas,potencialmente disminuye la tasa de absorcin de la droga. Dicho retardo enla absorcin podra resultar en una disminucin en su eficacia para disminuir lalatencia para conciliar el sueo. Zaleplon es metabolizado principalmente por la

aldehdo-oxidasa y en menor extensin por la isoenzima citocromo P450 (34).

Efectos adversos:Se presentan con una frecuencia de apenas 1% a las dosis habituales de 5-

10mg. A dosis de 20mg, se presentan ms frecuentemente. Los efectoscolaterales ms frecuentes son: Somnolencia y cefalea. Menos frecuentementeZaleplon puede dar lugar a ansiedad, despersonalizacin, amnesia de corto plazo(Pueden ocurrir trastornos de la memoria del da siguiente en una forma dosis-dependiente), dificultad para concentrarse, boca seca, constipacin, etc.

Toxicidad:A dosis elevadas de 20mg o ms pueden presentarse trastornos delpensamiento y de la conducta similares a las manifestaciones de la intoxicacinalcohlica.

InteraccionesEfectos aditivos con depresores del SNC.

Drogas inductoras de la isoenzima citocromo p450 (34) como Rifampicina,Fenitona, Carbamazepina, Fenobarbital, etc. pueden provocar disminucin de laeficacia de Zaleplon.

8/2/2019 Hipnticos 2011

14/17

14

Debe reducirse la dosis de Zaleplon a 5mg, en pacientes que simultneamentereciben inhibidores de dicha isoenzima, como Cimetidina.

PrecaucionesRiesgo de abuso potencial similar a benzodiacepinas, en pacientes con

historia de abuso o dependencia al alcohol u otras drogas. Como con otroshipnticos-sedantes, debe utilizarse cautelosamente en pacientes con depresin,porque podran presentarse tendencias suicidas. En pacientes con bajo peso y/omayores de 65 aos, deben administrarse dosis de 5mg. Al igual que con losotros hipnticos mencionados debe tenerse precaucin con pacientes conenfermedad bronco-pulmonar obstructiva crnica, insuficiencia respiratoria yapnea del sueo.

Contraindicaciones: Insuficiencia heptica.

Otros frmacos

Antidepresivos: Tricclicos de estructura terciaria, Trazodona, Nefazodona yMirtazapina, que al margen de su accin antidepresiva, tienen efecto sedante porser antagonistas de 5HT2, Histamina H1 y receptores alfa1 adrenrgicos.Estn especialmente indicados en caso de depresin como comorbilidad.

Nuevos hipnticos:Melatonina

Es una hormona secretada por la glndula pineal, cuyas concentracionessricas son muy bajas durante el da, observndose un incremento de un rango de0-200 entre las dos y cuatro de la madrugada para volver a caer a los nivelesdiurnos a las nueve de la maana.

Su rol fisiolgico no es muy claro, aunque parece implicada en losmamferos en la regulacin de los ritmos circadianos, control de la presin arterial,oncognesis, reproduccin y diferenciacin de los osteoblastos. Por otro ladomelatonina ha demostrado modificar la inmunidad, respuesta al estrs y ciertosaspectos del proceso de envejecimiento, as como efecto antioxidante de usopotencial en aquellos procesos fisiopatolgicos donde el estrs oxidativo estainvolucrado.

Su administracin a seres humanos puede dar lugar a efectos secundariosincluyendo aumento de la temperatura corporal, disminucin de los nivelescerebrales de monoaminas e incremento de la liberacin de prolactina. Ademshay seria preocupacin sobre la pureza de las preparaciones comerciales que sevenden como suplementos dietticos.

Se ha reportado que melatonina provoca mejora de trastornos del sueoy del ritmo circadiano relacionados con horario nocturno de trabajo, Jetlag,ceguera, vejez, insomnio primario y otros desordenes como trastornos del sueoen nios hiperactivos con dficit de atencin, sin embargo se ha cuestionado lametodologa de muchos de estas investigaciones, as como el no precisar losefectos colaterales adversos.

8/2/2019 Hipnticos 2011

15/17

15

Existen 3 tipos de receptores de melatonina en los mamferos MT1 y MT2(acoplados a protenas G) y MT3 una quinona reductasa. Lo heterogneo de sudistribucin parece estar relacionado con la rica variedad de efectos fisiolgicos demelatonina. Los MT1 se ubican en hipotlamo (ncleos supraquiasmticos) yvasos sanguneos. Los MT2 estn involucrados en la fisiologa de la retina,

regulacin de ritmos circadianos, respuesta inflamatoria y dilatacin de vasoscardacos. Los MT3 se encuentran distribuidos ampliamente y participan en laregulacin de la presin intraocular en conejos y en la mediacin de la respuestainflamatoria.En base a la distribucin de los receptores de melatonina se han desarrollandoagonistas selectivos que afecten el sueo y los ritmos circadianos.Ramelteon (TAK-375) agonista de los receptores MT1 y MT2 reduce la latenciade sueo e incrementa la duracin del sueo en monos. Estudios cinticos y deseguridad del frmaco han revelado que es rpidamente absorbido, con un efectomximo a las 3 horas y rpidamente eliminado con una vida media de 1,2 horas.Da lugar a metabolitos activos con una vida media de 1-3 horas. No es inductor oinhibidor del sistema microsomal heptico por lo que no debe mostrar importantesinteracciones medicamentosas. No provoca depresin residual.

Eszopiclone (Ismero-S-de Zopiclona), un nuevo hipntico, aprobado por laFDA en febrero del 2004, para tratamiento del insomnio caracterizado pordificultad en conciliar el sueo y/o mantenerse dormido durante la noche ytemprano en la maana. La indicacin dual es de importancia en el tratamientodel insomnio crnico, dado que el carcter del insomnio cambia a lo largo deltiempo.

Acta en el receptor GABArgico, en un sitio de unin diferente al de lasbenzodiacepinas.Tiene una vida media de 5-7 horas

Bibliografa

Flrez Jess, Armijo Juan Antonio y Mediavilla frica. Farmacologa

humana.3 edicin Editorial Masson 1997.

Bocca M L; Le Doze F; Etard O; Pottier M; LHoste J; Dense P.Residual

effect of Zolpidem 10mg and zoplicone 7,5mg versus Flunitrazepam 1mg and

placebo on driving performance and ocular saccades. Psychopharmacology

(Berl); 143(4): 373-9. Apr, 1999.

8/2/2019 Hipnticos 2011

16/17

16

Choinard G; Lefco-Sinh K; Teboul E. Metabolism of ansiolytics and hypnotics:

Benzodiazepines, buspirone, zoplicone and zolpidem. Cell Mol Neurobiol; 19(4):

533-52. Aug, 1999.

Disayavanish C; Srisurapanont M; Disayavanish P. Zoplicone in the treatment

of insomnia: An open clinical trial. J Med Assoc Thai. 81(6): 393-6. Jun, 1998.

Goodman Gilman. Las bases farmacolgicas de la teraputica.11 edicin.

Editorial McGraw-Hill. Interamericana 1996.

Jancin Bruce. Drug updateHypnotics for insomnia. Clinical Psychiatry News;

26(2): 28, 1998.

Katzung Bertram G. Farmacologa bsica y clnica. Sptima edicin. Editorial

Manual Moderno, Mxico 1999.

La Voie Angela. Physicians should not overprescribe antidepressants forinsomnia. Medical Tribune: Internist & Cardiologist Edition; 38(13): 1997.

Lader M. Zoplicone. Is there any dependence and abuse potential? J Neurol;

244(4 Suppl): 518-22. Apr, 1997.

Lofaso F; Goldenberg F; Thebault C; Jannus C; Hart A.Effect of zoplicone on

sleep, night-time, ventilation, and daytime vigilance in upper airway resistance

syndrome. Eur Respir J; 10(11): 2573-7. Nov, 1997.

Meatheral R C.Zoplicone fatality in a hospitalized patient.

J Forensic Sci; 42(2):340-3. Mar, 1997.

Nava Zisapel. Melatonin helps patients discontinue benzodiazepine treatment for

insomnia. Arch Intern Med; 159: 2393-2395, 2456-2460, 1999.

Noble S; Langtry H D; Lamb H M. Zoplicone. An update of its pharmacology,

clinical efficacy and tolerability in the treatment of the insomnia. Drugs; 55(2): 277-

302.Feb, 1998.

Page, Curtis, Sutter, Walker, Hoffman. Farmacologa integrada. Editorial

Harcourt Brace, 1998.

Pallavicini J; Acevedo X.Zoplicone dependence. Report of one case. Rev Med

Chil; 125(3): 336-40. Mar, 1997.

Sherman Carl. Sonata sleep medication appears safe and effective for extended

use. Clinical Psychiatry News; 27(11): 2, 1999.

8/2/2019 Hipnticos 2011

17/17

17

Smith Cedric, Reynard Alan. Farmacologa Smith / Reynard. Editorial

Panamericana. 1993.