HIPOALBUMINEMIA COMO FACTOR ASOCIADO CON ...
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HIPOALBUMINEMIA COMO FACTOR ASOCIADO CON SOBREANTICOAGULACIÓN POR WARFARINA DURANTE LOS PRIMEROS 4 DÍAS DE TRATAMIENTO EN PACIENTES MAYORES DE 60 AÑOS
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HIPOALBUMINEMIA COMO FACTOR ASOCIADO CON
SOBREANTICOAGULACIÓN POR WARFARINA DURANTE LOS PRIMEROS 4
DÍAS DE TRATAMIENTO EN PACIENTES MAYORES DE 60 AÑOS
HIPOALBUMINEMIA COMO FACTOR ASOCIADO CON
SOBREANTICOAGULACIÓN POR WARFARINA DURANTE LOS PRIMEROS 4
DÍAS DE TRATAMIENTO EN PACIENTES MAYORES DE 60 AÑOS
ESTUDIO OBSERVACIONAL ANALÍTICO DE COHORTE PROSPECTIVO
CONCURRENTE
Alejandro Mesa Urdinola, MD.
Tesis presentada a la Facultad de Medicina
como requisito parcial para optar al grado de
Maestría en Epidemiología Clínica
Pontificia Universidad Javeriana
Octubre de 2013
TUTOR:
Rodolfo Dennis Verano, MD. MSc
COMITÉ DE TESIS
María Victoria Herrera M.D
Fabián Armando Gil Laverde, Estadístico. MSc
CONTENIDOS
CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................... 1
CAPÍTULO 2. MARCO TEÓRICO ................................................................................ 2
2.2. Anticoagulación Crónica ....................................................................................... 4
2.3. Factores de riesgo asociados con la presentación de sangrado relacionados al uso
de Warfarina ................................................................................................................. 6
2.4. Hipoalbuminemia ................................................................................................ 10
CAPÍTULO 3. OBJETIVOS .......................................................................................... 13
3.1. Objetivo general .................................................................................................. 13
3.2. Objetivos secundarios .......................................................................................... 13
CAPÍTULO 4. MÉTODOS ............................................................................................ 14
4.1. Tipo de estudio .................................................................................................... 14
4.2. Población de estudio ............................................................................................ 14
4.3. Criterios para seleccionar la población de estudio .............................................. 14
4.3.1. Criterios de inclusión .................................................................................... 14
4.3.2. Criterios de exclusión ................................................................................... 14
4.4. Tamaño de la muestra .......................................................................................... 15
4.5. Enumeración y definición de las variables de estudio ......................................... 16
4.5.1. Variable Dependiente: .................................................................................. 16
4.5.2. Variables de exposición (independientes): ................................................... 16
4.5.3. Variables de control: ..................................................................................... 16
4.6. Fases de desarrollo del proyecto .......................................................................... 18
4.6.1. Fase 1: Logística ........................................................................................... 18
4.6.2. Fase 2: Reclutamiento de individuos y recolección de la información ........ 18
4.6.3. Fase 3: Procesamiento de la información y análisis de datos: ...................... 20
4.6.4. Fase 4: Generación de informes y divulgación de resultados. ..................... 21
4.7. Aspectos Éticos ................................................................................................... 22
CAPÍTULO 5. RESULTADOS ..................................................................................... 23
5.1. Características de conformación de las cohortes: ................................................ 23
5.2. Comparación entre las cohortes del estudio: ....................................................... 26
5.3. Análisis Bivariante: ............................................................................................. 27
5.4. Asociación entre la hipoalbuminemia y sobreanticoagulación por warfarina: .. 28
5.5. Análisis multivariado: ......................................................................................... 29
CAPÍTULO 6. DISCUSIÓN .......................................................................................... 31
CAPÍTULO 7. CONCLUSIONES ................................................................................. 34
REFERENCIAS ............................................................................................................. 35
LISTA DE TABLAS
Tabla 1. Descripción de las diferentes causas de anticoagulación con warfarina……...25
Tabla 2. Medidas descriptivas de medidas demográficas y antropométricas de las
cohortes…………………………………………………………………………………26
Tabla 3. Comparación de variables demográficas, antropométricas, albúmina y
medicamentos por sobreanticoagulación por warfarina durante los primeros 4 días de
tratamiento……………………………………………………………………………...28
Tabla 4. Asociación (Análisis Bivariado) entre la hipalbuminemia y
sobreanticoagulación por warfarina durante los primeros 4 días de tratamiento, en
pacientes mayores de 60 años………………………………………………………..…28
Tabla 5. Modelo de regresión logística para la relación de albúmina baja con
sobreanticoagulación por warfarina durante los primeros 4 días de tratamiento, ajustado
por género, edad, índice de masa corporal y uso concomitante de medicamentos en
pacientes mayores de 60 años….…………………………………………………...…..30
Tabla 6. Modelo de regresión para la relación de albúmina baja y estratificación del INR
mayor de 3………………………………………………………………………...……30
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Descripción del número de pacientes incluidos y excluidos del análisis y las
razones de exclusión …………………………………………………………………...23
Figura 2. Regresión lineal entre albúmina e INR por warfarina durante los primeros 4
días de tratamiento en pacientes mayores de 60 años …………………………………29
ANEXOS
Anexo1. Formato de recolección de información……………………………………...41
Anexo 2. Listado de medicamentos que incrementan el efecto de la warfarina e
incrementan el riesgo de sangrado ………………………………………………..……43
RESUMEN
Objetivo: Determinar si existe relación entre la hipoalbuminemia y el incremento del
International Normalized Ratio (INR) en pacientes de 60 a más años en tratamiento con
warfarina durante los primeros 4 días de tratamiento.
Diseño: Estudio observacional analítico de cohorte concurrente.
Lugar: Hospital Universitario de San Ignacio – Bogotá, Colombia.
Población: 174 pacientes mayores de 60 años hospitalizados en el Hospital
Universitario San Ignacio entre agosto de 2008 y septiembre de 2010 con indicación de
recibir warfarina crónicamente y mantener un INR entre 2.0 y 3.0.
Intervención: Ninguna
Medición: Se midió el valor del INR como variable dependiente y el de la albúmina
como variable independiente principal.
Se realizó el análisis univariado así como el multivariado. Se realizó también regresión
logística usando las demás variables que pudieran afectar el resultado final.
Resultados: La edad de los pacientes incluidos en la cohorte se encontró entre 60 y 91
años con una media de 72.1±7.6 años, las mujeres conformaron el 54% de pacientes en
el grupo. La altura y el peso fueron altamente variables. Se encontró que 42.0% de los
pacientes se encontraban en rango de sobrepeso y 14.4% en rango de obesidad. Al
comparar las cohortes (albúmina baja vs. albúmina normal) no se encontraron
diferencias significativas por edad (p = 0.572), peso (p = 0.621), altura (p = 0.738) e
IMC (p =0.784).
Se encontró en pacientes en tratamiento con warfarina y con albúmina baja un
incremento significativo del valor de INR, al compararse con el INR de pacientes en
tratamiento con warfarina y albúmina normal (RR = 2.679, 95% CI: 1.612,4.451, p
<0.001), con una diferencia de 41.1% y una fracción atribuible por la exposición
(albúmina baja) de 62.67% (95% IC: 37.97%,77.53%).
En el análisis multivariado al ajustar por sexo, edad, IMC y el uso de medicamentos que
pueden interactuar con la acción de la warfarina, se encontró que la albúmina baja (<
3.5mg/dL) se asoció significativamente con sobreanticoagulación por warfarina durante
los primeros 4 días de tratamiento en pacientes de 60 años y mayores (RR est=5.813,
IC 95%: 2.613,12.932, p<0.001).
Conclusiones: En pacientes mayores de 60 años que requieren anticoagulación formal
con warfarina para mantener un valor de INR entre 2.0 y 3.0, se encuentra un riesgo
incrementado de presentar sobreanticoagulación (INR > 3.0) si la albúmina se encuentra
en valores menores a 3.5 mg/dL. También se incrementa el riesgo cuando el paciente
consume de forma concomitante medicamentos que incrementan la acción de la
warfarina.
Palabras claves:
Warfarina, albumina, anciano, sobreanticoagulación, hemorragia.
ABSTRACT
Objective: To determine if there is a relation between hypoalbuminemia and increase of
International Normalized Ratio (INR) in population over 60 years old on warfarin
treatment during the first four days of treatment.
Design: Prospective analytical observational concurrent cohort study.
Location: Hospital Universitario de San Ignacio – Bogotá, Colombia.
Population: 174 patients over 60 years old hospitalized in Hospital Universitario San
Ignacio between August 2008 and September 2010 with indication to receive warfarin
chronically to reach an INR between 2.0 and 3.0.
Intervention: None
Measurements: INR and albumin were the dependent and independent variables
respectively. We performed univariate as well as a multivariate analysis. We use logistic
regression approach using a covariant with any probability that could affect the final
outcome.
Results: The age of all the patients included in the cohort ranged between 60 and 91
years old with a mean of 72.1±7.6 years, women were 54% of all the patients. Average
height was highly variable and weight measure show 42.0% of patients in overweight
range and 14.4% in obesity range. When comparing cohorts (low albumin vs. normal
albumin) no significant differences were found for age (p = 0.572), weight (p = 0.621),
height (p = 0.738) and BMI (p = 0.784).
In patients with low albumin significant increased value of INR associated with the use
of warfarin was founded, compared with patients with normal albumin value (RR =
2.679, 95% CI: 1.612,4.451, p <0.001), with a difference of 41.1% and an attributable
fraction by the exposure (low albumin) of 62.67% (95% CI: 37.97%, 77.53%).
In the multivariate analysis low albumin (< 3.5 mg/dL) was founded to be statistically
associated with overcoagulation by warfarin during the first four days of treatment after
the adjustment by sex, age, weight, height and the use of warfarin interacting
medications in patients of ≥ 60 years (RR est=5.813, IC 95%: 2.613,12.932, p<0.001).
Conclusions: In patients of 60 years old or over who requires formal anticoagulation
with warfarin to maintain an INR value between 2.0 and 3.0, there is an increased risk
of presenting increased value of INR (INR > 3.0) if albumin is at values less than 3.5
mg / dL. The risk of having an increase INR value is also present when the patient
consumes medications that increase the action of warfarin
Keywords:
Warfarin, albumin, therapeutics, hemorrhage, overcoagulation, bleeding, aged, 80 and
over.
1
CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN
El número de personas ancianas se incrementa día a día y con el paso de los años
aumenta la frecuencia de enfermedades que requieren anticoagulación crónica con
warfarina. La complicación más severa del manejo con warfarina es la hemorragia, la
cual puede ser fatal y tiene múltiples factores de riesgo determinados.
En la literatura hay múltiples estudios que exploran los factores de riesgo asociado a
sangrado, pero no se ha explorado claramente cuáles pueden ser los factores de riesgo
asociados con la sobreanticoagulación en la fase inicial del tratamiento con warfarina.
Uno de los factores que se asocian con la sobreanticoagulación es la hipoalbuminemia,
de lo cual no hay en la literatura mucha información, y en especial sobre el efecto
durante la fase inicial del tratamiento con warfarina.
Queremos aportar información que permita determinar si en los pacientes ancianos con
hipoalbuminemia se tiene un riesgo mayor de sobreanticoagulación en la fase inicial del
tratamiento con warfarina y así poder sugerir realizar ajustes a la dosis de inicio o hacer
seguimientos más estrictos.
2
CAPÍTULO 2. MARCO TEÓRICO
La población anciana presenta múltiples enfermedades que requieren anticoagulación
crónica para evitar complicaciones trombóticas y embólicas. Un ejemplo de estas
enfermedades y una de las más frecuentes es la fibrilación auricular, la cual padecen
aproximadamente el 4% de los pacientes mayores de 60 años y esta conlleva un riesgo
anual de 4% a 15% de presentar un evento cerebrovascular. En esta patología la
anticoagulación crónica con anticoagulantes orales ha demostrado en varios estudios
una reducción significativa del riesgo de 65% de presentar un evento cerebrovascular
(1,2,4).
Otras enfermedades que requieren anticoagulación formal son la trombosis venosa
profunda, el tromboembolismo pulmonar, síndrome antifosfolípido, cardiopatía
dilatada, trombos intracavitarios cardíacos, embolia sistémica, evento cerebrovascular
isquémico y los accidentes isquémicos transitorios.
El principal problema de la anticoagulación crónica es que tiene como complicación la
sobreanticoagulación, esta se asocia con sangrado e y puede comprometer la vida del
paciente (3-8). Existen varios medicamentos utilizados para la terapia de
anticoagulación crónica y la warfarina es el más utilizado mundialmente.
2.1. Anticoagulantes Orales
La población anciana presenta múltiples enfermedades que requieren anticoagulación
crónica para evitar complicaciones trombóticas y embólicas. Un ejemplo de estas
enfermedades y una de las más frecuentes es la fibrilación auricular, esta la padecen
aproximadamente 4% de los pacientes mayores de 60 años y esta conlleva un riesgo
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anual de 4% a 15% de presentar un evento cerebrovascular. En esta enfermedad la
anticoagulación crónica con anticoagulantes orales ha demostrado en varios estudios
una reducción significativa del 65% del riesgo de presentar un evento cerebrovascular
(1,2,4).
Otras enfermedades que requieren anticoagulación formal son: trombosis venosa
profunda, tromboembolismo pulmonar, síndrome antifosfolípido, cardiopatía dilatada,
trombos intracavitarios cardíacos, embolia sistémica, evento cerebrovascular isquémico
y accidentes isquémicos transitorios.
El principal problema de la anticoagulación crónica es que tiene como complicación la
sobreanticoagulación, esta se asocia con sangrado que puede comprometer la vida del
paciente (3-8). Existen varios medicamentos utilizados para la terapia de
anticoagulación crónica y la warfarina es el más utilizado mundialmente.
Durante la realización de este proyecto la terapia de profilaxis antitrombótica y del
tratamiento de la trombosis venosa y el tromboembolismo pulmonar se ha
complementado con nuevos medicamentos que tienen mecanismos de acción diferentes
al de la warfarina. Entre ellos se encuentran: dabigatrán, rivaroxabán y apixabán, estos
tienen nuevas características comparados con la warfarina que los convierten en una
buena opción para el manejo de estas patologías, entre estas se encuentran: son de
administración oral, farmacocinética predecible que permite una dosis fija de
administración, menor riesgo de sangrado intracraneal, no se requieren pruebas de
monitoreo frecuentes, pocas interacciones con otros medicamentos y con la comida.
Pero a pesar de estos beneficios tienen aspectos muy importantes que se deben tener en
4
cuenta, entre ellos no contar con un antídoto específico en caso de requerir una
reversión de su efecto de forma rápida, los costos del medicamento, las indicaciones
aprobadas por ahora son pocas y abarcan todas las que tiene la warfarina, además en el
caso de pacientes bien controlados con warfarina no hay una clara evidencia de
beneficio en un cambio hacia estas nuevas alternativas de tratamiento. Otra de las
limitaciones para su uso es que hasta el momento no tienen autorización para ser
utilizados en todas las indicaciones que tienen la warfarina (35,36).
2.2. Anticoagulación Crónica
Los anticoagulantes orales son los medicamentos de elección para la anticoagulación
crónica. Para lograr la anticoagulación con warfarina se requieren varios días, por esta
razón debe iniciarse concomitante con otros anticoagulantes como heparina no
fraccionada o heparinas de bajo peso molecular, hasta lograr el nivel de anticoagulación
adecuado medido con el INR (International Normalized Ratio). Se han descrito varios
esquemas con diferentes dosis de warfarina para el inicio de la terapia de
anticoagulación crónica. Algunos de ellos inician con altas dosis de carga hasta de 20
mg, pero estos esquemas han sido comparados con los que inician con dosis de 5 mg y
ha sido evidenciado que los primeros no tienen ninguna ventaja en cuanto al tiempo
necesario para lograr el INR requerido, pero sí que se asocian con sobreanticoagulación
y además producen un estado de hipercoagulabilidad debido a la rápida disminución de
los niveles de proteína C (11-13).
La acción de la warfarina es difícil de prever en el paciente anciano, particularmente
durante la fase inicial cuando el riesgo de sangrado es mayor. En el estudio de C.
Landefeld se realizó una revisión de la literatura sobre la anticoagulación entre los años
5
1986 y 1991 con el objetivo de describir la epidemiología del sangrado durante la
anticoagulación con heparina o warfarina, además se evaluaron factores asociados con
sangrado y la eficacia de métodos para su prevención. Los estudios fueron clasificados
de acuerdo al diseño y la estimación del riesgo de sangrado con anticoagulación fue
obtenido de los experimentos clínicos aleatorizados y la información sobre la frecuencia
del sangrado durante la anticoagulación se obtuvo principalmente de estudios
longitudinales de cohortes de pacientes seguidos desde el inicio de la terapia. Entre las
conclusiones del estudio se describe que el riesgo de sangrado asociado con la
anticoagulación es 10 veces mayor durante el primer mes de tratamiento y que hay una
importante reducción en la frecuencia de sangrado cuando el INR se mantiene en rango
entre 2.0 y 3.0 (6,7,14-18).
En el estudio Sixty-Plus Reinfarction se aleatorizaron 878 pacientes para evaluar el rol
de la anticoagulación en pacientes mayores de 60 años comparado contra placebo
después de presentar un infarto de miocardio. Después de 2 años de seguimiento se
encontró que los pacientes tienen menor incidencia de mortalidad, nuevos infartos de
miocardio y menos eventos cerebrovasculares isquémicos. También describió que el
riesgo de sangrado en ancianos tratados con warfarina se incrementa cuando el valor del
INR es mayor a 3.0, por ejemplo, el riesgo anual de sangrado se incrementa de 1.6% en
pacientes ancianos sin anticoagulación a 5% (riesgo relativo 3.0) cuando el INR se
encuentra en 2.5 y se incrementa hasta 50% (riesgo relativo de 30) cuando el valor del
INR es 4.0 (1,3,5,6,17)
Otros estudios han demostrado que valores de INR (International Normalized Ratio)
superiores a 4.0 se relacionan con un riesgo 7 veces mayor de sangrado intracraneano
6
(1-3) y una revisión sistemática de la literatura evaluando la seguridad del tratamiento
con anticoagulantes orales en el anciano analizó 58 estudios que incluían pacientes con
edad promedio de 60 años y en los cuales se tuviera como desenlace el sangrado
encontró una mayor tendencia a presentar sangrado en los estudios que tenían como
objetivo un límite superior del INR mayor a 3.0 (19).
2.3. Factores de riesgo asociados con la presentación de sangrado relacionados al
uso de Warfarina
Se ha demostrado que la dosis requerida para mantener el INR en rango terapéutico se
va disminuyendo con la edad a partir de los 60 años, los mecanismos por los que la
respuesta a la acción de la warfarina se incrementa con la edad no están del todo claros.
La farmacocinética de la warfarina no explica los requerimientos de dosis más bajas ya
que la distribución y vida media de eliminación de la warfarina no cambia mucho con la
edad avanzada (20,26).
Varios estudios han mostrado una relación negativa entre la edad y la dosis de warfarina
requerida para mantener los niveles deseados de INR y se sugiere iniciar el tratamiento
con warfarina en los pacientes ancianos con dosis menores de 5mg al día, pero no se
aclara a partir de que edad se debe aplicar esta recomendación (20,21,23).
Debido a la preocupación por el riesgo de sangrado en los pacientes ancianos que
requieren anticoagulación con warfarina, en las últimas décadas se ha evaluado en
cohortes anidadas en clínicas de anticoagulación los probables factores que se asocian
con esta complicación.
7
Los factores descritos en varios estudios incluyen (1,6,16,24-26):
• Edad mayor de 65 años
• Historia de evento cerebrovascular
• Historia de sangrado gastrointestinal
• Comorbilidades:
Insuficiencia renal (Creatinina > 1.5 mg/Dl)
Infarto de miocardio reciente
Anemia severa
Hematocrito menor de 30%
Diabetes mellitus.
• Fibrilación auricular
• Coagulopatías
• Trombocitopenia menor de 50.000
• Hipertensión no tratada o mal controlada (>160/90)
• No adherencia adecuada al medicamento o a los controles.
• Caídas recurrentes
• Polifarmacia
• Uso concomitante de otros medicamentos que alteran la hemostasia
• INR > 4.0
Estos factores han permitido desarrollar diferentes instrumentos para evaluar el riesgo
de sangrado en pacientes tratados con warfarina. Uno de ellos y el más utilizado es el
OBRI (Outpatient Bleeding Risk Index) realizado por la Dra. Rebecca Beyth y el Dr.
Seth Landefeld el cual ha sido el resultado del estudio de la cohorte de los pacientes con
8
anticoagulación con warfarina en el Hospital Brigham and Women´s de Boston. El
OBRI clasifica los pacientes de acuerdo al riesgo de sangrado mayor en tres categorías
de riesgo (bajo, intermedio y alto), y se encontró que esta clasificación tiene un mejor
desempeño que la predicción de sangrado mayor realizada por los médicos.
Los factores que incluye esta escala son (24):
• Edad mayor de 65 años
• Historia de evento cerebrovascular
• Historia de sangrado gastrointestinal
• Infarto de miocardio reciente, diabetes mellitus, creatinina mayor a 1.5 mg/Dl o
hematocrito menor de 30%.
Este índice evalúa el riesgo de sangrado de los pacientes que se encuentran en control
ambulatorio, pero no evalúa el riesgo de sobreanticoagulación o de sangrado durante la
fase inicial del manejo con warfarina.
La polifarmacia también es importante, ya que el paciente anciano puede requerir
tratamiento concomitante para otras patologías con medicamentos que pueden interferir
con la acción anticoagulante de la warfarina incrementándola o reduciéndola (Anexo 2).
En cuanto a los niveles de vitamina K, la cual puede interferir en la acción de la
warfarina, sus depósitos en el cuerpo son escasos y en ausencia de una fuente adecuada
en la dieta los depósitos se agotan en una semana. Esta deficiencia generalmente no
causa manifestaciones clínicas significativas ya que la vitamina K es sintetizada por la
9
flora bacteriana del intestino grueso y esta producción es suficiente para una adecuada
síntesis de proteínas dependientes de vitamina K.
También se puede presentar alteración en los niveles de vitamina K en presencia de
enfermedades que produzcan trastornos de malabsorción ya que la vitamina K es
liposoluble y requiere de las sales biliares para su adecuada absorción. Entre las más
frecuentes se encuentra la fibrosis quística, atresia biliar, pancreatitis crónica,
enfermedad celiaca, y la enfermedad de Whipple entre otras (27).
Hay también alteraciones genéticas que pueden influenciar el efecto de la warfarina.
Uno de ellos es el polimorfismo del gen CYP2C9 que codifica una enzima microsomal
hepática dependiente de la P-450 que es la principal metabolizadora de la warfarina,
otro es el polimorfismo del gen que codifica para el complejo vitamina K epóxido
reductasa (VKORC1). En series de casos se ha descrito que los pacientes con estos
polimorfismos tienen un mayor riesgo de sobreanticoagulación y requieren dosis de
mantenimiento de warfarina menores, por el momento hay escasa evidencia que
describa el efecto durante la fase inicial de la anticoagulación por warfarina. Por el
momento no hay información disponible de experimentos clínicos aleatorizados o de
estudios de cohortes sobre la respuesta de los diferentes genotipos durante la
anticoagulación con warfarina, ni tampoco hay descritas guías de manejo que incluyan
recomendaciones para la anticoagulación con warfarina de los pacientes que presenten
estos polimorfismos, además, otra de las limitantes en esta área es la poca
disponibilidad de pruebas farmacogenéticas para la ayuda médica en la decisión de la
dosis de inicio o mantenimiento de la warfarina (20,28,30,33).
10
2.4. Hipoalbuminemia
Otro factor que se ha asociado con sobreanticoagulación por warfarina aunque con
menos información en la literatura, es la hipoalbuminemia.
La albúmina es la proteína más abundante en el plasma y es producida en el hígado.
Normalmente constituye el 60% de las proteínas plasmáticas. Algunas de sus funciones
son el de mantener la presión osmótica en el compartimiento intravascular, transportar
moléculas hidrosolubles y algunos medicamentos. Se describen como probables causas
para causar este efecto la disminución del volumen de distribución y el que la warfarina
se une a la albúmina en 98% quedando libre solo 2% siendo esta la porción activa y en
caso de estar un porcentaje mayor de warfarina no unida a la albúmina se incrementara
su efecto anticoagulante.
En los ancianos la prevalencia de la hipoalbuminemia puede ser en algunas poblaciones
hasta del 80% (31,32).
Solo se encontraron en la literatura 2 estudios que evalúan la relación de la
hipoalbuminemia con sobreanticoagulación o sangrado asociado al uso de warfarina.
En el estudio de Enrico Tincani (11), se evaluó la respuesta a dos esquemas de inicio de
tratamiento con warfarina y su relación con sobreanticoagulación (INR > 3.0) con el
valor de la albúmina. En uno de ellos la primera dosis administrada era de 10 mg y en el
otro de 5 mg y posteriormente se continuaba con dosis de 5 mg día, y el valor de la
albúmina se clasificó en dos categorías: baja ≤ 3.4 g/dl y normal ≥ 3.5 mg/dl. En el
estudio se incluyeron 143 pacientes con edad promedio de 69 años ± 14 años, en el
grupo de albúmina baja se incluyeron 65 pacientes y en el grupo de albúmina normal (≥
3.5 mg/Dl) 78 pacientes. En el día 5 del estudio, la proporción de pacientes con valor de
INR entre 2.0 y 3.0 fue de 51% (33) en el grupo con albúmina baja y de 72% (56) en el
grupo con albúmina normal (p = 0.01). En el grupo de pacientes que presentaron INR
11
mayor de 3.0 se encontraron diferencias significativas entre el grupo con albúmina baja
y normal. En el grupo con albúmina baja la proporción de pacientes con valores de INR
> 3.0 fue de 26 (40%) comparado con el grupo de albúmina normal en el cual solo
presentaron estos valores de INR 7 (9%) pacientes (riesgo relativo 4.25, IC 95%: 1.96 –
9.20) (p = 0.001) (11).
El otro estudio encontrado en la revisión de la literatura es el de Abdelhafiz, publicado
en Clinical Therapeutics en el año 2009. Este es un estudio retrospectivo que utiliza la
información de una base de datos de una clínica de anticoagulación recolectada entre
1999 y 2001, y evalúa la anemia, hipoalbuminemia y falla renal como predictores
independientes de sangrado en pacientes con fibrilación auricular de origen no valvular.
El análisis de los datos evidencia que la hipoalbuminemia se relaciona con sangrado
solo en los pacientes menores de 75 años, con un OR ajustado de 2.60 (IC 95%, 1.26-
5.33; p<0.01), no se definieron los equemas de anticoagulación utilizados y el riesgo de
sangrado se evaluó durante 31 meses en promedio.
De esta revisión llama la atención que en la literatura no hay suficiente información que
evalúe la respuesta de la anticoagulación oral con warfarina en los pacientes mayores de
60 años durante la fase inicial de tratamiento asociado con los valores de albúmina.
Debido a la complejidad y dificultad asociada al manejo de la warfarina en el paciente
anciano, toda información que puedan ayudar a estimar mejor el riesgo de sangrados
asociados al uso de warfarina contribuyen a un mejor uso de esta, logrando determinar
que pacientes tienen una mayor probabilidad de presentar sobreanticoagulación y así
realizar un seguimiento más estricto y disminuir el riesgo de presentar complicaciones.
Además, es importante considerar que en varios estudios se evidenció que la
percepción de la posibilidad de sangrado hecha por los médicos no es precisa y esto
12
puede llevar a clasificar inadecuadamente un paciente y no darle el beneficio de la
anticoagulación con warfarina (2,13,15,24,25).
13
CAPÍTULO 3. OBJETIVOS
3.1. Objetivo general
• Determinar si existe asociación entre la hipoalbuminemia y la
sobreanticoagulación por warfarina durante los primeros 4 días
de tratamiento en pacientes mayores de 60 años.
3.2. Objetivos secundarios
• Describir la proporción de las diferentes indicaciones de anticoagulación
formal con warfarina en los pacientes mayores de 60 años en el Hospital
Universitario San Ignacio.
• Describir de forma exploratoria y gráfica la relación entre la
variable dependiente (INR) y la variable independiente principal
(albúmina).
14
CAPÍTULO 4. MÉTODOS
4.1. Tipo de estudio
Para responder el objetivo principal se definió la realización de un estudio observacional
analítico de cohorte concurrente.
4.2. Población de estudio
Pacientes mayores de 60 años que fueron hospitalizados en el Hospital Universitario
San Ignacio a quienes se les inició manejo con warfarina con el objetivo de mantener el
valor del INR entre 2.0 y 3.0.
4.3. Criterios para seleccionar la población de estudio
4.3.1. Criterios de inclusión
• Pacientes mayores de 60 años que ingresaron al Hospital Universitario
de San Ignacio.
• Con indicación de inicio de anticoagulación formal con warfarina.
• Con el objetivo de mantener un rango de INR entre 2.0 y 3.0.
• Toma de INR al cuarto día.
• Los pacientes que tuvieron un seguimiento completo.
4.3.2. Criterios de exclusión
• Pacientes con indicación de anticoagulación por recambio valvular
• Pacientes con síndrome de malabsorción.
• Los pacientes que no aceptaron ingresar al estudio.
15
4.4. Tamaño de la muestra
En cuanto a la prevalencia de la hipoalbuminemia en el paciente anciano los estudios
revelan valores que se encuentran entre 4% y 80% (31,32). La relación entre los
pacientes con sobreanticoagulación e hipoalbuminemia y los pacientes con
sobreanticoagulación sin hipoalbuminemia encontrada en el estudio de Tincani 11 es de
1:4. Para el estudio consideramos un escenario no tan favorable con una relación de
1:10 entre pacientes con sobreanticoagulación e hipoalbuminemia y pacientes con
sobreanticoagulación y albúmina normal.
Utilizando en el programa Tamamú 1.1 el método de Poisson, aceptando un riesgo α de
0.05 y un riesgo β de 0.2 a una cola se requieren 248 pacientes para determinar un
riesgo relativo mínimo de 2.5, asumiendo una tasa en el grupo con albúmina normal y
sobreanticoagulación de 10% en el día 4 de tratamiento, y asumiendo una tasa de
pérdidas de 0% (34).
El tiempo inicialmente propuesto para la recolección de la muestra fue 18 meses. Pero
el ritmo de recolección se tornó lento ya que en las guías de manejo de pacientes con
cáncer de la American Society of Clinical Ongology (ASCO), Italian Society of
Medical Oncology (AIOM), National Comprehensive Cancer Network (NCCP),
American College of Chest Physicians, (ACCP) han recomendado que el manejo del
paciente con cáncer y tromboembolismo venoso se realice inicialmente con Heparinas
de Bajo Peso Molecular durante los primeros 6 meses. Estas recomendaciones se están
siguiendo por parte del grupo médico del Hospital San Ignacio.
Debido a esto se realizó solicitud formal de analizar la muestra recolectada hasta ese
momento. Cuando se recibió la autorización se habían reclutado174 pacientes (70%)
que cumplían los criterios de inclusión
16
4.5. Enumeración y definición de las variables de estudio
4.5.1. Variable Dependiente:
INR (International Normalized Ratio): Variable dependiente. Desenlace
principal. Se obtuvo el valor reportado por el laboratorio. Para el análisis
principal se categorizó en valores menores e igual a 3.0 y mayores de 3.0
(2,3,11,14,17,20). Variable continua y categórica.
4.5.2. Variables de exposición (independientes):
Albúmina sérica: Variable independiente principal. Se registró el valor reportado
por el laboratorio en gramos por decilitro y se categorizó en valores mayor o
igual de 3.5 y menor de 3.5 (11,31,32). Variable continua y categórica.
4.5.3. Variables de control:
4.5.3.1. Edad: Años cumplidos calculado con la fecha de nacimiento registrada en la
cédula de ciudadanía. Variable continua.
4.5.3.2. Sexo: Sexo del participante. Masculino ó femenino. Variable discreta.
4.5.3.3. Consumo concomitante de medicamentos que interaccionan con la acción
de la warfarina (se documentarán los medicamentos y sus dosis) (Anexo 2):
Variable dicótoma.
17
4.5.3.4. Peso: en Kilogramos. Los pacientes se pesaron en la misma báscula, con bata
de hospitalización, sin zapatos. En los pacientes en los que no se pudo obtener el peso
con la báscula se utilizó el histórico más reciente que refirió el paciente o sus
cuidadores. Variable continua.
4.5.3.5. Talla: en centímetros. Se obtuvo de pié sin zapatos. En los pacientes en los que
no se pudo obtener una medida de la altura en posición de pie se utilizó la medida en
centímetros desde el arco esternal hasta la punta del dedo medio y se aplicó la siguiente
fórmula:
Mujeres: Altura en cm = (1.35x hemienvergadura (cm) + 60.1
Hombres: Altura en cm = (1.40 x hemienvergadura (cm) + 57.8
Para la toma de esta medida el paciente permaneció en posición decúbito supino
con la cabecera a 45 grados.
Variable continua.
• IMC (Índice de Masa Corporal): Peso en Kilogramos/Talla en centímetros2.
Variable continua.
• pT (prothrombine time): medido en segundos. Variable continua.
Otras:
• Identificación: Corresponde al número de identificación del paciente registrado
en la cédula de ciudadanía.
• Diagnóstico que indica la anticoagulación con warfarina. Variable nominal.
18
4.6. Fases de desarrollo del proyecto
4.6.1. Fase 1: Logística
Esta fase duró 2 meses. Se definió el manual de procedimiento y el formato de
recolección de datos. Se realizaron varios pilotos con pacientes para evaluar y ajustar el
formato.
Se sensibilizó al grupo de urgencias, hospitalización, unidad de cuidados intensivos y
especialidades para comunicar al investigador la presencia de algún paciente al cual se
le hubiera iniciado anticoagulación formal o que tuviera indicación para esta.
4.6.2. Fase 2: Reclutamiento de individuos y recolección de la información
Esta fase tuvo una duración 25 meses. Los individuos fueron reclutados en el Hospital
Universitario San Ignacio directamente por el investigador en el servicio de urgencias o
en el área de hospitalización de forma consecutiva al momento de realizarse en
pacientes de 60 años o más un diagnóstico que tuviera indicación de iniciar
anticoagulación formal con el objetivo de obtener un INR en rango entre 2.0 y 3.0. La
anticoagulación de estos pacientes siempre fue realizada por el departamento de
Medicina Interna. Antes de la recolección de los datos (Formato de Recolección de
Datos – Anexo 1) se explicó al paciente el motivo del interrogatorio y examen
(Consentimiento informado – Anexo 3). Se registró inmediatamente la información de
identificación, las medidas antropométricas (peso y talla), antecedentes patológicos y
farmacológicos, y se realizó seguimiento durante toda la hospitalización para verificar el
adecuado cumplimiento de los tiempos en las tomas de laboratorios y de la formulación
para cumplir con los requisitos de inclusión. Se verificaron antecedentes para
determinar qué medicamentos tomaba el paciente al momento el ingreso y la historia
19
clínica al final de la hospitalización para evaluar también si se había administrado algún
medicamento que interfiriera con la warfarina incrementando su efecto anticoagulante.
Se solicitó la toma de la muestra de albúmina y se hizo el seguimiento durante el
proceso de anticoagulación si el médico tratante consideró su inicio.
Se cegó el valor de albúmina para evitar modificaciones en la dosis del manejo inicial
con la warfarina indicadas por el protocolo del estudio.
La anticoagulación se inició con heparina de bajo peso molecular por vía subcutánea
(dalteparina a dosis de 100 UI/kg cada 12 horas o enoxaparina 1 mg/k cada 12 horas).
La warfarina se inició siempre dosis de 5 mg por vía oral, se administró a las 4 de la
tarde por cuatro días consecutivos y se realizó el primer control de INR en la mañana
siguiente después de la cuarta dosis de warfarina.
En caso que el paciente presentara alguna complicación asociada a la anticoagulación se
realizó la medición del INR antes del cuarto día.
El valor del INR se procesó en un analizador ACL 3000 (Bedford, Massachusetts,
USA), que es completamente automatizado. Para la prueba se utiliza PT-Fibrinogen
Recombinant – 0020005000, que es tromboplastina de alta sensibilidad basada en el
factor tisular recombinante de conejo para la determinación del TP. Se realizan
controles de calidad intra y extrainstitucional a la prueba.
Las muestras se obtuvieron en un tubo con citrato (tapa azul) y se procesaron en un
tiempo no mayor de media hora.
20
En los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión pero que por decisión del
médico tratante no se les inició el manejo con warfarina fue registrada toda la
información y se documentó la razón por la cual no se inició el tratamiento.
4.6.3. Fase 3: Procesamiento de la información y análisis de datos:
La información se digitó y revisó por el investigador principal en una base de datos de
Microsoft Access 2007. Se verificó el adecuado registro, en caso de datos dudosos o
faltantes se contactó a la fuente primaria y se realizó las correcciones.
En Stata 9 se realizó análisis exploratorio de los datos, donde se revisaron las
observaciones extremas.
Se realizó un análisis estadístico descriptivo, en las variables cuantitativas se utilizó la
media y mediana, y como medida de dispersión el rango y la desviación estándar. En las
variables categóricas o cualitativas se calcularon distribuciones de frecuencias simples
y relativas expresadas en porcentaje.
Se evaluó la diferencia entre promedios de edad, peso, talla y IMC con la
sobreanticoagulación por warfarina con la T- Student para dos grupos independientes,
donde previamente se evaluó la normalidad con el test de Shapiro Wilk y Kolmogorov-
Smirnov y la homogeneidad de las varianzas con la prueba de Levene; en caso de
distribuciones diferentes a normal se utilizó la prueba no-paramétrica U de Mann-
Whitney.
Para las variables nominales (Sexo) se evaluaron las proporciones con el test de ji-
cuadrado de Pearson o el test exacto de Fisher (valores esperados < 5).
Se calcularon las incidencias acumulativas de sobreanticoagulación en el grupo
expuesto (pacientes con hipoalbuminemia) y no expuesto (pacientes con albúmina
21
normal), y una vez obtenidos los riesgos en los dos grupos se obtuvo la razón entre
ellos para obtener el riesgo relativo y el incremento del riesgo con un intervalo de
confianza del 95%.
Para el desarrollo del objetivo primario en este proyecto se desarrolló un modelo
matemático multivariado con regresión logística incondicional, con el objetivo de
obtener una medida de efecto válida. Las variables de control con importancia clínica o
biológica (Edad, sexo, peso, talla, IMC, uso de medicamentos concomitantes) fueron
obtenidas de la práctica clínica y de la literatura especializada en el tema, para así lograr
reunir la mayor cantidad de variables con importancia y lograr una estimación válida de
la asociación entre la variable dependiente y la exposición. Se midió la correlación entre
los valores de la albumina e INR con el coeficiente de correlación no-paramétrico de
Spearman, con un nivel de significancia de 1% (p<0.01).
La variable dependiente fue sobreanticoagulación (INR > 3.0), y entre las variables
independientes la albúmina fue la variable principal de exposición y el resto de las
variables fueron analizadas para evaluar confusión, seguido de la evaluación de
precisión y de la validez principalmente. Se desarrolló un modelo jerárquicamente
construido y se realizó un proceso de eliminación jerárquica hacia atrás con las
variables desenlace, exposición y potenciales variables de confusión.
Las pruebas se evaluaron a un nivel de significancia menor del 5% (p < 0.05)
4.6.4. Fase 4: Generación de informes y divulgación de resultados.
Esta fase tuvo una duración de 2 años aproximadamente con demoras debidas a
dificultades para mantener la continuidad en el proceso.
22
4.7. Aspectos Éticos
Este protocolo fue realizado y conducido de acuerdo con la reglamentación ética vigente
(Declaración de Helsinki - RESOLUCIÓN NÚMERO 8430 DE 1993 del Ministerio de
Salud), por la cual se establecen las normas científicas, técnicas y administrativas para
la investigación en salud, este estudio se considera como “Investigación con riesgo
mínimo”.
La clasificación con riesgo mínimo se refiere a estudios prospectivos que emplean el
registro de datos a través de procedimientos comunes que incluyen la extracción de
sangre por punción venosa en adultos en buen estado de salud, con frecuencia máxima
de dos veces por semana y volumen máximo de 450 ml en dos meses excepto durante el
embarazo.
Este tipo de investigaciones no requiere consentimiento por escrito por parte del
paciente; sin embargo a todos los pacientes seleccionados se les explicaron los objetivos
del estudio, el propósito del mismo, los datos que fueron recolectados, el uso de los
datos y se les pidió su consentimiento verbal para la participación en el estudio.
Por el principio de confidencialidad de la información recolectada en investigación se
protegió y se protegerá en todo momento la privacidad del paciente, sin identificación
del mismo en ninguno de los resultados o en el análisis de este trabajo.
23
CAPÍTULO 5. RESULTADOS
5.1. Características de conformación de las cohortes:
De los 214 pacientes solo 174 cumplieron con todas las características para culminar un
seguimiento adecuado y 40 (18.69%) fueron excluidos del seguimiento por diversas
razones: 5 pacientes en los que se realizó el INR antes del cuarto día; 3 pacientes
fallecieron antes de la toma de INR al cuarto día; 11 pacientes fueron remitidos a otra
institución donde no se podía tener control sobre la realización adecuada del INR al
cuarto día; 4 pacientes a los que no se inició o se suspendió la warfarina por riesgo de
caídas; 7 pacientes en los que no se inició warfarina por considerarse por parte del
médico tratante con alto riesgo de sangrado asociados a caídas o por cáncer (Figura 1).
214 PACIENTES RECLUTADOS
174 INCLUIDOSEXCLUIDOS 40 (18.69%)
INR ANTES DEL 4 DIA
5 (12.5%)
DESCARTADO X DETE Y SUSPECION
ANTICUAGULACION
1 (2.5%)
FALLECE
3 (7.5%)
INICIO WARFARINA A DOSIS
DIFERENTE A 5 MG/D
4 (10%)
REMITIDA A OTRA INSTITUCION O
CONTROL DE INR AMBULATORIO
11 (27.5%)
OTRAS TERAPIAS
- ANTIAGREGACION 2 (5%)
- HBPM 1 (2.5%)
-TROMBOLISIS 1 (2.5%)
RIESGO DE CAIDAS
4 (10%)
INTERACCION CON MEDICAMENTO
(ISONIAZIDA)
1 (2.5%)
NO WARFARINA X RIESGO DE
SANGRADO O CANCER
7 (17.5%)
174 INCLUIDOS
Figura 1. Descripción del número de pacientes incluidos y excluidos del análisis y las
razones de exclusión.
24
Las razones de anticoagulación fueron múltiples y ampliamente distribuidas entre
diferentes enfermedades. La principal causa de anticoagulación fue la fibrilación
auricular, encontrándose en 59 (33.9%) casos, 1 de ellos con tromboembolismo
pulmonar asociado. Los eventos trombóticos en miembros inferiores se presentaron en
46 pacientes (26.3%), adicionalmente de estos se asociaron con tromboembolismo
pulmonar 9 casos encontrando en total 55 casos (31.6%). El número de pacientes en los
que solo se identificó tromboembolismo pulmonar fue 32 (18.4%). Las enfermedades
cardiovasculares que indicaron la anticoagulación con warfarina, a excepción de la
fibrilación auricular fueron: aleteo auricular 3 (1.7%), cardiopatía dilatada 5 (2.9%),
trombo intracavitario 5 (2.8%), valvulopatía reumática 1 (0.6%), flujo lento coronario 1
(0.6%), accidentes cerebro vasculares 5 (2.9%), embolía arterial a miembros inferiores 1
(0.6%), embolía periférica 1 (0.6%), la presencia de trombo en la aorta 1(0.6%). Otras
enfermedades incluyeron fibrosis pulmonar 1 (0.6%), trombosis portal 2 (1.1%),
síndrome nefrótico 2 (1.1%) (Tabla 1)
25
Tabla 1. Descripción de las diferentes causas de anticoagulación con warfarina. 1 TVP
trombosis venosa profunda. 2 TEP tromboembolismo pulmonar. 3 MID miembro
inferior derecho. 4 miembro inferior izquierdo. 5 MMSS miembros superiores. 6 FA
fibrilación auricular. 7 ACV accidente cerebro vascular
Diagnóstico N (%)
N Con
TEP ²
TVP ¹
MID ³
22
(12.6%) 4
MII 4
18
(10.3%) 3
Bilateral 4 (2.3%) 2
MMSS 5 2 (1.1%)
TEP 2
32
(18.4%)
FA 6
58
(33.3%) 1
Aleteo 3 (1.7%)
Cardiopatía
Dilatada 5 (2.9%)
Trombo
Intracavitario 5 (2.8%)
Valvulopatía
Reumática 1 (0.6%)
Flujo Lento
Coronario 1 (0.6%)
Embolía Arterial
ACV 7 5 (2.9%)
MMSS 5 1 (0.6%)
Periférica 1 (0.6%)
Fibrosis Pulmonar 1 (0.6%)
Trombosis Portal 2 (1.1%)
Síndrome Nefrótico 2 (1.1%)
Trombo Aórtico 1 (0.6%)
TOTAL 164 10
TOTAL
% 94.3% 5.7%
26
5.2. Comparación entre las cohortes del estudio:
La cohorte la conformaron 174 pacientes. La edad de los pacientes de la cohorte
general varió entre 60 y 91 años, con promedio de 72.4±7.6 años (mediana de 72
años), y la distribución más frecuente por sexo fue femenino (54.0%). Las medidas de
peso y talla de los pacientes de la cohorte mostraron alta variabilidad y el promedio de
índice de masa corporal fue mayor de 25 (sobrepeso), en 42.0% se encontró en
sobrepeso y en 14.4% obesidad.
Al comparar entre las cohortes (albúmina baja vs. albúmina normal), no se encontró
diferencias significativas por edad (p=0.572), peso (p=0.621), talla (p=0.738) e índice
de masa corporal (p=0.784). No se encontró diferencias significativas por sexo entre la
cohorte de albúmina baja con la de albúmina normal (sexo femenino: 55.2% vs. 51.0%)
(p=0.619) (Tabla 2).
Tabla 2. Medidas descriptivas de medidas demográficas y antropométricas de las
cohortes.
N Media
Desviación
estándar
Intervalo de confianza para
la media al 95%
Límite
inferior
Límite
superior
Edad Albúmina baja 125 72,65 7,625 71,30 74,00
Albúmina
normal 49 71,92 7,683 69,71 74,13
Total 174 72,44 7,626 71,30 73,58
Peso Albúmina baja 125 67,67 11,025 65,72 69,62
Albúmina
normal 49 66,69 13,364 62,86 70,53
Total 174 67,40 11,699 65,65 69,15
Talla Albúmina baja 125 161,15 8,401 159,66 162,64
Albúmina
normal 49 160,67 8,671 158,18 163,16
Total 174 161,02 8,456 159,75 162,28
IMC Albúmina baja 125 26,05 3,75 25,38 26,71
Albúmina
normal 49 25,85 5,10 24,39 27,32
Total 174 25,99 4,16 25,37 26,61
27
5.3. Análisis Bivariado:
Se evaluaron las potenciales variables de confusión con el desenlace de
sobreanticoagulación, sin encontrarse diferencias significativas por edad, sexo, peso,
talla e índice de masa corporal.
La evaluación de confusión entre las variables mostró diferencias significativas en el
valor promedio de la albúmina sérica y en el uso concomitante de medicamentos, siendo
el valor promedio de albúmina sérica menor y el número de pacientes con consumo
concomitante de medicamentos mayor en el grupo con sobreanticoagulación (INR >|
3.0) (Tabla 3).
En el grupo de pacientes con sobreanticoagulación por warfarina utilizaron
medicamentos concomitantes 70.2%, en comparación con 38.9% en el grupo sin
sobreanticoagulación (RR=1.806, IC 95%: 1.346,2.423, p<0.001). Los medicamentos
usados más frecuente fueron: acetaminofén (37.8%), omeprazol (22.5%), ácido acetil
salicílico (18.0%), amiodarona (4.5%). Los otros medicamentos se presentaron con una
frecuencia menor del 2% y fueron: ácido valpróico, levotiroxina,sertralina, fluconazol e
isoniazida.
28
Tabla 3. Evaluación de confusión de variables demográficas, antropométricas,
albumina y medicamentos por sobreanticoagulación por warfarina durante los primeros
4 días de tratamiento.
INR ≥ 3.0 INR < 3.0
Significancia
(Valor p)
Albúmina 2,810±0,59348 3,414±0,52021 <0.001
Edad 72,90±7,811 71,90±7,415 0.388
Sexo (hombres) 50.0% 41.3% 0.248
IMC 25,60±3,69804 26,46±4,61833 0.173
Peso 66,45±10,129 68,51±13,289 0.257
Uso
Medicamentos 70.2% 38.9% <0.001
Talla 161,2±8,794 160,79±8,456 0.742
5.4. Asociación entre la hipoalbuminemia y sobreanticoagulación por warfarina:
En los pacientes con albúmina baja se encontró sobreanticoagulación por warfarina
(INR ≥ 3) significativamente mayor en comparación con los pacientes con albúmina
normal (RR=2.679, IC 95%: 1.612,4.451, p<0.001); con diferencia de riesgos de 41.1%
y fracción atribuible por la exposición (albumina baja) de 62.67% (IC 95%:
37.97%,77.53%) (Tabla4).
Tabla 4. Asociación (Análisis Bivariado) entre la hipoalbuminemia y
sobreanticoagulación por warfarina durante los primeros 4 días de tratamiento, en
pacientes mayores de 60 años.
INR
INR > 3 INR <= 3
Albúmina Baja 82 43 125
Albúmina
Albúmina Normal 12 37 49
94 80 174 Total
29
La Figura 2 nos muestra mediante un análisis de regresión lineal la relación entre la
albúmina y los valores de INR, una correlación inversa significativa, con r2=0.13.
Al evaluar la correlación entre la variable dependiente INR y la variable dependiente
principal (albúmina) con el coeficiente no paramétrico de Spearman, se encontró que
los valores bajos de albúmina se correlacionaron de forma inversa y significativa con el
valor del INR (rs=-0.465, p<0.001). El valor del rs refleja una correlación moderada
entre las dos variables y el valor de la p nos confirma la correlación entre las variables.
Figura 2. Regresión lineal entre albúmina e INR durante los primeros 4 días de
tratamiento, en pacientes mayores de 60 años.
5.5. Análisis multivariado:
La albúmina baja se encontró asociada significativamente con sobreanticoagulación por
warfarina durante los primeros 4 días de tratamiento, ajustando por sexo, edad, peso,
talla y uso de medicamentos concomitantes en pacientes mayores de ≥ 60 años.
30
También se encontró que el uso de medicamentos que incrementan la acción de la
warfarina incrementan el riesgo de sobreanticoagulación de forma significativa en esta
población (OR 3.5, IC95%:1.7,6.9) (Tabla 5).
Tabla 5. Modelo de regresión logística para la relación de albúmina baja con
sobreanticoagulación por warfarina durante los primeros 4 días de tratamiento,
ajustando por género, edad, índice de masa corporal y uso concomitante de
medicamentos en pacientes mayores de 60 años.
OR .C. 95,0% RR estimado
Inferior Superior
Albúmina
Baja
Normal
5,813
1.000
2,613 12,932
Sexo
Masculino
Femenino
1,671
1.000
,833 3,349
Edad 1,014 ,970 1,060
IMC ,950 ,872 1,035
Medicamentos concomitantes
+
-
3,506
1.000
1,765 6,964
Constante ,197
El valor de INR mayor a 3.0 se estratificó en dos valores: entre 3.01 y 3.49 y valores de
3.5 y mayores, en ambos estratos se encontró una asociación significativa con la
hipoalbuminemia (OR 6.0, IC95%: 1.6,21.8 y OR 5.8,IC95%:2.5,1.3.3) respectivamente
(Tabla 6).
Tabla 6. Modelo de regresión para la relación de albúmina baja y estratificación del
INR mayor de 3.
OR
IC 95% OR
Inferior Superior
INR 3,01 - 3,49 Albúmina Baja
6 1.6 21.8
INR ≥ 3,5 Albúmina Baja
5.8 2.5 13.3
31
CAPÍTULO 6. DISCUSIÓN
En el mundo la expectativa de vida se está incrementando, esto es reflejo del avance y
desarrollo de la sociedad y de la ciencia. Este avance conlleva tener una sociedad con
mayor cantidad de ancianos con más enfermedades asociadas con la edad y deben
convivir más tiempo con enfermedades crónicas, que requieren terapias farmacológicas
por mayores períodos de tiempo y más complicaciones.
Una de estas terapias es la anticoagulación crónica con warfarina, para la cual los
pacientes ancianos representan un reto en el manejo de la anticoagulación debido a las
alteraciones farmacocinéticas y farmacodinámicas que se presentan en estos pacientes
por múltiples factores, entre ellos: la presencia de polifarmacia, comorbilidades como
hipertensión arterial, falla cardiaca, insuficiencia renal y cáncer, entre otros.
El evento adverso más serio y frecuente asociado con la terapia con warfarina es el
sangrado. La mayoría de los sangrados ocurren en el tracto gastrointestinal, tejidos
blandos y tracto urinario, pero también se puede presentar sangrado intracraneano, el
cual es el más temido porque aunque es poco frecuente usualmente tiene consecuencias
fatales. 6 A pesar de este riesgo, son los ancianos el grupo que más se beneficia de esta
terapia en las diferentes indicaciones que pueden presentarse, ya que se reduce el riesgo
de eventos cerebrovasculares embólicos y eventos recurrentes de tromboembolismo
venoso y pulmonar.
El INR, la medida que monitoriza la acción de la warfarina se relaciona con
incremento en el riesgo de sangrado. La warfarina se absorbe completamente después
de su administración oral y posteriormente se une de forma muy ávida con la albúmina
del plasma. Esto es importante porque la porción de medicamento que no se une a la
albúmina será la que produzca el efecto anticoagulante, por lo tanto al tener el paciente
un valor disminuido de albúmina la fracción de warfarina libre será mayor y el efecto
32
anticoagulante por ende también será mayor. En los adultos mayores existen varios
factores que pueden incrementar la sensibilidad a la warfarina, los cuales han sido
incluidos en varios modelos de predicción de riesgo de sangrado, pero en ellos no se
incluye la hipoalbuminemia (11).
Basados en los hallazgos de este estudio, es posible reducir el riesgo de complicaciones
hemorrágicas al evitar la sobreanticoagulación por warfarina en los primeros días de
tratamiento al tener en cuenta el valor de albúmina de los pacientes de 60 años o
mayores.
En este estudio evaluamos pacientes de 60 años o más que iniciaron tratamiento con
warfarina y evaluamos la respuesta al tratamiento con la medición del INR al cuarto día
del inicio. Este valor lo evaluamos en un análisis bivariado y multivariado con el valor
de albúmina, que dividimos en dos valores: < 3.5 gr/dL bajo y ≥ 3.5 g/dL normal. El
análisis expuso que existe una relación entre el valor de albúmina y el valor de INR,
mostrando que la probabilidad de tener un INR más elevado del objetivo terapéutico
(INR > 3.0) es 2.6 veces mayor cuando el valor de la albúmina del paciente es bajo (<
3.5 g/dL).
El análisis multivariado demuestra que el riesgo de sobreanticoagulación por warfarina
se incremente 5.8 veces en los pacientes mayores de 60 años con hipoalbuminemia.
Al estratificar el valor de INR mayor de 3.0 en valores entre 3.01 y 3.49 y valores de 3.5
o mayores fue consistente la asociación significativa entre la hipoalbuminemia y
sobreanticoagulación.
También es importante describir que el uso de medicamentos que incrementan la acción
de la warfarina es un factor importante que incrementa el riesgo de
sobreanticoagulación en esta población.
33
Entre las fortalezas del estudio se encuentra que el investigador principal realizó la
inclusión de los pacientes que cumplían los criterios de forma consecutiva y tampoco
excluyó de la posibilidad de ingreso a ningún paciente de todo el hospital. Además la
medición de las variables dependientes, independiente principal e independientes de
interés fueron realizadas por el investigador principal y en el mismo equipo de
laboratorio, por lo cual se considera que en caso de una mala clasificación esta no fue
diferencial para alguno de los grupos.
Este estudio tiene limitaciones inherentes a la poca información publicada sobre el
tema, estas son: la no inclusión en el análisis de alguna probable variable de confusión
que pudiera afectar el resultado, el uso del INR como variable subrogada del riesgo de
sangrado y que el valor de INR al 4 día represente una tendencia que se mantenga o
incremente en los días siguientes.
34
CAPÍTULO 7. CONCLUSIONES
Este estudio aporta nueva información que puede tenerse en cuenta cuando se va a
iniciar warfarina en un pacientes de 60 o más años.
El valor de la albúmina se relaciona directamente con el valor del INR y puede ayudar a
evaluar que pacientes tienen una mayor probabilidad de presentar sobreanticoagulación
durante los primeros 4 días de tratamiento, y así realizar un plan que permita un
adecuado seguimiento para tomar decisiones tempranas que ayuden al paciente a tener
una menor probabilidad de riesgo de presentar eventos hemorrágicos.
35
REFERENCIAS
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Persons With Atrial Fibrillation. Arch Intern Med. 2003;163:1580-1586.
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Elderly. JAGS. 2004;52:1151-1156.
3. Lip G, Li-Saw-Hee Foo Leong. Anticoagulant of older patients. Age and Aging.
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40
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College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.
(2012) Chest 141 (2 Suppl) p. e419S-94S
41
ANEXO 1
FORMATO DE RECOLECCIÓN DE DATOS.
Fecha (dd/mm/aaaa): ___/___/_______ ID: ______
HIPOALBUMINEMIA COMO FACTOR ASOCIADO CON
SOBEANTICOAGULACIÓN POR WARFARINA DURANTE LAS PRIMERAS 72
HORAS DE TRATAMIENTO EN PACIENTES MAYORES DE 60 AÑOS EN UN
HOSPITAL UNIVERSITARIO
Nombre:______________________________________ C.C. _________________
Edad _____ (años cumplidos) Fecha de nacimiento en la C.C: __________
Sexo: 1. Masculino: ____ 2. Femenino: ____
Teléfonos de contacto: ________________________________________________
1. Diagnóstico que indica la anticoagulación con wafarina:
1.1. ___________________________________________
1.2. ___________________________________________
1.3. ___________________________________________
2. 1. INR: _____ 2. < 2.0 ____ 3. 2.0 – 3.0 ____ 4. > 3.0
3. 1 Albúmina sérica: _____ 2. ≥ 3.5 ____ 3. < 3.5 ____
4. pT: ____/_____ segundos
42
5. Peso: _____Kg 6.Talla: _____cm 7.IMC: _____
8. Medicamentos que interaccionan con la acción de la warfarina:
(Nombre y dosis)
8.1 __________________________________ Dosis _______
8.2 __________________________________ Dosis _______
8.3 __________________________________ Dosis _______
8.4 __________________________________ Dosis _______
8.5 __________________________________ Dosis _______
8.6 __________________________________ Dosis _______
Evaluador: ______________________________
Teléfono de contacto: ____________________
43
ANEXO 2
HIPOALBUMINEMIA COMO FACTOR ASOCIADO CON
SOBEANTICOAGULACIÓN POR WARFARINA DURANTE LAS PRIMERAS 72
HORAS DE TRATAMIENTO EN PACIENTES MAYORES DE 60 AÑOS EN UN
HOSPITAL UNIVERSITARIO
Medicamentos que incrementan el efecto de la warfarina e incrementan el riesgo de
sangrado:
Acetaminofen Allopurinol Amiodarona
Amprenavir Cefazolina Cefoxitina
Ceftriazona Cisaprida Corticoesteroides
Ciclofosfamida Delaviridina Efavirenz
Fenofibrato Fluconazol Fluoroquinolonas
Fluoracilo Fluoxetina Flutamida
Fluvoxamina Fosfenitoina Gemcitabine
Glucagon Gliburide Isoniazida
Itraconazol Ketoconazol Leflunomide
Levamisole Levotiroxina Micomazol
Modafinil Neomicina Olsalazina
Omeprazol Penicilina IVX Pentoxifilina
Propafenona Propoxifen Quinidina
Quinina Sertralina Tamoxifen
Tetraciclinas Tramadol Valproato
44
Vitamina E Triciclicos Zileuton
Cimetidina Macrolidos Ácido Nalidixico
Paroxetina Ranitidina Estatinas
Sulfonamidas Trazodone Zafirlukast
Esteroides anabólicos Andrógenos Aspirina
Celecoxib Clofibrato Danazol
Disulfiran Gemfibrozilo Metronidazol
Rofecoxib Sulfinpirazona Valdecoxib
Cefoperazona Cefotetan Ajo suplementos
Danshen (hierba china) Ginko Testosterona
Dong Quai (hierba china)
45
ANEXO 2
CARTA DE AUTORIZACIÓN DE LOS AUTORES
(Licencia de uso)
Bogotá, D.C., enero XXXX de 2014
Señores
Biblioteca Alfonso Borrero Cabal S.J.
Pontificia Universidad Javeriana
Ciudad
El suscrito:
Alejandro Mesa Urdinola, con C.C. No 94384979
En mi calidad de autor exclusivo de la obra titulada:
“HIPOALBUMINEMIA COMO FACTOR ASOCIADO CON
SOBREANTICOAGULACIÓN POR WARFARINA DURANTE LOS PRIMEROS 4
DÍAS DE TRTAMIENTO EN PACIENTES MAYORES DE 60 AÑOS”.
Tesis doctoral: Trabajo de grado: X Premio o distinción: SI NO X
Presentado y aprobado en el año 2013, por medio del presente escrito autorizo a la
Pontificia Universidad Javeriana para que en desarrollo de la presente licencia de uso
parcial, pueda ejercer sobre mi obra las atribuciones que se indican a continuación,
teniendo en cuenta que en cualquier caso, la finalidad perseguida será facilitar, difundir
y promover el aprendizaje, la enseñanza y la investigación.
46
En consecuencia, las atribuciones de usos temporales y parciales que por virtud de la
presente licencia se autorizan a la Pontifica Universidad Javeriana, a los usuarios de la
Biblioteca Alfonso Borrero Cabal S.J., así como a los usuarios de las redes, bases de
datos y demás sitios web con los que la Universidad tenga perfeccionado un convenio
son:
AUTORIZO Si No
1. La conservación de los ejemplares necesarios en la sala de tesis
y trabajos de grado de la Biblioteca
X
2. La consulta física (solo en las instalaciones de la Biblioteca) X
3. La consulta electrónica-online (a través del catálogo Biblos y el
Repositorio Institucional)
X
4. La reproducción por cualquier formato conocido o por conocer X
5. La comunicación pública por cualquier procedimiento o medio
físico o electrónico, así como su puesta a disposición en internet
X
6. La inclusión en bases de datos y en sitios web sean éstos
onerosos o gratuitos, existiendo con ellos previo convenio
perfeccionado con la Pontificia Universidad Javeriana para efectos
de satisfacer los fines previstos. En este evento, tales sitios y sus
usuarios tendrán las mismas facultades que las aquí concedidas
con las mismas limitaciones y condiciones.
X
De acuerdo con la naturaleza del uso concedido, la presente licencia parcial se otorga a
título gratuito por el máximo tiempo legal colombiano, con el propósito de que en dicho
47
lapso mi obra sea explotada en las condiciones aquí estipuladas y para los fines
indicados, respetando siempre la titularidad de los derechos patrimoniales y morales
correspondientes, de acuerdo con lo usos honrados, de manera proporcional y
justificada a la finalidad perseguida, sin ánimo de lucro ni de comercialización.
De manera complementaria, garantizo en mi calidad de estudiante y por ende de autor
exclusivo del Trabajo de Grado en cuestión, es producto de mi plena autoría, de mi
esfuerzo personal e intelectual, como consecuencia de mi creación original particular y,
por lo tanto, soy el único titular de la misma. Además, aseguro que no contiene citas, ni
transcripciones de otras obras protegidas, por fuera de los límites autorizados por la ley,
según los usos honrados, y en proporción a los fines previstos; respetando los derechos
a la imagen, intimidad, buen nombre y demás derechos constitucionales.
Adicionalmente, manifiesto que no se incluyeron expresiones contrarias al orden
público ni a las buenas costumbres. En consecuencia, la responsabilidad directa en la
elaboración, presentación, investigación y, en general, contenidos del Trabajo de Grado
es de mi competencia exclusiva, eximiendo de toda responsabilidad a la Pontificia
Universidad Javeriana por tales aspectos.
Sin perjuicio de los usos y atribuciones otorgadas en virtud de este documento,
continuaré conservando los correspondientes derechos patrimoniales sin modificación o
restricción alguna, puesto que de acuerdo con la legislación colombiana aplicable, el
presente es un acuerdo jurídico que en ningún caso conlleva la enajenación de los
derechos patrimoniales derivadas del régimen del Derecho de Autor.
De conformidad con lo establecido en el artículo 30 de la Ley 23 de 1982 y el artículo
11 de la Decisión Andina 351 de 1993, “Los derechos morales sobre el trabajo son
propiedad de los autores”, los cuales son irrenunciables, imprescriptibles,
inembargables e inalienables. En consecuencia, la Pontifica Universidad Javeriana está
48
en la obligación de RESPETARLOS Y HACERLOS RESPETAR, para lo cual tomará
las medidas correspondientes para garantizar su observancia.
NOTA: Información Confidencial:
Este Trabajo de Grado contiene información privilegiada, estratégica, secreta,
confidencial o demás similar, o hace parte de una investigación que se adelanta y cuyos
resultados finales no se han publicado: Si No X
NOMBRE COMPLETO No. del
documento
de
identidad
FIRMA
ALEJANDRO MESA URDINOLA C.C.
94384979
FACULTAD: MEDICINA
PROGRAMA ACADÉMICO: MAESTRÍA EN EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA
49
ANEXO 3
BIBLIOTECA ALFONSO BORRERO CABAL, S.J.
DESCRIPCIÓN DE LA TESIS O DEL TRABAJO DE GRADO
FORMULARIO
TÍTULO COMPLETO DE LA TESIS DOCTORAL O TRABAJO DE GRADO
Hipoalbuminemia como factor asociado con sobreanticoagulación por warfarina durante
los primeros 4 días de tratamiento en pacientes mayores de 60 años.
SUBTÍTULO, SI LO TIENE
NO
AUTOR O AUTORES
Apellidos Completos Nombres Completos
MESA URDINOLA ALEJANDRO
DIRECTOR(ES) TESIS O DEL TRABAJO DE GRADO
Apellidos Completos Nombres Completos
DENNIS VERANO RODOLFO
FACULTAD
MEDICINA
PROGRAMA ACADÉMICO
Tipo de programa (seleccione con "x")
Pregrado Especialización Maestría Doctorado
X
Nombre del programa académico
MAESTRÍA EN EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA
50
Nombres y apellidos del director del programa académico
Dr. CARLOS GÓMEZ RESTREPO
TRABAJO PARA OPTAR AL TÍTULO DE:
MAGISTER EN EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA
PREMIO O DISTINCIÓN (En caso de ser LAUREADAS o tener una mención
especial):
CIUDAD AÑO DE PRESENTACIÓN
DE LA TESIS O DEL
TRABAJO DE GRADO
NÚMERO DE
PÁGINAS
BOGOTÁ 2013 57
TIPO DE ILUSTRACIONES (seleccione con "x")
Dibujos Pinturas Tablas, gráficas y
diagramas
Planos Mapas Fotografía
s
Partitura
s
X
SOFTWARE REQUERIDO O ESPECIALIZADO PARA LA LECTURA DEL
DOCUMENTO
Nota: En caso de que el software (programa especializado requerido) no se encuentre
licenciado por la Universidad a través de la Biblioteca (previa consulta al estudiante), el
texto de la Tesis o Trabajo de Grado quedará solamente en formato PDF.
51
MATERIAL ACOMPAÑANTE
TIPO DURACIÓN
(minutos)
CANTIDAD FORMATO
CD DVD Otro ¿Cuál?
Video No
Audio No
Multimedia No
Producción
electrónica
No
Otro ¿Cuál? No
DESCRIPTORES O PALABRAS CLAVE EN ESPAÑOL E INGLÉS
Son los términos que definen los temas que identifican el contenido. (En caso de duda
para designar estos descriptores, se recomienda consultar con la Sección de Desarrollo
de Colecciones de la Biblioteca Alfonso Borrero Cabal S.J. en el correo
[email protected], donde se les orientará).
ESPAÑOL INGLÉS
WARFARINA WARARIN
ALBÚMINA ALBUMIN
ANCIANO OVERCOAGULATION
SOBREANTICOAGULACIÓN BLEEDING
HEMORRAGIA AGED, 80 AND OVER
RESUMEN DEL CONTENIDO EN ESPAÑOL E INGLÉS
(Máximo 250 palabras - 1530 caracteres)
Estudio observacional analítico de cohorte prospectivo concurrente, cuyo objeto fue
determinar si existe una relación entre la hipoalbuminemia y el incremento del INR
52
(International Normalized Ratio) en pacientes de 60 años o más durante los primeros 4
días de tratamiento con warfarina. El incremento del INR se relaciona directamente con
el incremento de eventos hemorrágicos, muchos de los cuales pueden ser fatales.
El análisis multivariado dio como resultado que en los pacientes a los que se les inicia
warfarina y tienen la albúmina baja el riesgo de tener sobreanticoagulación por
warfarina es 5.8 veces comparado con los pacientes que tienen la albúmina en valores
normales.
Prospective analytical observational concurrent cohort study whose object was to
determine if there is a relationship between hypoalbuminemia and increased INR
(International Normalized Ratio) in patients aged 60 years or more during the first 4
days of treatment with warfarin.
INR increase is directly related with increase bleeding events, many of which can be
fatal.
Multivariate analyzes showed that in the patients who had low albumin and are initiated
with warfarin the risk of overcoagulation increases 5.8 times compared to patients with
normal albumin value.
