HIPOLIPEMIANTES

HIPOLIPEMIANTES

Dr. Gustavo Ganoza Tresierra Escuela de Medicina USAT

COLESTEROL

•El colesterol es un importante constituyente de los cálculos biliares, pero su principal función patológica, lo constituye la producción de aterosclerosis de arterias vitales, causando enfermedad coronaria, cerebro-vascular y vascular periférica. El colesterol es una sustancia cristalina, técnicamente clasificada como una grasa, un lípido, más precisamente un esteroide.

•Es el principal esterol del organismo humano y precursor de todos los demás esteroides corporales. •Forma parte de membranas celulares, lipoproteínas, ácidos biliares y hormonas esteroideas.

COLESTEROL

•El colesterol es imprescindible para que nuestro organismo funcione correctamente. •Este lípido o grasa se encuentra naturalmente en:

Cerebro Nervios Hígado Sangre Membranas

•La presencia de colesterol en el organismo es sumamente importante, porque éste ayuda a que las actividades orgánicas se realicen satisfactoriamente.

Funciones del colesterol en el organismo:

•Forma parte de la membrana de cada una de las células del organismo permitiendo o no el paso de sustancias y participando en procesos fisiológicos relacionados con ella. •Es el componente básico de las sales biliares que tienen como función principal ayudar a la digestión de las grasas, sin ellas se produce un síndrome de malabsorción. •Es precursor de hormonas importantes como las corticosteroideas: cortisol y aldosterona que entre otras cosas regulan el contenido de agua y de sales en el organismo.

COLESTEROL

•Precursor de hormonas sexuales como progesterona, testosterona y estrógenos que permiten el desarrollo de los caracteres sexuales y la fertilidad. •Es parte de la vitamina D que deriva del colesterol y participa fundamentalmente en el metabolismo del calcio. •Los Triglicéridos son una de las principales fuentes de energías para el organismo •El colesterol y triglicéridos son insolubles en el plasma y se transportan unidos a fosfolípidos y proteínas específicas (apolipoproteínas) formando macrocomplejos hidrosolubles denominados Lipoproteínas . •LIPOPROTEÍNAS:

•Núcleo central de lípidos hidrófobos (Triglicéridos, Ésteres de Colesterol) •Revestidos por cubierta de moléculas más hidrosolubles (Fosfolípidos, Colesterol no esterificado, Apolipoproteínas)

COLESTEROL

ESTRUCTURA

•QUILOMICRONES •LIPOPROTEINAS DE MUY BAJA DENSIDAD (VLDL) •LIPOPROTEÍNAS DE DENSIDAD INTERMEDIA (IDL) •LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD (LDL) •LIPOPROTEÍNAS DE ALTA DENSIDAD (HDL)

ESTRUCTURA DE LAS

LIPOPROTEÍNAS

CLASIFICACIÓN

ESTRUCTURA DE LAS LIPOPROTEÍNAS

LIPOPROTEÍNAS:

CARACTERÍSTICAS

LIPOPROTEÍNAS: CARACTERÍSTICAS

IDL 25-35 1,006 – 1,019 33% 31% 16% B100,CI.CII.CII,E

Diáme-

tro

(nm)

75-1,200

30-80

18-25

5-12

Lp(a) 26-30 1,040– 1,130

•El colesterol proviene de 2 fuentes: • Alimentos ingeridos (1/3) • Síntesis fundamentalmente en hígado (80%) y una pequeña cantidad en intestino.

La síntesis hepática de colesterol comienza con la acetil coenzima A de la cual obtiene todos sus átomos de carbono, luego de una cascada de reacciones se produce la 3 hidroxi- 3 metil glutaril-coenzima A (HMG-CoA), que por acción de la enzima reductasa de HMG-CoA produce mevalonato que finalmente va a producir colesterol

SÍNTESIS DE COLESTEROL

Acetil CoA + Acetil CoA Hidroximetil glutaril CoA (HMG CoA) Mevalonato Escualeno Colesterol

Vía Exógena •Ingesta diaria grasa: 50 -100 g. •Ingesta diaria colesterol: 0.5-0.7 g. •Eliminación: 0.8 g/d (Bilis) •Diariamente llega a intestino: 1.3-1.5 g/d y se absorben alrededor de 0.7 g.

Vía Endógena • 80% sintetizado en hígado. •Liberado a circulación como VLDL •Enzima limitante: 3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A •Triglicéridos se sintetizan en RE, se une a Apo-B 100 y forman VLDL

SÍNTESIS DE COLESTEROL

Acetil CoA + Acetil CoA

Hidroximetil glutaril CoA (HMG CoA)

Mevalonato

Escualeno

Colesterol

SÍNTESIS DE

COLESTEROL

HIPERCOLESTEROLEMIA

SÍNTESIS DE COLESTEROL Y METABOLISMO

DISLIPIDEMIAS

Transtornos del metabolismo de las lipoproteínas

Elevación colesterol sérico total, LDL-colesterol

Aumento concentraciones de triglicéridos

Disminución de los niveles de HDL-colesterol

Asociados a aparición de aterosclerosis y complicaciones (génesis de la enfermedad coronaria, accidentes cerebrovasculares, vasculopatías periféricas)

Riesgo es > si las concentraciones plasmáticas superan los 200 mg/ml

Hiperliproteinemias: > 10% población occidental

DISLIPIDEMIAS

Correlación directa:

Dieta rica en grasa y aumento de colesterol total y LDL-C

Niveles plasmáticos de colesterol total y LDL-C y ateros-clerosis

Elevación de HDL-colesterol: Reduce cardiopatía isquémica

Bajo nivel de HDL-C: Factor de riesgo en CI prematura.

Cociente LDL-C/HDL-C: Factor predictivo riesgo CV (< 4.5)

Reducción de niveles elevados de LDL-C y Triglicéridos, retrasa progresión y puede reducir el tamaño del ateroma:

Reducción del 25% CP reduce hasta 50% incidencia de accidentes coronarios (Lipid Research Clinics Program)

Conclusión: El control de hipercolesterolemia es crucial en la prevención primaria y secundaria de la enfermedades CV

CLASIFICACIÓN DE LAS

HIPERLIPOPROTEINEMIAS

PRIMARIAS

Determinadas genéticamente

6 fenotipos: I, IIa, IIb, III, IV, V

SECUNDARIAS

• A Otros procesos Patológicos: Diabetes, Obesidad, Hipotiroidismo, Síndrome Nefrótico, IRC, Hepatopatías

• A ingesta rica en colesterol y triglicéridos

•Administración de fármacos: Diuréticos, β bloqueantes, estrógenos, anticonceptivos orales, glucocorticoides, retinoides, interferón, inhibidores de proteasas

DISLIPIDEMIAS

National Cholesterol Education Program (NCEP))

NIVELES DESEABLES DE COLESTEROL

Cociente LDL-C/HDL-C: < 3

• El tratamiento de las HIPERLIPOPROTEINEMIAS comprende: – Tratamiento Dietético

– Corrección de factores de riesgo

– Tratamiento Farmacológico

FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

PREVENCIÓN PRIMARIA Edad (Varones > 45 años; Mujeres > 55 años Antecedentes familiares de CI Tabaquismo Hipertensión Arterial (> 140/90 mmHg o en Tx con AHT) HDL bajas (Varones < 40 mg/dl; Mujeres < 50 mg/dl) Obesidad Abdominal ( Circunferencia de cintura > 102 cm en varones y > 88 cm en mujeres

PREVENCIÓN SECUNDARIA Antecedentes familiares de Enfermedad Cardiovascular Diabetes

TRATAMIENTO BASADO EN CIFRAS DE LDL-C (mg/dl) Y DEL RIESGO GLOBAL DE CARDIOPATÍA ISQUÉMICA

RIESGO OBJETIVO DIETA FÁRMACOS

Sin Cardiopatía Isquémica 0 – 1 factor de riesgo < 160 > 160 > 190 2 factores de riesgo o más < 130 > 130 Riesgo > 10% a 10 años > 160 Riesgo > 20% a 10 años > 130 Con Enfermedad Coronaria Riesgo < 20% < 100 > 100 > 100

National Cholesterol Education Program (NCEP))

TRATAMIENTO DIETÈTICO

Epidemiológicamente: •Relación entre consumo excesivo de gradas saturadas y aumento en los niveles plasmáticos de LDL-C

1º PAS0 •Reducir ingesta de grasas saturadas con dieta hipocalórica •Elevar gasto energético: Incremento de ejercicio físico

20% pacientes pueden logar controlar hiperlipoproteinemia Pacientes sin factores de riesgo CV, tratamiento con dieta y cambios durante 3-6 meses antes de iniciar terapia farmacológica

2º PAS0

• Identificar y controlar factores de riesgo

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

1.- INHIBIDORES DE HMG-CoA-REDUCTASA: •ESTATINAS:

2.- DISMINUCIÓN DE ABSORCIÓN DIGESTIVA: •Resinas de Intercambio Iónico: COLESTIRAMINA, COLESTIPOL •Ezetimiba

3.- DISMINUIR NIVELES DE TRIGLICÉRIDOS POR AUMENTAR SU METABOLISMO Y EL DE LAS VLDL:

•FIBRATOS: GENFIBROZILO 3.- ACIDO NICOTÍNICO 5.- PROBUCOL 6. ACIDOS GRASOS POLINSATURADOS (ACEITES DE PESCADO):

•ACIDOS EICOSAPENTANOICO y DECOSAHEXANOICO 7.- ANTIOXIDANTES: VITAMINAS E y C

GRUPOS FÁRMACOS

Inhibidores de la

HMG CoA

reductasa

ESTATINAS: •Simvastatina, Lovastatina, Pravastatina, •Fluvastatina, Atorvastatina, Cerivastatina, •Rosuvastatina, Pitavastatina, Mevastatina

Fibratos

•Clofibrato, Bezafibrato, Clofibrato de aluminio, •Gemfibrozil, Fenofibrato, Simfibrato, Ronifibrato •Ciprofibrato,Etofibrato, Clofibride.

Secuestradores de ácidos biliares

RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO: Colestiramina, Colestipol, Colextran, Colesevelam.

Ácido nicotínico y

derivados

•Niceritrol, Nicotina (Ácido Nicotínico), Nicofuranosa •Nicotinato de aluminio, Alcohol nicotínico (piridilcarbinol), •Acipimox.

Otros agentes reductores del colesterol y los

triglicéridos

•Ezetimiba. •Ácidos grasos poliinsaturados (Omega-3-): Ácidos Eicosapentaenoico y Decosahexanoico • Dextrotiroxina, Probucol, Tiadenol, Benfluorex, Meglutol, •Piridoxal, 5-fosfoglutamato de magnesio, Policosanol, •Antioxidantes : Vitaminas E y C

DROGAS UTILIZADAS PARA EL TRATAMIENTO

DE LAS DISLIPIDEMIAS

http://es.wikipedia.org/wiki/Estatina





http://es.wikipedia.org/wiki/Fibratos

http://es.wikipedia.org/wiki/Nicotina

http://es.wikipedia.org/wiki/Nicotina

MEDICAMENTOS QUE ACÚAN PREFERENTEMENTE SOBREL

COLESTEROL Y LDL

•Derivados del ácido nicotínico* •Inhibidores de la HMG-CoA reductasa •Adsorbentes del colesterol •Probucol •Neomicina oral •Pirozadilo •Sultamato de piperazina

MEDICAMENTOS QUE ACTÚAN PREFERENTEMENTESOBRE

TRIGLICÉRIDOS Y VLDL

•Derivados del ácido clofíbrico •Derivados del ácido nicotínico* •Ácidos grasos 3ω-poliinsaturados •Heparinoides •Tiadenol •Pantetina

INHIBIDORES DE LAHMB-CoA REDUCTASA

Lovastatina Pravastatina Simvastatina

Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina

• Análogos del ácido mevalónico • Potentes inhibidores competitivos y reversibles HMG-Co

Reductasa • Mecanismo de Acción:

• Reducen rápida e intensamente síntesis celular colesterol y niveles circulantes de LDL-C

• ↑ Compensatorio de Genes que codifican HMG Co A Reductasa y ↑ síntesis receptores hepáticos de LDL

• Reducen degradación de receptores LDL y VLDL • ↑ Captación celular de LDL y VLDL: ↓ Reducción niveles

plasmáticos

COL TGC LDL-C HDL-C ↓ ↓ ↓ ↑ 20-45% 5-20% 25-65% 5-15%


Lovastatina Pravastatina Simvastatina Atorvastatina

Cerivastatina Fluvastatina

Mecanismo

de Acción


Lovastatina Pravastatina Simvastatina

Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina

• Farmacocinética:

COL TGC LDL-C HDL-C ↓ ↓ ↓ ↑ 20-45% 5-20% 25-65% 5-15%

FÁRMACO ABSOR-

CIÓN (%) t máx

(horas)

UNIÓN A PP (%)

Vd (l/kg)

SEMI-VIDA

(horas)

ELIMINA-CIÓN

RENAL (%)

DOSIS

Atorvastatina (12) 1-2 > 98 5,4 14 <2 10-80 mg/d

Fluvastatina 98 (24) 0,5 >99 0,5-3,1 <5 20-80 mg/d

Lovastatina 30 (<5) 2-3 95 3 <10 10-80 mg/d

Pravastatina 34 (17) 1-1,5 45-60 1,5-2 5-7 10-40 mg/d

Simvastatina 60-85 (7) 4 > 95 1,9 13 5-80 mg/d




• Farmacocinética: • Administración oral. Única dosis diaria. • Concentraciones plasmáticas máximas: 1-3 horas • Absorción variable (40%-70%), Fluvastatina (100%) • Alimentos: ↑ Absorción lovastatina (50%) y ↓ Atorvastatina,

Fluvastatina, Pravastina. • Profármacos: Lovastatina, Simvastatina, forman B-Hidroxiácidos • Importante efecto de primer paso • Unión a proteínas > 95% (Pravastina 50%) • Biotransformación hepática: Vía Citocromo-oxidasa P450, excepto

Pravastatina (Oxidación y Sulfoconjugaciòn) • Metabolitos activos: Atorvastatina y Fluvastatina • Semivida plasmática: 1-3 horas excepto Atorvastina( 14 horas,

inalterada, 20-30 hs metabolitos activos) • Eliminación: Vía biliar (75-80%), Vía renal (5-20%)




• EFECTOS SOBRE LAS LIPOPROTEÍNAS • Discreto aumento de niveles de HDL-C • Reducción dosis dependiente de niveles plasmáticos de colesterol y TG • Efecto máximo: 2 semanas de tratamiento • Modifican expresión de apolipoproteínas: LDL < susceptibilidad a

oxidación, no modifican concentraciones de Lp(a) • Reducción de LDL-C, TG y Aumento HDL-C: >Atorvastina >Pravastina y

Fluvastatina • ACCIONES PLEIOTRÓPICAS:

• Independientes de cambios en niveles de LDL-C, relacionadas con producción de isoprenoides

• EFECTOS SOBRE LA FUNCIÓN ENDOTELIAL: • Aumentan expresión de NOSe, y liberación de óxido nítrico

COL TGC LDL-C HDL-C ↓ ↓ ↓ ↑ 20-45% 5-20% 25-65% 5-15%




• EFECTOS SOBRE LA OXIDACIÓN DE LDL • ↓ Contenido de colesterol de LP (Sustrato disponible para oxidación) • Antioxidantes y barredores de radicales libres (↓ formación de LDLox )

• EFECTOS SOBRE LOS COMPONENTES DE LA PLACA DE ATEROMA: • ↓ Expresión de moléculas de adhesión en los monocitos y su entrada al

subendotelio, oxidación de LDL, acumulación ésteres de colesterol en macrófagos de la placa, el crecimiento de células musculares lisas vasculares

• Estabilización de la placa de ateroma y prevención de su rotura • EFECTOS SOBRE EL PROCESO INFLAMATORIO

• Inhiben diversos pasos del proceso inflamatorio: Infiltración por macrófagos y expresión de citocinas

• ↓ Niveles plasmáticos de Proteína C Reactiva • Efectos beneficios mayores en pacientes con ↑ de marcadores

inflamatorios • Aplicación en casos de leucemia y post-transplantes

COL TGC LDL-C HDL-C ↓ ↓ ↓ ↑ 20-45% 5-20% 25-65% 5-15%




• EFECTOS SOBRE LA PROLIFERACIÓN, MIGRACIÓN Y APOPTOSIS DE LAS CÉLULAS MUSCULARES LISAS VASCULARES • ↓ Proliferación y ↑ apoptosis de células musculares lisas vasculares (Excepto

Pravastatina)e LP (Sustrato disponible para oxidación) • Antioxidantes y barredores de radicales libres (↓ formación de LDLox )

• ACCIONES ANTITROMBÓTICAS: • Efecto antitrombótico (Inhiben agregación plaquetaria y producción plaquetaria

de tromboxano A2 • Potencian acciones antiagregantes del ON • ↓ Niveles de fibrinógeno y expresión del factor tisular y ↑ fibrinólisis

• ACCIONES PROTECTORAS CARDIOVASCULARES • ↓ Presión arterial • Modulan actividad del sistema renina-angiotensina • Reducen niveles tisulares de la ECA y de angiotensina II. Suprimen > respuesta

presora en pacientes con hipercolesterolema.

COL TGC LDL-C HDL-C ↓ ↓ ↓ ↑ 20-45% 5-20% 25-65% 5-15%




• REACCIONES ADVERSAS • Buena tolerancia • GI: Dispepsia, náuseas, flatulencia. • Cefaleas. Neuropatías periféricas, Insomnio, ↓

Concentración, Sueños vívidos • Enrojecimiento cutáneo • < Reacciones adversas centrales (Fluvastatina,

Pravastatina atraviezan muy poco BHE) • Hepatotoxicidad; Anorexia, pérdida de peso, ↑ reversible

transaminasas, hepatitis • Tendencia a sangrados con uso concomitante con

anticoagulantes orales • Reacción adversa más grave: Miopatía (< 0,1%) ↑

creatincinasa.




• INDICACIONES CLÍNICAS • Fármacos más efectivos en

pacientes con LDL ↑ (Hipercolesterolemia familiar heterocigota)

• Muy efectivos para ↓ LDL-C < 100 mg/dl en pacientes con > riesgo de Enfermedad coronaria, Diabetes, Síndrome Nefrótico

• No efectivos en hipercolesterolemia familiar homocigota

• Efecto moderado sobre VLDL • No son de elección en HTG e

hiperlipidemias combinadas (Asociar dosis bajas con fibratos o ácido nicotínico)

• CONTRAINDICACIONES • Gestación • Lactancia • Hepatopatías • Nefropatías graves




• Interacciones Farmacológicas

Metabolismo: Lovastatina, Simvastatina, Atorvastatina

Metabolismo: Fluvastatina

Niveles de estatinas

Biodisponibilidad de estatinas

FÁRMACOS QUE SE BIOTRANSFORMAN TRAVÉS DEL CIT P-

450 CYP3A4

INHIBIDORES DEL CYP3A4 INHIBIDORES DEL

CYP2CP9 INDUCTORES DEL CYP324 Y CYP2C9

RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO

Antagonistas del calcio

Macrólidos: Eritromicina, Claritromicina Amiodarona Barbitúricos Colestiramina

Ciclosporina Antifúngicos : Ketoconazol, Itraconazol Cimetidina Carbamacepina Colestipol

Cimetidina Inhibidores de Proetasas: Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir

Ticlodipina Fenitoína

Eritromicina Antidepresivos: Fluoxetina, Sertralina Zafirlukast Nafcilina

Estrógenos Hipolipemiantes: Gemfibrocilo, Ácido Nicotínico

Rifampicina

Midazolam Quinidina Tacrólimo Terbinafina Warfarina

INHIBIDORES DE LA HMB-CoA REDUCTASA

ESTATINAS

ESTUDIO LDL (%)

HDL (%)

Revascu-larización

(%)

Episodios Coronarios

(%)

Morta-lidad (%)

Ictus (%)

PREVENCIÓN SECUNDARIA

4S (Simvastatina, 20-40 mg/d) 35 37 34 30 28 15

CARE (Pravastatina, 40 mg/d) 32 5 27 24 9 19

LIPID (Pravastatina, 40 mmg/d) 25 5 22 22 23 24

PREVENCIÓN PRIMARIA

WOSCOPS (Pravastatina, 40 mg/d) 26 26 37 31 22 33

AFCAPS/ TexCAPS (Lovastatina, 20-40 mg/d)

25 39 33 37 0 36

Cambios en el perfil lipídico de los estudios de

prevención primaria o secundaria con ESTATINAS

Atorvastatina (80 mg/d) Mortalidad CV (36%), Riesgo Muerte, IMA mortal, no mortal, Ictus

DERIVADOS DEL ÁCIDO CLOFÍBRICO:

Clofibrato Gemfibrozilo Alufibrato Fenofibrato

Bezafibrato Binifibrato Ciclofibrato Etofibrato

Nicofibrato Pirifibrato Tocofibrato

• Derivados del ácido clofíbrico, de los cuales el clofibrato (éster etílico) es el medicamento más antiguo y experimentado, y se suele tomar como patrón de comparación.

• El clofibrato tiene alta incidencia de efectos adversos, ha sido desplazado por el GEMFIBROZILO (Mejor tolerado)

• Reducen fundamentalmente los niveles de triglicéridos, y consecuentemente VLDL. La acción sobre colesterol y LDL es comparativamente mucho menor, y muy variable según el fármaco.

• Los medicamentos más modernos como el fenofibrato, bezafibrato,etc., son más activos que el clofibrato sobre el colesterol y fracciones lipídicas relacionadas.

• El gemfibrozilo tiene tan poco efecto como el clofibrato sobre el colesterol, pero en cambio tiene una acción más pronunciada sobre triglicéridos y en ciertos casos produce una elevación significativa de la fracción HDL (considerada protectora)

COL VLDL TGC LDL-C HDL-C ↓ ↓ ↓ ↓ (SC) (↑) ↑ 10-20% 20-50% 20-50% 5-10% 10-20%


DERIVADOS DEL ÁCIDO CLOFÍBRICO: FIBRATOS




Mecanismo de Acción

• ↑ Niveles de HDL-C por doble mecanismo:

– ↓ Intercambio de ésteres de colesterol de las HDL a VLD (↑ Contenido de colesterol HDL)

– ↑ Expresión APO-AI y APO-AII – Acivan LPL: ↑ Producción HDL nacientes)de la lipoproteínlipasa y la β oxidación de ácidos grasos en hígado y músculo esquelético

• Clofibrato ↑ expreción biliar de colestero (Litiasis biliar)de

• LPL en endotelio vascular y de APO-AI y ↓ la Apo C-III

• ↑ Catabolismo de TG, ↓ contenido de TG en QM, facilitan transformación de VLDL en HDL (↑)

• Puede inhibir síntesis de TG en tejido adiposo, ↓ captación hepática Ac. Grasos en hígado (↓ Reducción de VLDL)





Mecanismo de Acción

• Agonistas de los receptores nucleares activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR-alfa)

• ↓ producción de la Apo C-III, ↑ la producción de las Apo A-I, la Apo A-II, proteína transportadora de ácidos grasos,

• ↑ Actividad de la lipoproteínlipasa y la β oxidación de ácidos grasos en hígado y músculo esquelético

• ↓ Síntesis de TG y secreción hepática de VLDL

• Fenofibrato: Acciones Uricosúricas






Farmacocinética

• Absorción casi completa por VO (excepto Fenofibrato), > con alimentos

• Clofibrato y fenofibrato sufren hidrólisis del grupo éster, formación de ácidos fíbricos activos

• Pico máximo: 1-2 horas. Vida media 1,5 horas

• Unión en alto % a proteínas plasmáticas (98%)

• Atraviezan BHE y placenta

• Glucoconjugación en el hígado

• Eliminación fármaco y metabolitos por vía renal (60-90%) y en < % por vía biliar

• Recirculación entero-hepática

• Niveles plasmáticos ↑ en pacientes con insuficiencia hepática o renal


FÁRMACO ABSOR-

CIÓN (%)

t máx (horas)

UNIÓN A PP (%)

Vd (l/kg)

SEMI-VIDA

(horas)

ELIMINA-CIÓN

RENAL (%)

DOSIS

Clofibrato 100 3-6 > 93-98 0,1 17 97 1g/12 h

Fenofibrato Parcial 4 > 90 0,9 20-24 60 100 mg/8h 250 mg/d

Bezafibrato 100 (100) - 9,5 0,24 2 50 200 mg/8h 400 mg/d

Gemfibrozilo 100 (100) 1-2 95 0,4 1,5 70 600 mg/12h 900 mg/24h


FIBRATOS


FIBRATOS

EFECTOS ADVERSOS

• GI: Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, flatulencia, colelitiasis.

• Cutáneas: Prurito, exantemas, urticaria, alopecia

• Hematológicas: Anemia, leucopenia

• Neurológicas: Cefaleas, inestabilidad, visión borrosa, fatiga

• Aumento del apetito, impotencia y ↓ libido en el varón

• ↑ Transaminasas, Colelitiasis ( Mujeres, obesos, diabéticos o enfermos de la vesícula biliar)

• Miopatías, Rabdomiólisis (> Riesgo si se asocian con estatinas, nefropatías)

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

• Pueden desplazar a otros fármacos de su unión a albúmina (Tiroxina, anticoagulantes orales, hipoglicemiantes orales, difenilhidantoína)

• > Riesgo de hemorrragias: Clofibrato


FIBRATOS

INDICACIONES:

• Fibratos: Tratamiento elección:

– Hipertrigliceridemia primaria aislada (Tipos IV y V)

– Hipertrigliceridemia asociada a diabetes tipo II

– Síndromes Nefróticos con alto riesgo de Pancreatitis

– Hiperquilomicronemia

– Regresión de lesiones coronarias

– ↓ Estenosis coronarias en un 40% (diabéticos)

GEMFIBROZILO

• ↓ Incidencia IMA (34%), ↓ Eventos Coronarios (22%)

• Mejor tolerado

• Fibrato de elección

CONTRAINDICACIONES

• Insuficiencia hepática o renal, Alcoholismo crónico, hipoalbuminemia

• Niños, Embarazo, Lactancia


FIBRATOS

EFECTOS ADVERSOS

• GI: Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, flatulencia, colelitiasis.

• Cutáneas: Prurito, exantemas, urticaria, alopecia

• Hematológicas: Anemia, leucopenia

• Neurológicas: Cefaleas, inestabilidad, visión borrosa, fatiga

• Aumento del apetito, impotencia y ↓ libido en el varón

• ↑ Transaminasas, Colelitiasis ( Mujeres, obesos, diabéticos o enfermos de la vesícula biliar)

• Miopatías, Rabdomiólisis (> Riesgo si se asocian con estatinas, nefropatías)

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

• Pueden desplazar a otros fármacos de su unión a albúmina (Tiroxina, anticoagulantes orales, hipoglicemiantes orales, difenilhidantoína)

• > Riesgo de hemorrragias: Clofibrato

DERIVADOSDEL ÁCIDO NICOTÍNICO

Niceritrol

• ACIDO NICOTÍNICO: • Vitamina en dosis fisiológicas se transforma en nicotinamida y en dosis

superiores a las normales tiene efecto antihiperlipémico • Reducción niveles TG casi inmediata, la de LDL en 3-6 semanas Mecanismo de Acción : No es bien conocido • En tejido adiposo ↓ niveles de AMPc, ↓ lipólisis de TG y su transporte al

hígado • ↓ Liberación de ácidos grasos libres e inhibe la acción de la diacilglicerol-

aciltransferasas, ↓ la síntesis hepática de TG y de Apo B-100. • ↓ Catabolismo de las lipoproteínas de HDL. • ↑ Estímulo a LPL, ↑ aclaramiento de QM y VLDL • ↓ Niveles plasmáticos de VLDL, LDL,

COL VLDL TGC LP(a) LDL-C HDL-C ↓ ↓ ↓ ↓ ↑ ↑ 25% 25-40% 30-70% 40% 15-30% 20%


Niceritrol


• Biotransformación hepática: Conjugación con glicina. • Formación de Ac. Nicotinúrico (actividad hipolipemiante)

FÁRMACO ABSOR-

CIÓN (%) t máx

(horas) UNIÓN A

PP (%) Vd (l/kg)

SEMI-VIDA

(horas)

ELIMINA-CIÓN RENAL

(%) DOSIS

Ácido Nicotí-nico

Completa 30-60 < 20 ------ 0,7 > 90% 300-2000

mg/8h


Niceritrol

• ACIDO NICOTÍNICO: • EFECTOS ADVERSOS: • Mal tolerado • Elevada incidencia de efectos adversos

• Vasodilatación arteriolar • Enrojecimiento y prurito en cara y parte superior del tronco

(tolerancia a las 2 semanas de tx), se debe a liberación de prostaglandinas y se potencia con alcohol o bebidas calientes.

• Puede controlarse iniciando Tx con dosis bajas, si se ingiere después de los alimentos o administrando 500 mg/d de aspirina media hora después del medicamento.

• Digestivas: Náuseas, vómitos, dolor gástrico, diarrea. • Dosis altas: ↑ niveles de blirrubinas y de transaminasas con o sin

ictericia • Dermatológicas: Piel seca, exantemas, hiperpigmentación • Resistencia a Insulina e Hiperuricemia: • Cardiovasculares: Taquicardia, fibrilación auricular


Niceritrol

• ACIDO NICOTÍNICO: • INDICACIONES • Hipercolesterolemia familiar homocigota (IIa) • Hiperlipoproteinemias combinadas que

cursan con ↑ de TG y colesterol (Tipo IV) • Hipertrigliceridemias asociasdas a ↑ de QM

(Tipo V) que no responden a Gemfibrocilo • Fármaco más eficaz para ↑ niveles de HDL-C • Asociado a estatinas o resinas ↑ acción

hipocolesterolemiante en pacientes con hipercolesterolemia familiar

• ↓ Incidencia de reinfarto y la mortalidad total

• Tx se inicia con 100 mg c/8h y se ↑ progresivamente la dosis hasta 1,5-3,5 g/d


• ACIDO NICOTÍNICO: • CONTRAINDICACIONES • Administrar con

precaución: • Pacientes con IMA,

Insuficiencia Cardiaca, Úlcera gástrica, Hepatopatías graves, Diabetes, Hipertensión arterial, gota

• Asociado a estatinas ↑ incidencia de miopatías

• No se recomienda: • Embarazo


Niceritrol

• NICERITROL: • Único producto prescribible como especialidad. • Libera lentamente ácido nicotínico en el tracto gastrointestinal y

puede minimizar las reacciones digestivas. • Sin embargo no tiene mucha difusión internacional ni a nivel de

literatura científica. • La dosis de 500 mg tres veces al día no llega al equivalente de

ácido nicotínico, • La liberación prolongada puede favorecer la acción a dosis

menores. • Los porcentajes de reducción del recuadro anterior se refieren a

ácido nicotínico a dosis normales.


• Inhibidor selectivo de la absorción intestinal de colesterol de origen

exógeno (dieta) o endógeno (biliar) • No afecta absorción de vitaminas liposolubles, TG, Ácidos grasos y Ácidos

biliares MECANISMO DE ACCIÓN: • Disminuye la absorción intestinal del colesterol y de los esteroles

disminuyendo la formación de quilomicrones. • Aumento compensatorio parcial de la síntesis hepática de colesterol y

sobre expresión de receptores hepáticos de LDL y HMG-CoA- Reductasa

• El mecanismo de acción del fármaco no se conoce en su totalidad, aunque se sabe que experimenta fácilmente glucuronidación en la luz intestinal y se acumula en el borde en cepillo a lo largo de la punta de las microvellosidades.

COL TGC LDL-C HDL-C ↓ ↓ /SC ↓ ↑/SC 15-30% 9% 18-25% 4-8%

INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN DEL COLESTEROL

EZETIMIBA

MECANISMO DE ACCIÓN:

• Tanto el fármaco original como su metabolito glucurónido inhiben la absorción del colesterol a través de la luz del intestino, aunque el metabolito posee mayor eficacia.

• El metabolito glucuronizado se localiza rápidamente en la superficie de los enterocitos intestinales, donde inhibe una molécula que se cree que es un transportador del colesterol.

• La administración conjunta de la ezetimiba con una estatina inhibe tanto la absorción como la síntesis de colesterol, y puede conseguir una reducción del cLDL del 16-18% adicional a la observada con la estatina sola.

• La ezetimiba recorre varias veces el circuito enterohepático y regresa del metabolito al tubo intestinal

• No es metabolizado por el sistema de enzimas del citocromo P450


EZETIMIBA

COL TGC LDL-C HDL-C ↓ ↓ /SC ↓ ↑/SC 15-30% 9% 18-25% 4-8%


EZETIMIBA


• Tras su administración oral, se absorbe rápidamente • Se conjuga ampliamente para formar un glucurónido farmacológicamente

activo que se metaboliza principalmente en el intestino delgado y el hígado, posteriormente se elimina con la bilis

• Concentración plasmática: Ezetimiba (10-20%) Glucorónido (80-90%) • Principal vía de eliminación fecal (77%) • Administración conjunta de alimentos no afecta biodisponibilidad • Administración única diaria

FÁRMACO ABSOR-

CIÓN (%)

t máx (horas)

UNIÓN A PP (%)

Vd (l/kg)

SEMI-VIDA

(horas)

ELIMINA-CIÓN

RENAL (%)

DOSIS

Ezetimiba 1-2 13-21 11% 10 mg/d


EZETIMIBA

Efectos adversos: (1%) • En general, buena tolerancia en monoterapia o combinada con estatinas • Puede producir una elevación leve y asintomática de aminotransferasas • Trastornos gastrointestinales, estreñimiento. Cefalea, fatiga, mialgia. • Raramente: reacciones de hipersensibilidad. • Muy raramente: Pancreatitis, colelitiasis, colecistitis, trombocitopenia,

elevación de CK, miopatía y rabdomiolisis. Interacciones: • ↑ Niveles plasmáticos de Ciclosporina • La colestiramina reduce niveles plasmáticos de ezetimiba. No interactúa con

resinas o fibratos • Asociada a dosis bajas de estatinas se produce una reducción de las LDL (50%)

similar a la que se logra con dosis altas de estatinas (40-80 mg/d) Indicaciones: • Hipercolesterolemia no controlada con estatinas • No interactúa con resinas o fibratos Contraindicaciones: • Niños, Insuficiencia hepática grave, Lactancia

ADSORBENTES DEL COLESTEROL

Colestiramina Colestipol Filicol Detaxtrano

RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO: Colestiramina y el Colestipol • Ácidos débiles, insolubles en agua, cargados positivamente • No se absorben por VO, resistentes a la acción de enzimas GI • Con el correspondiente ajuste de dosis ambas son equivalentes MECANISMO DE ACCIÓN: • Actúan a nivel local en el tracto intestinal, ligando ácidos biliares y formando

un complejo inabsorbible que es eliminado en las heces. • Inhiben circulación enterohepática de Ac. Biliares y absorción digestiva del

colesterol, cuya excreción fecal ↑ hasta 15 veces • Los ácidos biliares inhiben a la hidroxilasa mitocondrial hepática que convierte

el colesterol en ácidos biliares • Las resinas ↓ ácidos biliares y estimulan conversión endógena de colesterol en

ácidos biliares, ↓ contenido hepático de colesterol – ↑ Nº Receptores celulares para LDL-C y su captación hepática: ↓ niveles

plasmáticos – ↑ Actividad de HMG CoA Reductasa

• Efecto máximo al cabo de 2 semanas de Tto.

COL TGC LDL-C HDL-C ↓ ↑/SC ↓ ↑/SC 15-30% 20-40% 3-5%



RESINAS DE INTERCAMBIO IÒNICO: Colestiramina y el Colestipol MECANISMO DE ACCIÓN: • Los triglicéridos no son modificados o si acaso sufren una ligera elevación, • La fracción HDL también puede elevarse ligeramente. REACCIONES ADVERSAS : • La mala tolerancia digestiva : Náuseas, vómitos, distensión abdominal,

flatulencia • Precisa buena motivación del paciente para seguir el tratamiento. • Aumentar el contenido en fibra de la dieta para contrarrestar la tendencia

al estreñimiento. • Pueden aumentar: Incidencia cálculos biliares de colesterol, niveles

plasmáticos de fosfatasas alcalinas y transaminasas, Alcalosis hipoclorémica en niños

• Dosis Altas: Esteatorrea, ↓ absorción de vitaminas liposolubles (A, D, K)

COL TGC LDL-C HDL-C ↓ ↑/SC ↓ ↑/SC 15-30% 15-30% 3-5%



RESINAS DE INTERCAMBIO IÒNICO: Colestiramina y el Colestipol REACCIONES ADVERSAS : • Fijación a sustancias ácidas: ↓ Absorción Oral de Ácido fólico, fierro,

tiacidas, furosemida, anticoagulantes orales, tetraciclinas, propanolol,fenobarbital, aspirina, valroato, tiroxina, digoxina y estatinas.

• Administrarlos 1 hora antes o 4 horas después de la resina INDICACIONES: • Pacientes 10-20 años • Hipercolesterolemia heterocigota y combinada con niveles de VLDL e IDL

normales no controladas con estatinas • Reducen niveles de LDL-C (20%), Mortalidad por CI (24%), Episodios de

Angina (20%), IMA no mortal (19%), Revascularización coronaria (21%) • Reducción niveles LDL-C en 50-70% si se asocian a estatinas o Ácido

Nicotínico



RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO: Colestiramina y el Colestipol CONTRAINDICACIONES: • Niños < 6 años, • Gestantes • Pacientes con obstrucción biliar completa, estreñimiento grave o

hipertrigliceridemia ADMINISTRACIÓN: • No tomarse como polvo seco, mezclarlos con agua o zumos de

frutas • Administración antes de desayuno y cena

El detaxtrano es un derivado del dextrano mucho menos difundido y documentado.

ANTIOXIDANTES

Probucol

Actúa por mecanismo diferente a los derivados del ácido clofíbrico. Altamente hidrófobo. Muy lipófilo ( se acumula lentamente en tejido graso, Absorción oral irregular (10-20%) que ↑ si se administra con comidas ricas en

grasas La tolerancia es bastante buena. Reduce selectivamente el colesterol y fracciones lipídicas relacionadas. Podría ↓ síntesis ó ↑ catabolismo del colesterol Inhibe oxidación de LDL y captación por macrófagos ↓ Absorción digestiva de colesterol al ↑ excreción fecal de Ácidos biliares. Eliminación renal < 10% Inconvenientes : 1) Gran variabilidad de respuesta individual; 2) Tardar tres a seis meses en

obtenerse el efecto completo (lo normal en otros hipolipemiantes es un mes), y 3) Además de reducir la fracción LDL (considerada aterógena), reduce también la fracción HDL (considerada protectora).

Efectos Adversos: GI, eosinofilia, mareos, prurito, parestesias. ↑ Intervalo QT. Taquicardias ventriculares.

COL VLDL TGC LDL-C HDL-C ↓ SC SC ↓ ↓ SC 20-40% 10-30% hasta 25%

ÁCIDOS GRADOS POLIINSATURADOS

Aceites de pescado

• El interés por los aceites poliinsaturados de pescado surgió de estudios epidemiológicos

• Ricos en ácidos ω-3 • Son mezclas de los ácidos eicosapentanoico (EPA)y

docosaexanoico (DHA) que son parte de las membranas celulares y precursores de los eicosanoides

• La acción farmacológica principal la ejerce el primero. El segundo actúa fundamentalmente de reserva transformándose lentamente en ácido eicosapentanoico, aunque puede tener funciones biológicas aún no bien conocidas.

COL TGC LDL-C HDL- C ↓ /SC ↓↓ ↓ ↑/SC


Aceites de pescado

MECANISMO DE ACCIÓN: • Inhiben síntesis de VLDL. ↓ niveles plasmáticos de TG • Compiten con el ácido araquidónico, con la ciclooxigenasa y

lipooxigenasa • Efecto antitrombótico: ↑Tromboxano A3, ↓TromboxanoA2, ↑ PG I3 • Vasodilatador, antiinflamatorio y antiagregante plaquetario • Supresión de la lipogénesis hepática e incremento de la oxidación de

los ácidos grasos tanto a nivel hepático como en el músculo esquelético

INDICACIONES • La acción depende de su uso complemento de dieta o a dosis

terapéuticas (mucho >: 2 - 10 g al día) de ácidos ω-3 poliinsaturados. • A dosis terapéuticas se comportan como hipolipemiantes cuyo efecto

es mucho más marcado sobre triglicéridos que sobre el colesterol.



Aceites de pescado

INDICACIONES: • Dosis entre 2 y 5 g/día reducen la hipertrigliceridemia, a

veces de forma notable, pero los efectos sobre colesterol y LDL son muy variables y pueden necesitarse dosis de más de 10 g/día.

• De todas formas no deben considerarse exclusivamente

como hipolipemiantes.

• Debe advertirse además que no hay aún demostración clínica que proteja a largo plazo del riesgo de eventos cardiovasculares.



Aceites de pescado

INDICACIONES: • A modo de complemento dietético pueden tener interés

también en personas con niveles elevados de triglicéridos, con o sin hipercolesterolemia.

• En personas sanas es preferible cambiar la dieta para que incluya pescado graso dos ó tres veces por semana

• Los preparados de aceite de pescado (atún, salmón, sardina, caballa y pescados grasos en general) se presentan como cápsulas de gelatina blanda y están autorizados como productos dietéticos, no como medicamentos.



Aceites de pescado

EFECTOS COLATERALES: • Grandes dosis:

• Dispepsias, náuseas, eructos. • Fiebre, mialgias,

linfaadenopatías • Epistaxis


• Altos niveles plasmáticos de colesterol se relacionan con un aumento de la incidencia de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares.

• La aparentemente obvia conclusión de que el tratamiento hipolipemiante estaría justificado en todos los casos de pacientes con riesgo cardiovascular, sin embargo, es todavía objeto de polémica.

• Escepticismo: Extensos ensayos clínicos en miles de pacientes durante

muchos años, los cuales han mostrado : – Disminución de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares con

determinados medicamentos (estatinas, resinas de intercambio iónico, gemfibrozilo, ácido nicotínico).

– Con otros disminuye la morbilidad cardiovascular pero no la mortalidad (fibratos)

– Con otros aumenta la mortalidad (dextrotiroxina, estrógenos salvo en mujeres postmenopáusicas).

– Con cifras de disminución del LDL-colesterol del orden del 25-30%, los ensayos demuestran retardo significativo en la progresión de la arteriosclerosis en arteria coronaria y carotídea (la regresión de las lesiones se produce pocas veces).

– Las estatinas han demostrado ser mejores que cualquier otra medida terapéutica hipolipemiante, farmacológica o no, en la prevención de la mortalidad en general (reducción del riesgo de un 20%, frente a un 3%) y específicamente la de origen coronario (31% frente a 10%).

– Por otro lado, los datos recogidos a partir de más de 100.000 personas estudiadas (entre pacientes y controles) indican que las estatinas reducen el riesgo de accidentes cerebrovasculares en un 24%.

– Por el contrario, ni los fibratos, ni las resinas de intercambio iónico, ni las dietas producen ningún efecto significativo en esta indicación profiláctica cerebrovascular, desconociéndose el motivo de ello.

– Deben usarse medicamentos bien experimentados con evidencia contrastada de eficacia clínica.

– El criterio principal para juzgar la eficacia del tratamiento es el descenso de la fracción LDL y el aumento de la fracción HDL.

– Hay ahora una tendencia a evitar los tratamientos hipocolesterolemiantes en pacientes jóvenes sin factores de riesgo cardiovascular, e intensificarlos en cambio en pacientes que hayan sufrido un episodio coronario o presenten, en general, un nivel de riesgo coronario y/o cerebrovascular de moderado a elevado.

– Algunas normas fijan objetivos del tratamiento en términos de niveles de LDL y en función de la presencia o no de enfermedad coronaria y de la existencia de factores adicionales de riesgo.

– Como conclusión, podría indicarse que la terapia hipolipemiante parece evolucionar a tratamientos cada vez más selectivos, pero también más intensivos

• Depende mucho del tipo de hiperlipidemia. Pero con los datos actuales no parece necesario hacer una clasificación muy estricta para establecer un tratamiento adecuado.

• Posiblemente basta con una clasificación en hipercolesterolemias puras, hipertrigliceridemias puras e hiperlipemias mixtas, y seleccionar el medicamento de acuerdo con su acción sobre la fracción lipídica afectada.

• Por otro lado, simvastatina ha demostrado ser útil en la reducción del riesgo de accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios.

• La elevada potencia hipolipemiante de la atorvastatina permite su utilización en cuadros de hipercolesterolemia familiar homozigótica.

• Tres grupos de medicamentos se consideran hoy tratamiento de primera línea:

• Inhibidores de HMG-CoA reductasa (estatinas) • Resinas deintercambio iónico • Ácido nicotínico

• Son fármacos que han demostrado eficacia en ensayos clínicos bien controlados y su capacidad de descender las fracciones lipídicas es relativamente alta. Las resinas de intercambio iónico y el ácido nicotínico son medicamentos muy experimentados, pero en general son mal tolerados.

• Las estatinas se han impuesto como tratamiento de elección por su alta potencia hipolipemiante y su relativamente baja incidencia de reacciones adversas.

• En cuanto a las alternativas:

• Gemfibrozilo tiene también buena tolerancia con demostración de eficacia a nivel de los medicamentos antes citados.

• Otrosderivados del clofíbrico como el bezafibrato o el fenofibrato están muy experimentados en cuanto a inocuidad y eficacia

hipolipemiante, pero les falta demostración de eficacia clínica.

• Existe en cualquier caso la impresión de que los derivados del ácido

clofíbrico son menos eficaces en reducir la fracción LDL que los medicamentos descritos como de primera línea, y son útiles especialmente en cuadros donde la hipertrigliceridemia sea predominante.

• Los aceites poliinsaturados de pescado se encuentran en situación parecida

• El probucol es una posibilidad a tener en cuenta en

hipercolesterolemias puras con el mismo compromiso que los anteriores: mejor tolerancia que las resinas aniónicas, a cambio de falta de demostración de que disminuye la morbilidad y mortalidad cardiovascular y una acción relativamente débil sobre LDL.

• COMBINACIONES DE HIPOLIPEMIANTES • En caso de falta de respuesta debe verificarse en principio que el paciente

cumple adecuadamente la prescripción (un problema frecuente con los medicamentos de elección). Las faltas de respuesta a medicación que se toma regularmente pueden ser debidas a variaciones individuales que se solucionan cambiando de fármaco. En último caso es necesario recurrir a combinaciones de medicamentos. La mayoría de las bien documentadas tienen como uno de los componentes una resina de intercambio iónico

• Se produce potenciación de la acción al combinar la resina con casi

cualquier otro tipo de hipolipemiante (con reducción del LDL de hasta el 60%), pero las más potentes son las constituidas por resinas con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina y análogos).

• La asociación lovastatina (o análogos) + gemfibrozilo parece la elección

lógica en hiperlipidemias mixtas, en términos de potencia. Sin embargo, aumenta la incidencia de la miositis que aparece raramente con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, y por tanto no se recomienda su uso.

Inf Ter Sist Nac Salud 2010; 34: 41-48

HIPOLIPEMIANTES

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