Histopatologia renal na

Nefrite Lúpica

Maria Fernanda Soares

Patologista | Citopar - Centro de Citologia e Patologia Paraná

Professora Adjunta | Departamento de Patologia - UFPR

• Histologia do rim

• Características histopatológicas gerais da doença renal

• Patogênese da doença renal

• Histopatologia renal na nefrite lúpica

• Possíveis novos marcadores

Componentes do tecido renal

Glomérulos

Interstício e vasos

Túbulos

HE PAS

Tri

HE

PAMS

BARREIRA DE

FILTRAÇÃO

GLOMERULAR

• ENDOTÉLIO

• MBG

– Rara interna

– Lâmina densa

– Rara externa

• PEDICELOS

• CARGA (-)

GLOMERULONEFRITES (GN)

Alterações Histológicas

• Hipercelularidade endo / extracapilar

• Espessamento da MBG

• Hialinização e Esclerose

• Desaparecimento dos pés dos podócitos

GLOMERULONEFRITES

• Mecanismos imunológicos estão envolvidos na maioria das

doenças glomerulares

– Deposição de Complexos Imunes contra Ags renais

– Intrínsecos:

– Colágeno IV

– Antígeno de Heymann / Receptor de Fosfolipase A2 (PLA2-R)

– Plantados:

– Exógenos – drogas, agentes infecciosos

– Endógenos – DNA, nucleoproteínas, IgA

– Complexos Imunes Circulantes – LES, GNPI

– Anticorpos / ação citotóxica contra células glomerulares –

GESF, LM

Mecanismo central de desenvolvimento da

nefrite lúpica: formação e/ou deposição de

imunocomplexos nos glomérulos ativação de

mecanismos efetores

Complemento

Leucócitos

Macrófagos

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Fatores importantes: Tamanho

Carga

Quantidade

Avidez

De onde vêm os auto-anticorpos na

nefrite lúpica?

• Anti-ds DNA

• Anti-histonas

• Anti-nucleossomo

Ligação Ac+nucleossomo:

maior determinante de

nefritogenicidade (OR: 3,4 –

25,8)

APOPTOSE – MORTE CELULAR PROGRAMADA

Condensação nuclearCondensação citoplasmática

Bolhas citoplasmáticas

Fragmentação do DNA

Ativação de células dendríticas

na medula fenótipo inflamatório ativação Th1 e Th17

Envolvimento renal pelo LES = nefrite lúpica

Elevado pleomorfismo

– Expressão clínica

– Expressão morfológica

Acometimento renal:

– 50-75% dos pacientes; 6-36m após dx (1)

– Proteinúria: anormalidade mais freqüente

– Hematúria / leucocitúria: até 40% dos pacientes durante evolução (2)

1. Rose, Appel, Schur, 2003

2. Rivera, Lopez-Gomez, Perez-Garcia, 2004

3. Jurencák, 2009

Histopatologia Renal na Nefrite Lúpica

Kark, 1955

Muehrcke, 1957

Pirani, Pollak, Churg, 1960’

descrição das lesões

Baldwin, 1970 lesões proliferativas

GN membranosa

Grishman, 1973 GN membranoproliferativa

Necessidade de esquema classificatório:

− reconhecimento dos padrões de lesão

− estratificação dos pacientes

− comunicação de dados relevantes

Lesões renais no LES: aspecto, distribuição e gravidade variáveis

1974 – Reunião de Buffalo (NY) – bases para as classes da OMS

1976 – Sinniah e Feng – primeira revisão

1978 – Appel, Silva e Pirani – incorporação dos algarismos romanos

I Aspecto normal sob todas as técnicas

II a Aspecto normal à MO; depósitos à IF e/ou EM

II b GN mesangial; depósitos à IF e/ou EM

III GN proliferativa focal

IV GN proliferativa difusa

V GN membranosa

1980 – reunião do ISKDC em Paris

1982 – CHURG – revisão da classificação, com suporte formal da OMS

1995 – nova revisão

2003 – última classificação – ISN / RPS

I GN mesangial mínima – depósitos à IF

II GN mesangial, expansão de matriz ou celularidade mesangial de qualquer grau à

microscopia óptica; esparsos depósitos subepiteliais ou subendoteliais à IF ou EM

III A – GN proliferativa focal com lesões ativas

A/ C – GN proliferativa focal com lesões ativas e crônicas

C – GN proliferativa focal com lesões crônicas e cicatrizes

IV S-A – GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas

G-A – GN proliferativa global difusa; lesões ativas

S-A/C – GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas e crônicas

G -A/C – GN proliferativa global difusa; lesões ativas e crônicas

S-C – GN proliferativa segmentar difusa; lesões crônicas com cicatrizes

G-C – nefrite lúpica global difusa; lesões crônicas com cicatrizes

V GN membranosa – depósitos subepiteliais globais ou segmentares ou suas seqüelas

à MO, IF ou ME, combinada ou não às classes III e IV.

VI GN esclerosante avançada – mais de 90% de glomérulos escleróticos sem lesões

ativas residuais

S- mais de 50% de glomérulos com lesões segmentares

G - mais de 50% de glomérulos com lesões globais

Classificação proposta – ISN/RPS, 2003 (Weening et al., 2004)

I GN mesangial mínima – depósitos à IF

II GN mesangial, expansão de matriz ou celularidade mesangial de qualquer grau

à microscopia óptica; esparsos depósitos subepiteliais ou subendoteliais à IF

ou EM

III A – GN proliferativa focal com lesões ativas

A/ C – GN proliferativa focal com lesões ativas e crônicas

C – GN proliferativa focal com lesões crônicas e cicatrizes

IV S-A – GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas

G-A – GN proliferativa global difusa; lesões ativas

S-A/C – GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas e crônicas

G -A/C – GN proliferativa global difusa; lesões ativas e crônicas

S-C – GN proliferativa segmentar difusa; lesões crônicas com cicatrizes

G-C – nefrite lúpica global difusa; lesões crônicas com cicatrizes

V GN membranosa – depósitos subepiteliais globais ou segmentares ou suas seqüelas

à MO, IF ou ME, combinada ou não às classes III e IV.

VI GN esclerosante avançada – mais de 90% de glomérulos escleróticos sem lesões

ativas residuais

Classificação proposta – ISN/RPS, 2003 (Weening et al., 2004)

15000x

I GN mesangial mínima – depósitos à IF

II GN mesangial, expansão de matriz ou celularidade mesangial de qualquer grau à

microscopia óptica; esparsos depósitos subepiteliais ou subendoteliais à IF ou EM

III A – GN proliferativa focal com lesões ativas

A/ C – GN proliferativa focal com lesões ativas e crônicas

C – GN proliferativa focal com lesões crônicas e cicatrizes

IV S-A – GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas

G-A – GN proliferativa global difusa; lesões ativas

S-A/C – GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas e crônicas

G -A/C – GN proliferativa global difusa; lesões ativas e crônicas

S-C – GN proliferativa segmentar difusa; lesões crônicas com cicatrizes

G-C – nefrite lúpica global difusa; lesões crônicas com cicatrizes

V GN membranosa – depósitos subepiteliais globais ou segmentares ou suas seqüelas

à MO, IF ou ME, combinada ou não às classes III e IV.

VI GN esclerosante avançada – mais de 90% de glomérulos escleróticos sem lesões

ativas residuais

S- mais de 50% de glomérulos com lesões segmentares

G - mais de 50% de glomérulos com lesões globais

Classificação proposta – ISN/RPS, 2003 (Weening et al., 2004)

I GN mesangial mínima – depósitos à IF

II GN mesangial, expansão de matriz ou celularidade mesangial de qualquer grau à

microscopia óptica; esparsos depósitos subepiteliais ou subendoteliais à IF ou EM

III A – GN proliferativa focal com lesões ativas

A/ C – GN proliferativa focal com lesões ativas e crônicas

C – GN proliferativa focal com lesões crônicas e cicatrizes

IV S-A – GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas

G-A – GN proliferativa global difusa; lesões ativas

S-A/C – GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas e crônicas

G -A/C – GN proliferativa global difusa; lesões ativas e crônicas

S-C – GN proliferativa segmentar difusa; lesões crônicas com cicatrizes

G-C – nefrite lúpica global difusa; lesões crônicas com cicatrizes

V GN membranosa – depósitos subepiteliais globais ou segmentares ou suas

seqüelas à MO, IF ou ME, combinada ou não às classes III e IV

VI GN esclerosante avançada – mais de 90% de glomérulos escleróticos sem lesões

ativas residuais

S- mais de 50% de glomérulos com lesões segmentares

G - mais de 50% de glomérulos com lesões globais

Classificação proposta – ISN/RPS, 2003 (Weening et al., 2004)

10000x

5000x

I GN mesangial mínima – depósitos à IF

II GN mesangial, expansão de matriz ou celularidade mesangial de qualquer grau à

microscopia óptica; esparsos depósitos subepiteliais ou subendoteliais à IF ou EM

III A – GN proliferativa focal com lesões ativas

A/ C – GN proliferativa focal com lesões ativas e crônicas

C – GN proliferativa focal com lesões crônicas e cicatrizes

IV S-A – GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas

G-A – GN proliferativa global difusa; lesões ativas

S-A/C – GN proliferativa segmentar difusa; lesões ativas e crônicas

G -A/C – GN proliferativa global difusa; lesões ativas e crônicas

S-C – GN proliferativa segmentar difusa; lesões crônicas com cicatrizes

G-C – nefrite lúpica global difusa; lesões crônicas com cicatrizes

V GN membranosa – depósitos subepiteliais globais ou segmentares ou suas seqüelas

à MO, IF ou ME, combinada ou não às classes III e IV.

VI GN esclerosante avançada – mais de 90% de glomérulos escleróticos sem

lesões ativas residuais

S- mais de 50% de glomérulos com lesões segmentares

G - mais de 50% de glomérulos com lesões globais

Classificação proposta – ISN/RPS, 2003 (Weening et al., 2004)

Hipercelularidade endocapilar 0-3

Infiltração leucocitária 0-3

Depósitos hialinos subendoteliais 0-3

Necrose fibrinóide / cariorrexe 0-3 (x2)

Crescentes celulares 0-3 (x2)

Inflamação intersticial 0-3

Total 0-24

Índices de Atividade (Morel-Maroger et al., 1976; Austin et al., 1983)

Índices de Cronicidade (Morel-Maroger et al., 1976; Austin et al., 1983)

Glomérulos escleróticos 0-3

Crescentes fibrosas / fibrocelulares 0-3

Fibrose intersticial 0-3

Atrofia tubular 0-3

Total 0-12

Pollak, 1973: gravidade e natureza das alterações / reversibilidade das lesões

• Principais contribuições do esquema classificatório ISN/RPS, 2003:

– Eliminação da definição de normalidade

– >50%: extensão mínima a partir da qual a lesão é considerada difusa

– Definição clara de lesões ativas e crônicas

– Definição quantitativa clara de nefrite lúpica terminal

• Pontos discutíveis:

– Subcategorias da classe IV – LEWIS et al, 1987• IV-G-A: prognóstico mais favorável

• IV-S-A/C: pior prognóstico

– Pobreza de informações sobre compartimentos túbulo-intersticial evascular (Hill et al., 2000)

– Baixo valor preditivo (Schwarz e Lewis, 2002)

• Processo de classificação: trabalho em progresso

• Valor dos esquemas classificatórios:– Avaliação sistemática das lesões

– Padronização das informações

– Estratificação dos pacientes orientação terapêutica

– Informações sobre comprometimento de cada compartimentoatravés dos índices de atividade e cronicidade

Lesões vasculares

− Atenção renovada recentemente - IRn

− Espectro:−Arterio / Arteriolosclerose

−Vasculopatia não-inflamatória necrosante (“vasculopatia

lúpica”)

−MAT:

− Associada a SHU/PTT

− Associada a Acs antifosfolipídios

− Associada a doença mista do TC

−Vasculite necrosante (tipo PAN)

Lesões necrosantes / vasculíticas em excesso ANCA associado?

Outros achados de ME

− Distribuição de depósitos em correspondência com IF

− Inclusões tubulorreticulares endoteliais – “interferon footprints”

corpo hematoxilínico TRI

“tactoids”

What about new, alternative markers

for activity and chronicity

of lupus nephritis?

New prognostic factors?

α -SMA (α-SMOOTH MUSCLE ACTIN)

57 bxs - 32 pts; 20 patients (48 biopsies) with Class IV at first biopsy

correlation of α-SMA expression, an early marker of glomerular and interstitial response to injury,

to AI and CI, renal scarring progression and response to treatment

Interstitial α-SMA immunostain in class IV LN patients was correlated with CI

Mesangial α-SMA and Interstitial α-SMA expression in first biopsy predicted renal

progression modality

α-SMA expression may be useful marker to predict prognosis in LN

α -SMA (α-Smooth Muscle Actin)

CD68 (PGM1 – cell surface antigen of macrophages)

71 pts with an initial biopsy (Bx1) and systematic control biopsy (Bx2)

Subset of 30 biopsies stained with macrophage marker PGM1

glomerular and tubular lumenal macrophages were individual variables that

correlated the best with clinical and outcome parameters

the highest correlation with proteinuria of any morphologic variable at Bx1

significant correlation with SCr and progression to renal insufficiency

Markers of apoptosis - Caspase 3, Bcl-2

Nephrology 2005, Vol. 10, No. 3, 311-316.

Expression of Fas, Bcl-2 and p53 molecules in

glomerulonephritis and their correlations with

clinical and laboratory findings.

Uguz A, Gönlüsen G, Ergin M, Tuncer I.

Lupus 2009, Vol. 18, No. 4, 355-360.

Development of lupus nephritis is associated with

qualitative changes in the glomerular collagen IV matrix

composition.

Tveita AA, Ninomiya Y, Sado Y, Rekvig OP, Zyskova SN.

Markers of EMT - Collagen IV, E-cadherin

Epithelial – mesenchymal

transdifferentiation

or transition (EMT)

epithelial cells: loss of epithelial

markers and acquisition of mesenchymal

phenotype and fibrosing properties

occured in stressed tubular epithelial

cells and contribute to renal fibrosis